Болезни печени и почек (аутоиммунные)
Скрининг аутоиммунного поражения печени
Скрининговое лабораторное обследование, определяющее основные маркеры аутоиммунных заболеваний печени: аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, а также для дифференциальной диагностики с другими аутоиммунными заболеваниями.
Аутоиммунные заболевания печени.
Autoimmune liver diseases.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
При аутоиммунных заболеваниях печени выявляются аутоантитела, направленные к различным компонентам клеток и тканей. К аутоантителам, играющим важную роль в установке, дифференциальной диагностике и прогнозе аутоиммунных заболеваний печени, относятся антинуклеарный фактор, антитела к гладким мышцам, антитела к митохондриям, антитела к микросомальной фракции печени и почек.
Антитела к гладким мышцам (АГМА) направлены к компонентам цитоскелета гладких мышц, главным образом к F-актину (фибриллярному актину), и являются серологическим маркером аутоиммунного гепатита. Аутоиммунный гепатит (АИГ) – это хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся прогрессирующим течением, преимущественно перипортальным воспалением печени, а также гипергаммаглобулинемией и появлением аутоантител. АГМА встречаются у 70-80 % больных с данным заболеванием, но наиболее характерны для аутоиммунного гепатита 1-го типа (90-100 %). Они могут быть обнаружены примерно в 5 % случаев у здоровых людей. Наряду с АГМА при подозрении на АИГ 1-го типа рекомендуется определять антинуклеарные антитела, в частности антинуклеарный фактор, который обнаруживается в 50-70 % случаев при данной патологии.
Выявление антинуклеарного фактора (АНФ) с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции является «золотым стандартом» в диагностике аутоиммунных заболеваний. В качестве субстрата реакции используются клетки перевиваемой клеточной линии аденокарциномы гортани человека Нер-2. Метод позволяет оценить основные типы свечения ядер клеток: гомогенный, периферический, гранулярный (мелкогранулярный, крупногранулярный), центромерный, ядрышковый, и цитоплазмы — цитоплазматический (митохондриальный). Следует отметить, что для аутоиммунных заболеваний печени наиболее характерны следующие типы свечения АНФ: цитоплазматический, цитоплазматический (митохондриальный), в частности для АИГ отмечаются также гомогенный и гранулярный типы свечения ядра.
Антитела к микросомальной фракции печени и почек (анти-LKM, от англ. anti-liver kidney microsomal) представляют собой гетерогенную группу аутоантител, взаимодействующих с ферментами микросомальной системы окисления печени и почек. Различают несколько вариантов этих антител. Анти-LKM-1 взаимодействуют с ферментом цитохромоксидазой CYP 2D6. Основным антигеном для анти-LKM-2 является цитохромоксидаза CYP 2С9. Анти-LKM-3 направлены против фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы-1. Также описаны анти-LKM к цитохромоксидазе CYP 1A2 и CYP 2A6.
Обнаружение антител к LKM-1 наиболее характерно для АИГ 2-ого типа. Этот вариант аутоиммунного гепатита наиболее характерен для детей, чаще встречается у девочек, чем у мальчиков, и имеет наименее благоприятный прогноз по сравнению с АИГ 1 и 3 типов. Также анти-LKM-1 выявляются в сыворотке крови больных вирусным гепатитом С. Обнаружение антител к LKM не является абсолютным диагностическим критерием АИГ, равно как и отрицательный результат на данные аутоантитела не позволяет исключить данный диагноз. Следует проводить комплексное обследование пациентов и исключать все возможные иные причины гепатита. Уровень антител к LKM может снижаться при лечении заболевания, что позволяет использовать этот параметр для оценки активности заболевания.
Антитела к митохондриям (АМА) – это аутоантитела, направленные к компонентам цитоплазмы клеток человека (митохондриям). Известно девять типов АМА (М1–М9), из которых наибольшее клиническое значение при аутоиммунных заболеваниях печени имеют АМА М2 антитела. Они отмечаются у 90-95 % больных первичным билиарным циррозом и направлены к пируват-декарбоксилазному комплексу внутренней мембраны митохондрий. Первичный билиарный цирроз представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммуноопосредованным воспалением и деструкцией малых и средних внутрипеченочных желчных протоков. Данное заболевание чаще встречается у женщин 35-60 лет. Чаще всего АМА М2 обнаруживаются в высоких титрах, в отличие от других видов аутоантител.
При первичном билиарном циррозе в 30-50 % случаев обнаруживаются антинуклеарные антитела. АНФ может быть представлен цитоплазматическим, митохондриальным, часто в высоких титрах, и центромерным типами свечения.
Антитела к париетальным клеткам желудка направлены преимущественно к клеткам дна желудка, вырабатывающим соляную кислоту и внутренний фактор Кастла, участвующий в механизме всасывания витамина В12 в кишечнике. Данные аутоантитела выявляются у 90 % больных с аутоиммунным гастритом – хроническим гастритом типа А, у 60-90 % больных с пернициозной анемией.
Для чего используется исследование?
- Для диагностики и дифференциальной диагностики аутоиммунных заболеваний печени;
- для диагностики аутоиммунного гепатита 1-го и 2-го типов;
- для диагностики первичного билиарного цирроза;
- для дифференциальной диагностики аутоиммунного гепатита, инфекционных, токсических и наследственных заболеваний печени;
- для определения тактики ведения пациентов с гепатитом С;
- для диагностики причин дефицита витамина В12;
- для диагностики аутоиммунного гастрита.
Когда назначается исследование?
- При наличии симптомов острого гепатита: боли в правом подреберье, желтухе кожных покровов и видимых слизистых, лихорадке;
- при наличии симптомов хронического гепатита: слабости, потере веса, анорексии, наличие желтухи в анамнезе, умеренный кожный зуд, кровоточивость десен, носовые кровотечения, артралгии, миалгии;
- при наличии симптомов аутоиммунного гепатита: артралгии, миалгии, умеренные боли в животе, боли в грудной клетке, аменорея, гирсутизм;
- при наличии симптомов первичного билиарного цирроза: утомляемость, слабость, кожный зуд, желтуха, гепатомегалия, спленомегалия, увеличение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в сыворотке крови;
- при увеличении активности печеночных ферментов: АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы;
- при наличии хронического гепатита С у пациента;
- при подозрении на аутоиммунный гастрит;
- при наличии другого аутоиммунного заболевания и подозрении на сочетание нескольких аутоиммунных патологий, наличие «перекрестных» синдромов.
Что означают результаты?
- аутоиммунный гепатит 1-ого типа;
- аутоиммунный гепатит 2-ого типа;
- первичный билирный цирроз;
- первичный склерозирующий холангит;
- вирусные гепатиты А, В, С;
- прием некоторых лекарственных препаратов;
- ложноположительный результат при отсутствии признаков поражения печени.
- отсутствие аутоиммунного заболевания печени или его начальный, серонегативный период;
- ложноотрицательный результат, требующий повторного обследования на уровень аутоантител.
Что может влиять на результат?
- Результат у одного и того же пациента может изменяться в течение болезни, при ее лечении;
- присутствие в сыворотке крови других аутоантител;
- прием лекарственных препаратов.
- Уровень АГМА не зависит от активности аутоиммунного гепатита;
- отсутствие антител к LKM не исключает наличие аутоиммунного гепатита;
- при подозрении на первичный билиарный цирроз наряду с определением АМА необходимо определить уровень активности печеночных ферментов, уровень прямого билирубина и провести биопсию печени.
Кто назначает исследование?
Терапевт, врач общей практики, гастроэнтеролог, гепатолог, иммунолог, ревматолог, педиатр, инфекционист.
Литература
- Cancado EL, Abrantes-Lemos CP, Terrabuio DRThe importance of autoantibody detection in autoimmune hepatitis / Front Immunol. 2015 May 13;6:222
- Zhang WC, Zhao FR, Chen J, Chen WX Meta-analysis: diagnostic accuracy of antinuclear antibodies, smooth muscle antibodies and antibodies to a soluble liver antigen/liver pancreas in autoimmune hepatitis /PLoS One. 2014 Mar 20;9(3):e92267.
- Yamagiwa S, Kamimura H, Takamura M, Aoyagi Y Autoantibodies in primary biliary cirrhosis: recent progress in research on the pathogenetic and clinical significance /World J Gastroenterol. 2014 Mar 14;20(10):2606-12.
- Agmon-Levin N., et al. International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies /Ann Rheum Dis. – 2014. – Vol. 73(1). — P. 17-23.
Аутоиммунный гепатит у взрослых
Что такое аутоиммунный гепатит
Аутоиммунный гепатит – это достаточно серьезное, тяжелое и хроническое заболевание, при котором иммунная система нашего организма по каким-то причинам, которые еще окончательно ясны, атакует печень и вызывает воспаление и повреждение ее ткани.
Без лечения аутоиммунный гепатит может постепенно становится все более тяжелым и приводит к осложнениям, включая развитие цирроза и печеночной недостаточности.
Специалисты выделили два типа аутоиммунного гепатита: тип 1 и тип 2. Иммунная система вырабатывает разные ауто-антитела для каждого из типов поражения. Аутоиммунный гепатит 1 типа встречается гораздо чаще, чем 2 тип, который в основном встречается у детей.
Причины аутоиммунного гепатита у взрослых
У некоторых людей с аутоиммунным гепатитом также могут быть и другие признаки заболеваний печени, которые влияют на желчные протоки. Это первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит и проблемы с желчными протоками, которые нельзя классифицировать.
Люди с аутоиммунным гепатитом подвержены риску других аутоиммунных заболеваний. У них могут развиться глютеновая болезнь, заболевания щитовидной железы (включая болезнь Грейвса и болезнь Хашимото), ревматоидный артрит, диабет 1 типа, воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит) или витилиго.
Симптомы аутоиммунного гепатита у взрослых
Люди с аутоиммунным гепатитом могут иметь следующие симптомы:
- боль над печенью, в верхней части живота;
- желтоватый цвет белков глаз и кожи, называемый желтухой;
- потемнение цвета мочи;
- осветление цвета стула;
- чувство усталости;
- боль в суставах;
- тошнота;
- плохой аппетит;
- кожные заболевания, такие как сыпь, псориаз, витилиго или акне.
Симптомы аутоиммунного гепатита могут варьироваться от легких до тяжелых. У некоторых людей симптомы отсутствуют. В таких случаях врачи могут найти доказательства болезни во время обычных анализов крови. У людей без симптомов на момент постановки диагноза симптомы могут развиться позже.
У некоторых пациентов с аутоиммунным гепатитом симптомы отсутствуют до тех пор, пока не разовьются осложнения из-за цирроза печени. Заподозрить его можно по следующим признакам:
- чувство усталости или слабости;
- похудение без изменений диеты и активности;
- вздутие живота из-за скопления жидкости в брюшной полости, называемое асцитом;
- отек голеней, лодыжек или ступней;
- зудящая кожа;
- желтуха.
Лечение аутоиммунного гепатита у взрослых
Диагностика
Врач спросит о симптомах и факторах, которые могли повредить печень. Например, о любых лекарствах или растительных продуктах, которые вы принимаете, и о том, сколько алкоголя вы употребляете. А также о других ваших аутоиммунных заболеваниях, например, о воспалительном заболевании кишечника или заболеваниях щитовидной железы.
Врач может назначить один или несколько анализов крови для диагностики аутоиммунного гепатита. Анализы крови включают тесты, которые проверяют уровни ферментов печени аланин-трансаминазы (ALT) и аспартат-трансаминазы (AST), а также проверяют наличие аутоантител, таких как антинуклеарные антитела (ANA) и антитела против гладких мышц (SMA). АЛТ и АСТ особенно важны, потому что эти ферменты печени сильно повышены. Врачи проверяют уровни АЛТ и АСТ, чтобы следить за развитием заболевания и реакцией на лечение.
Врач также может назначить УЗИ живота и печени. Ультразвук может показать, увеличена ли печень, имеет ли она неправильную форму или текстуру, или заблокированы ли желчные протоки.
Иногда применяют компьютерную томографию (КТ) – она может показать размер и форму печени и селезенки, а также наличие цирроза.
Так же может быть назначена магнитно-резонансную томографию (МРТ) – она может показать форму и размер печени и выявить признаки цирроза.
Еще один метод исследования – биопсия. В этом случае у пациента берут кусочек печени и исследуют его под микроскопом, чтобы определить степень повреждения и особенности заболевания, выявить признаки аутоиммунного гепатита и проверить количество рубцов, чтобы выяснить, есть ли у вас цирроз.
Скрининг аутоиммунного поражения печени (АНФ, АМА, АГМА, LKM, АПКЖ)
| Описание | Показания | Подготовка | Интерпретация |
Описание исследования
Аутоиммунные заболевания печени – это различные болезни, характерной особенностью которых является атака иммунных клеток и антител организма на компоненты ткани собственной печени. Тремя основными из них признаны:
- АГ – аутоиммунный гепатит (хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии и волнообразного течения, при котором наблюдается выработка типичных аутоантител и повышение концентрации гамма-глобулинов);
- ПБЦ – первичный билиарный цирроз (хроническое заболевание, которое характеризуется аутоиммунным разрушением желчных протоков и изменением в результате воспаления портальных трактов, что становится причиной нарушения выделения желчи, выведения токсинов из печени; это, в свою очередь, приводит к ухудшению ее функционирования, развитию фиброза, цирроза и печеночной недостаточности; данным заболеванием страдают преимущественно женщины от 40-50 лет);
- ПСХ – первичный склерозирующий холангит (заболевание, характеризующееся развитием очагового воспаления, сужением желчных протоков и фиброзом (замещением пораженных участков рубцовой тканью)).
Для диагностики этих заболеваний применяется комплексный подход, включающий проведение ряда лабораторных тестов и развернутого серологического обследования (выявление наличия специфических аутоантител).
Маркерами аутоиммунных заболеваний печени, выявление которых проводится в рамках данного обследования, выступают следующие антитела:
Аутоантитела
Антигены
Примечания
Антинуклеарный фактор (ANA, АНФ)
компоненты ядра: , тубулин, десмин, виментинциклин А, ДНК, рибонуклеопротеины, центомеры, мембраны ядра
При АГ 1 типа наблюдается высокий титр АНФ (> 1:160); они могут присутствовать самостоятельно (редко) или в сочетании с АГМА (преимущественно).
Антитела к митохондриям (АМА)
E2 компонент пируватдегидрогеназы (PDC-E2)
АМА являются специфическим и высокочувствительным индикатором ПБЦ.
Антитела к гладким мышцам (ASMA, АГМА)
актин, тубулин, десмин, виментин
При АГ 1 типа наблюдается высокий титр (> 1:160); приблизительно в трети случаев присутствуют отдельно, немногим больше половины случаев – в сочетании с АНФ.
Антитела к микросомам печени и почек (LKM)
ген CYPIID6, кодирующий фермент цитохром P450 2D6
Наличие данных антител является признаком АГ 2 типа и в подавляющем большинстве случаев сигнализирует о рецидиве болезни после отмены кортикостероидных препаратов.
Пациенты, у которых выявлены анти-LKM-1, чаще страдают фульминантным гепатитом.
Также наличие данных антител может быть индикатором хронического вирусного гепатита С.
Для аутоиммунных заболеваний печени характерно сочетание с другими аутоиммунными патологиями, поэтому в рамках данного теста также проводится выявление специфических антител к париетальным (обкладочным) клеткам желудка (АПКЖ).
Аутоантитела
Антигены
Примечания
Антитела к париентальным клеткам желудка (АПКЖ)
поверхность париетальной клетки, митохондрии и бета-субъединица Н+/К+-АТФазы
Данные антитела могут быть маркером аутоиммунного гастрита или пернициозной анемии.
Аутоантитела, применяемые в данном обследовании, позволяют предварительно определить природу патологий печени и тип аутоиммунного гепатита.
При аутоиммунном гепатите 1 типа чаще всего наблюдается наличие антител к антинуклеарному фактору и гладкой мускулатуре. Заболевание может развиться у представителей любого из полов и в любом возрасте. Наиболее часто АГ 1 типа наблюдается у лиц женского пола в период постменопаузы (от 47 лет) и у подростков-молодых людей в возрасте 10-20 лет.
Признаками аутоиммунного гепатита 2 типа является наличие анти-LKM-1 к микросомам печени и почек. Чаще всего заболевание поражает детей или молодых женщин, у которых наблюдается тяжелое поражение печени.
Третий тип аутоиммунного гепатита определяется по наличию антител к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP) (данные антитела в рамках теста не исследуются).
Аутоиммунный гепатит протекает:
- с присутствием АНФ и/или АГМА – 70-80%; при проведении исследования наиболее часто наблюдается гомогенный тип свечения, характерный также для системной красной волчанки (СКВ), хотя отмечались и другие типы свечения;
- с наличием анти-LKM-1 при отсутствии АНФ и АГМА; такая клиническая картина наблюдается у 3-4% лиц, (обычно у детей или лиц, проживающих в странах Южной Европы);
- с присутствием антител к митохондриям (АМА), однако титр данных анутоантител невысок.
У 10-20 % лиц с аутоиммунным гепатитом на момент проведения обследования антитела полностью отсутствуют.
Первичный билиарный цирроз у 90-95% обследованных лиц характеризуется наличием в крови аутоантител к митохондриям (АМА). При этом не исключено присутствие аутоантител к гладким мышцам (АГМА), антинуклеарному фактору (АНФ), ревматоидному фактору и прочих.
Количество серонегативных пациентов (т.е. тех, у которых при наличии заболевания отсутствуют типичные аутоантитела) при первичном билиарном циррозе составляет порядка 5%.
Первичный склерозирующий холангит в 80% случаев сопровождается наличием аутоиммунных антител к нейтрофилам, однако известны случаи присутствия низких титров аутоантител к гладким мышцам (АГМА), митохондриям (АМА), антинуклеарному фактору (АНФ).
Несмотря на чрезвычайную важность серологических обследований, их результат при диагностике аутоиммунных заболеваний печени должен интерпретироваться с учетом показателей инструментального, гистологического, лабораторного обследований. При этом важно не забывать о возможности наличия перекрестных синдромов, характеризуемых наличием признаков двух аутоиммунных заболеваний (особенно часто наблюдается АГ и ПБЦ).
Для дифференцированной диагностики аутоиммунных поражений печени необходимо проведение исследований, посредством которых исключается наличие других печеночных патологий, в частности:
- вирусных гепатитов;
- алкогольного стеатогепатоза;
- болезни Вильсона-Коновалова;
- дефицита альфа-1-антитрипсина;
а также сопутствующих аутоиммунных заболеваний и, прежде всего, воспалительных заболеваний кишечника:
- болезни Крона;
- неспецифического язвенного колита.
Подготовка к исследованию
Кровь на анализ рекомендуется сдавать утром натощак, не ранее чем 8-12 часов после последнего приема пищи.
Требования, предъявляемые к подготовке к тестированию:
- накануне обследования необходимо воздерживаться от физических и эмоциональных нагрузок;
- за 12 часов до забора крови запрещено употребление спиртных напитков и курение;
- за 7-14 дней до проведения теста необходимо проконсультироваться с лечащим врачом о влиянии на его результат принимаемых препаратов (показатели могут быть искажены иммуносупрессорами и некоторыми антибиотиками);
- непосредственно перед забором крови желательно провести в спокойствии 15 минут.
Обратите внимание! Детям до 5 лет в течение 30 минут перед обследованием необходимо давать порционно теплую кипяченую воду (всего 150-200 мл).
Важно! Кровь на анализ не рекомендуется сдавать после мануального, инструментального, ректального, ультразвукового, рентгеновского обследований, флюорографии, кольпоскопии, гастроскопии, биопсии, физиопроцедур и других манипуляций.
Показания к исследованию
Целью данного обследования является:
1. Диагностика аутоиммунных заболеваний печени.
2. Дифференциальная диагностика таких аутоиммунных патологий печени как:
- аутоиммунный гепатит;
- первичный билиарный цирроз;
- аутоиммунный гастрит;
- пернициозная анемия.
Тестирование рекомендуется проводить:
- если у пациента наблюдается желтуха, кожный зуд, артларгия (боль в суставах, не сопровождаемая очевидными симптомами поражения), слабость;
- если при проведении исследований была случайно выявлена повышенная концентрация ферментов – АСТ, АЛТ, гамма-ГТ, щелочной фосфатазы;
- лицам с диагнозом «Воспалительное заболевание кишечника» (в частности с болезнью Крона или неспецифическим язвенным колитом).
Интерпретация исследования
Единицей измерения результата тестирования является титр.
Титр – это продукт конечного разведения сыворотки крови, при котором наблюдается значимое свечение (флюоресценция) ядра. Он записывается в виде дроби, в которой знаменатель отражает количество разведений сыворотки. Степень разведения сыворотки является прямым показателем количества антинуклеарных антител в ней: больший знаменатель свидетельствует о большей начальной концентрации аутоантител.
Нормой является отрицательный результат, соответствующий следующим титрам:
Глава 5. Аутоиммунный гепатит
| Листать назад | Оглавление | Листать вперед |
Определение. Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке широкого спектра аутоантител.
Как следует из приведенного определения, причина заболевания остается невыясненной, следовательно, понятие “аутоиммунный” характеризует не этиологию, а патогенез. В качестве потенциальных кандидатов на этиологический фактор рассматриваются различные агенты, в частности, вирусы (гепатита С, простого герпеса и др.), однако до настоящего времени не получено убедительных доказательств их причинной роли.
Классификация. По спектру выявляемых аутоантител выделяют АИГ 1-го и 2-го типов (некоторые авторы также выделяют 3-й тип). Тип 1 является преобладающим (85% от общего числа больных), на долю 2-го типа приходится не более 10-15% случаев. Кроме того, у некоторых больных патологический процесс характеризуется наличием биохимических и гистологических черт как АИГ, так и первичного билиарного цирроза (ПБЦ), что дает основание для вынесения их в группу лиц с перекрестным (overlap) синдромом.
Морфология. С гистологической точки зрения АИГ представляет собой воспаление ткани печени неизвестной природы, характеризующееся развитием портального и перипортального гепатита со ступенчатыми или мостовидными некрозами, значительной лимфомакрофагальной инфильтрацией в портальной и перипортальной зонах, а также в дольках (рис. 5.1). Часто в составе инфильтрата имеется значительное количество плазматических клеток. В большинстве случаев происходит нарушение дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и формированием цирроза печени. По данным большинства авторов, цирроз обычно имеет черты макронодулярного и нередко формируется на фоне незатухающей активности воспалительного процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией. Перипортальные гепатоциты могут формировать железистоподобные структуры – розетки.
Рис. 5.1. Аутоимунный гепатит биоптат печени, окраска г/э, х400. Значительная инфильтрация лимфоидными клетками портального тракта и перипортальной зоны дольки
Патогенез. По современным представлениям, ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции, под воздействием разрешающих факторов, ведущему к появлению “запрещенных” клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов.
Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов HLA, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Так, гаплотип A1 B8 DR3 выявляется у 62-79% больных по сравнению с 17-23% в контроле. Другим часто встречающимся при АИГ антигеном является DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Восточной Азии. Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характеризуется поздним дебютом, частыми системными проявлениями и относительно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии.
Аутоантигены-мишени. При АИГ 1-го типа роль основного аутоантигена принадлежит печеночно-специфическому протеину, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). Наблюдается сенсибилизация к ASGP-R как антител, так и Т-лимфоцитов, причем титр антител снижается на фоне иммуносупрессивной терапии, а его возрастание предшествует развитию рецидива. При хроническом вирусном гепатите анти-ASGP-R либо не вырабатываются, либо вырабатываются транзиторно и в низком титре.
При АИГ 2-го типа мишенью иммунных реакций служит антиген микросом печени и почек (liver-kidney microsomes, LKM1), основу которого составляет цитохром P450 IID6. В отличие от хронического гепатита С, при котором у 10% больных также вырабатываются анти-LKM1, антитела при АИГ выявляются в высоком титре, характеризуются гомогенностью и реагируют со строго определенными линейными эпитопами. Однако, несмотря на несомненное диагностическое значение, патогенетическая роль анти-LKM1 в развитии АИГ до настоящего времени не ясна.
Антитела к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen, SLA), служащие критерием диагностики АИГ 3-го типа, представляют собой антитела к цитокератинам 8 и 18. Их роль в патогенезе пока не определена.
Дефект иммунорегуляции. В отличие от заболеваний с известной этиологией, причиной аутоиммунных процессов принято считать нарушение взаимодействия субпопуляций лимфоцитов, ведущее к развитию иммунного ответа на антигены собственных тканей. В то же время неясно, является ли данное нарушение первичным или вторичным, возникшим в результате изменения антигенных свойств тканей под воздействием не установленного фактора.
При АИГ наблюдаются:
- дисбаланс CD4/CD8 лимфоцитов в пользу первой субпопуляции;
- увеличение количества Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФН- g , ИЛ-2, ТНФ- a );
- гиперактивность антителопродуцирующих В-клеток;
- сенсибилизация К-лимфоцитов, осуществляющих антителозависимую клеточную цитотоксичность;
- повышенная экспрессия HLA II класса на поверхности гепатоцитов.
Все это отражает гипериммунный статус организма, реализация которого ведет к повреждению ткани печени.
На основании накопленных к сегодняшнему дню знаний патогенетическую цепь аутоиммунного повреждения печени можно представить следующим образом:
генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса (ослабление иммунологического надзора над аутореактивными клонами лимфоцитов) ® воздействие не установленного разрешающего фактора ® повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA II класса ® активация аутореактивных клонов Т, В и К-лимфоцитов ® продукция медиаторов воспаления ® повреждение ткани печени и развитие системного воспаления.
Клиническая картин. Соотношение женщин и мужчин среди заболевших составляет 8:1. Более чем у половины больных первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 20 лет. Второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: слабостью, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У 25% больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита с резкой слабостью, анорексией, тошнотой, выраженной желтухой, иногда лихорадкой. Наконец, встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д.
Развернутая стадия АИГ характеризуется наличием астенического синдрома, желтухи, лихорадки, артралгий, миалгий, абдоминального дискомфорта, разнообразных кожных высыпаний. Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе. При объективном исследовании выявляются “сосудистые звездочки”, ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (еще до применения глюкокортикоидов), болезненное увеличение печени, спленомегалия. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии (асцит, расширение подкожных вен на животе) и печеночной энцефалопатии (астериксис, печеночный запах изо рта).
АИГ свойственны многообразные системные проявления: кожные васкулиты, полиартрит, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломерулонефрит (в т.ч. имеющий черты люпоидного), тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром.
Лабораторные исследования. В анализах крови выявляют: повышение СОЭ, умеренно выраженные лейкопению и тромбоцитопению. Анемия обычно смешанная — гемолитическая и перераспределительная, что подтверждается результатами прямой пробы Кумбса и исследованиями обмена железа.
Билирубин повышен в 2-10 раз, преимущественно за счет прямой фракции у 83% больных. Трансаминазы могут повышаться в 5-10 и более раз, коэффициент де Ритиса (отношение АСТ/АЛТ) меньше 1.
Уровень щелочной фосфатазы повышен незначительно или умеренно. На фоне высокой активности возможно появление симптомов преходящей печеночной недостаточности: гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса (ПИ), увеличение протромбинового времени.
Характерна гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 2 и более раз, обычно поликлональная с преимущественным повышением IgG.
Нередки неспецифические положительные результаты различных иммуносерологических реакций: выявление антител к бактериям (Escherichia coli, Bacteroides, Salmonella) и вирусам (кори, краснухи, цитомегаловирусу). Возможно повышение альфа-фетопротеина, коррелирующее с биохимической активностью. На цирротической стадии снижаются показатели синтетической функции печени.
Аутоиммунный гепатит
Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое воспалительное заболевания печени, при котором нарушена иммунорегуляция организма. Результатом этого процесса является выработка антител к клеткам печени (гепатоцитам) и их повреждение.
Суть заболевания в том, что иммунная система организма человека атакует собственную печень.
В настоящее время на основании серологических данных (специальных анализов крови) принято выделять два типа аутоиммунного гепатита:
- 1-й тип (АИГ-1) характеризуется наличием антинуклеарных (ANA) и/или антигладкомышечных (анти-SMA) антител
- при 2-м типе (АИГ-2) определяются антитела к почечно-печеночным микросомам 1-го типа (анти-LKM-1)
Существуют клинические различия между двумя типами АИГ. Пациенты со 2 типом обычно моложе, для него характерны острое начало болезни, более тяжелое течение и быстрое прогрессирование, чем при АИГ-1.
Группы риска
Около 80 % людей, страдающих аутоиммунным гепатитом, — это женщины, обычно в возрасте от 15–45 лет. Гораздо реже АИГ выявляется в группе более молодого или старшего возраста.
Природа происхождения аутоиммунного гепатита до конца не ясна. Считается, что это заболевание возникает у генетически предрасположенных людей (для определения такой предрасположенности к заболеванию проводят HLA-типирование). Считается также, что некоторые заболевания, токсины и лекарства могут вызвать аутоиммунный гепатит у восприимчивых людей, особенно женщин.
Симптомы аутоиммунного гепатита
Симптомы аутоиммунного гепатита могут варьироваться от незначительных до выраженных. Начало заболевания может быть как внезапным, так и развиваться с течением времени.
Наиболее распространенным симптомом АИГ является усталость. В начале заболевания самочувствие может напоминать грипп. Течение заболевания имеет волнообразный характер с эпизодами ухудшения.
Симптомы аутоиммунного гепатита могут быть следующими:
- потеря аппетита
- желтуха (пожелтение кожи и белков глаз)
- дискомфорт в животе, тяжесть правом подреберье
- темная моча
- осветленный стул
- тошнота, рвота
- кожный зуд и высыпания
- сосудистые звездочки (телеангиэктазии) на коже
- боли в суставах
- нарушение менструального цикла у женщин
- увеличение печени и/или селезенки (определяет врач).
К более серьезным осложнениям относятся асцит (жидкость в брюшной полости) и спутанность сознания.
Диагностика
Для диагностики аутоиммунного гепатита проводятся:
- общеклинические анализы крови: оценка работы печени, напряженности иммунитета, а так же определение показаний к лечению
- исключение других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом и без него (хронические вирусные гепатиты, токсический или алкогольный гепатит, неалкогольный стеатоз, первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона, гемохроматоз и т.д.).
- анализ крови на аутоантитела — определение типа АИГ и, в некоторых случаях, прогноза течения заболевания и ответа на терапию
- фибротест — анализ крови, позволяющий оценить степень воспалительных и фибротических изменений в ткани печени
- инструментальные методы диагностики (УЗИ органов брюшной полости, ФГДС и т.д.) — для оценки состояния гепатобилиарной системы и выявления возможных осложнений (в том числе признаков цирроза)
При необходимости врач гепатолог может назначить дополнительные методы: HLA-типирование — для оценки ответа на терапию, прогноза течения заболевания и выявления рисков заболевания у родственников; биопсию печени с гистологическим исследованием — для верификации диагноза, определения стадии заболевания и степени повреждения печени (в том числе наличие цирроза).
Тестирование на аутоиммунный гепатит настоятельно рекомендуется для людей с признаками хронического заболевания печени, которые не злоупотребляют алкоголем, не принимают наркотики и не имеют случаев любого метаболического (обменного) заболевания печени или доказанного вирусного гепатита в семье.
Лечение аутоиммунного гепатита
Аутоиммунный гепатит — хроническое, но в большинстве случаев контролируемое заболевание.
Для уменьшения воспалительного процесса в печени, улучшения самочувствия и продления жизни пациента необходима иммуносупрессивная терапия (системные или топические кортикостероиды, цитостатики, подавляющие иммунитет).
Преимущества лечения особенно очевидны в первые 2 года, когда заболевание наиболее активно и наблюдается наибольший уровень смертности.
Прогноз
Исходом хронического воспаления в печени, за редким исключением, является цирроз печени.
Примерно у 70 % пациентов аутоиммунный гепатит переходит в ремиссию в течение 3 лет от начала лечения. Некоторые люди в конечном итоге могут прекратить лечение, хотя у 2/3 из них будет наблюдаться рецидив (обострение).
При условии соблюдения лечения большинство людей с аутоиммунным гепатитом имеют нормальную продолжительность жизни. Для своевременного выявления осложнений АИГ, предотвращения развития побочных эффектов проводимой терапии необходимо пожизненное наблюдение у врача.
Для пациентов, у которых с помощью медикаментозной терапии в течение 4 лет не удалось достичь ремиссии и приостановить развитие цирроза, может быть показана трансплантация печени. 10-летняя выживаемость после трансплантации печени составляет 75–85 %.
Профилактика аутоиммунного гепатита пока не разработана.
Болезни печени и почек (аутоиммунные)
Аутоиммунные заболевания: важность верификации диагноза, успехи грамотного подбора лечения
«Существует два направления, по которым может развиваться патология иммунной системы:
- Иммунодефицит – неспособность одного или нескольких компонентов иммунной системы реагировать на патоген по защитному механизму
- Аутоиммунное заболевание – ошибочное реагирование на структуры , или, можно сказать, утрата к ним иммунной толерантности
Традиционно аутоиммунные болезни считаются редкими и, согласно эпидемиологическим исследованиям, встречаются у людей, при этом самыми распространенными из них являются хронический аутоиммунный тиреоидит (цель – щитовидная железа) и сахарный диабет типа.
Существует приблизительно 100 различных аутоиммунных заболеваний, как локально поражающих (например, аутоиммунный гепатит), так и носящих системный характер с множественными поражениями (типичный вариант – системная красная волчанка).
Описано однозначное повышение рисков развития аутоиммунных заболеваний при наличии таковых у родственников первой линии, а также у монозиготных близнецов. В целом практически все подобные болезни чаще встречаются у женщин (в соотношении от 1:1 до 10:1) , за исключением одного из воспалительных заболеваний кишечника – болезни Крона, которая распространена у мужчин примерно в 1,2 раза больше. Данные также меняются в зависимости от географического региона. Так, аутоиммунное заболевание центральной нервной системы – рассеянный склероз – в десятки раз чаще регистрируется в Азии, чем в Европе, а сахарный диабет типа наиболее распространен в США и практически не отмечается в Китае.
До настоящего времени причинный фактор возникновения аутоиммунных заболеваний известен лишь в единичных случаях. Наиболее активно обсуждается роль кишечной микробиоты, инфекционных агентов, продуктов горения табака, лекарственных препаратов, гормонов, воздействия ультрафиолета, тяжелых металлов и коллагеновых/силиконовых имплантов.
Классическим примером является давно известный феномен молекулярной мимикрии (подражания антигенной структуре собственного компонента клетки) пиогенного стрептококка (частого возбудителя острого тонзиллита) и «человеческих» лизоганглиозида и миозина, в результате чего происходит появление кардиотоксичных .
На сегодняшний день, несмотря на то, что для большинства аутоиммунных заболеваний ключевой триггерный причинный фактор не установлен, мы знаем, за счет каких именно звеньев иммунной системы реализуется механизм прогрессирования атаки иммунитета против собственного организма (патогенез). В основном в этом процессе задействован не отдельно взятый компонент иммунной системы, а группа таких компонентов, причем для каждой конкретной болезни (или хотя бы «подкласса» болезней) механизм может отличаться.
Этот аспект определяет исключительную значимость корректной верификации диагноза на максимально возможно раннем этапе. По крайней мере, необходимо понять, какой общий характер патогенеза лежит в основе совокупности симптомов пациента, и начать универсальное лечение, действующее на ключевые «точки» механизма заболевания.
Процесс подтверждения диагноза аутоиммунного заболевания в современных реалиях представляет собой оценку наличия у пациента комбинации клинических симптомов, лабораторных сдвигов (в том числе определение аутоиммунных антител различных типов), сопоставление их с данными морфологического исследования биопсийного материала (важнейший диагностический шаг при многих аутоиммунных клинических ситуациях) и с результатами проводимого пробного лечения, если таковое имело место. Далее происходит сопоставление этой комплексной информации с наборами диагностических критериев, которые разработаны экспертными сообществами практически для каждого заболевания, и если количество необходимых критериев набирается, это позволяет подтвердить (верифицировать) точный диагноз.
Верификация диагноза, в свою очередь, уже делает возможным применение терапии, которая воздействует прицельно на некорректно функционирующие звенья иммунной системы.
В последние десятилетия, благодаря успехам фармакологии в лечении аутоиммунных заболеваний, без лишнего преувеличения можно утверждать о прорыве, связанном с появлением так называемых биологических препаратов. В отличие от традиционных синтетических лекарственных средств, такие препараты представляют собой биологические субстанции (в основном – тоже антитела), целью которых становится «точечное» блокирование именно тех компонентов иммунитета, которые наиболее задействованы в механизме развития того или иного заболевания.
Тем самым, не происходит «выключения» сразу нескольких линий иммунной защиты и обеспечивается высокая эффективность лечения при значительно меньшей частоте специфических и неспецифических нежелательных явлений, хотя, безусловно, в виде нюансов они присутствуют и для таких лекарственных агентов. Стоит также отметить, что в настоящее время биологическая терапия с успехом используется и в онкологии, онкогематологии, аллергологии, кардиологии, и даже в лечении инфекционных заболеваний (здесь, собственно, следует упомянуть эффективные подходы к блокированию цитокинового шторма при тяжелом течении коронавирусной инфекции с помощью антител к – одному из основных медиаторов иммунитета, запускающему системное воспаление).
Резюмируя, следует сказать, что аутоиммунные заболевания остаются одной из самых сложных областей медицины внутренних болезней, и работа с ними требует от врача исключительного внимания к индивидуальности каждого пациента, тщательного анализа и синтеза диагностической концепции, применения принципов доказательной медицины и глубоких фактических знаний, постоянно обновляемых терапевтических подходов к лечению таких болезней».
Основные системные и «локализованные» аутоиммунные заболевания
- Сосуды и система крови: локальные лейкоцитокластические васкулиты, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, антифосфолипидный синдром
- Кожа: псориаз, витилиго, пузырчатка
- Поджелудочная железа: сахарный диабет типа, аутоиммунный панкреатит
- Нервная система: острый рассеянный энцефаломиелит, острая и хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, рассеянный склероз, миастении
- Щитовидная и паращитовидные железы: болезнь Грейвса, аутоиммунный гипопаратиреоз, аутоиммунный тиреоидит Хашимото
- Орган слуха: аутоиммунная болезнь внутреннего уха
- Сердце: ревматическая лихорадка
- Печень: аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный холангит (первичный билиарный цирроз)
- тракт: язвенный колит, болезнь Крона, целиакия, аутоиммунный атрофический гастрит
- Надпочечники: болезнь Аддисона
- Репродуктивная система: аутоиммунный орхит и оофорит
- Соединительная ткань и суставы: ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Шегрена, системная склеродермия, смешанные заболевания соединительной ткани, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, дермато- и полимиозит
