Антиконвульсанты нового поколения и стандарты монотерапии эпилепсии

Антиконвульсанты нового поколения и стандарты монотерапии эпилепсии

Эпилепсия является тяжелым, но потенциально излечимым заболеванием нервной системы. По данным различных эпидемиологических исследований, заболеваемость эпилепсией составляет в среднем от 30 до 50 человек на 100 тысяч населения. Среди мужчин она выше, чем среди женщин [2]. Наиболее высок уровень заболеваемости эпилепсией среди детей первого года жизни, после 20 лет он понижается, но вновь повышается при старении.

Эпилепсия – заболевание, требующее длительной терапии, продолжающейся не менее 2 лет после прекращения припадков. Эта терапия имеет принципиальное значение для здоровья больного, в большинстве случаев ее эффект очевиден – в целом она должна приводить к прекращению припадков не менее чем у 60–70 % пациентов. Среди больных эпилепсией много детей и пожилых людей, у которых крайне важно применение противоэпилептических препаратов (ПЭП) с минимальным количеством побочных явлений, отсутствием токсического влияния на другие органы и слабым взаимодействием с другими медикаментами.

Качество жизни больных эпилепсией непосредственно зависит от эффективности и переносимости ПЭП. Например, такие ПЭП, как фенобарбитал, примидон и фенитоин, вызывают более значительное снижение когнитивных функций и общей активности пациентов, чем карбамазепин и вальпроаты, которые обладают существенно меньшим седативным эффектом. Имеются сообщения об исследовании показателей качества жизни больных парциальной эпилепсией в зависимости от тяжести приступов, частоты и типа лечения. Отмечены худшие показатели качества жизни при политерапии в сравнении с монотерапией [1].

Эпилепсия является часто встречающимся неврологическим заболеванием, в 60–70 % случаев возникающим в детском возрасте. Поэтому последующее развитие ребенка и его состояние во взрослом возрасте зависит от адекватной фармакотерапии, которая остается на сегодняшний день основным методом лечения эпилепсии. Рациональная противоэпилептическая терапия должна способствовать достижению наибольшего равновесия между частотой приступов и выраженностью нежелательных лекарственных реакций у каждого пациента, поддержанию длительной ремиссии при минимальной стоимости. Стоимость новых противоэпилептических средств, как правило, бывает намного выше стоимости лекарственных препаратов предыдущего поколения. Современные условия становления фармакотерапии эпилепсии требуют рационального использования финансовых ресурсов, в связи с чем становится актуальной фармакоэпидемиологическая оценка лечения эпилепсии с привлечением экономического анализа [3].

Цель исследования. Провести оценку экономической эффективности использования антиконвульсантов для лечения эпилепсии у детей.

Материалы и методы исследования

Проведен фармакоэпидемиологический анализ лечения эпилепсии 355 историй болезни детей и подростков, получивших лечение по поводу эпилепсии в отделении неврологии и эпилептологии Медицинского центра помощи детям г. Москвы.

В ходе исследования использовали метод документального наблюдения, контент-анализ.

В статье рассмотрены зарегистрированные в РФ оригинальные и генерические противоэпилептические средства. До 60-х годов XX века в лечении эпилепсий использовали барбитураты: фенобарбитал, примидон, фенитоин. С 60-х годов начинают использовать карбамазепин и препараты вальпроевой кислоты, и в 80–90 гг. на рынке появилось сразу девять препаратов (фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, вигабатрин, окскарбазепин, леветирацетам, зонизамид).

Результаты исследования и их обсуждение

Исследования проводили в течение 2012 г. В медицинском центре помощи детям г. Москвы по анализу историй болезни (355 истории) пациентов отделения неврологии и эпилептологии. Контент-анализ историй болезни позволил провести сегментацию больных детей по возрасту: от 0 до 1 года – 17,4 %; от 1 года до 3 лет – 34,8 %; от 3 до 7 лет – 13 %; от 7 до 12 – 21,8 %; более 12 лет – 13 %. Основная часть детей (69,3 %) были госпитализированы впервые, от 2 до 5 госпитализаций имели 22,4 % детей и более 5 госпитализаций 8,3 %. География больных детей распределилась следующим образом: жители Москвы и Московской области 42 %, Центрального федерального округа 27 %, Приволжского федерального округа 13 %, Южного федерального округа 9 %, Северо-Кавказского федерального округа 5 % и др. То есть основная часть детей, проходившая лечение, проживает в европейской части РФ.

Итоги проведенного анализа историй болезни показали, что по частоте назначения и результатам лечения препараты разнятся. Структура назначений и полученных результатов лечения приведены в табл. 1.

Клинический эффект антиконвульсантов у больных СФЭ

Название препарата (МНН)

Эффективность по урежению частоты приступов симптоматической фокальной эпилепсии

Антиконвульсанты нового поколения и стандарты монотерапии эпилепсии

С.Г. Бурчинский, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы и серьезной медико-социальной проблемой. Эпилепсией в мире страдают свыше 40 млн человек [8]. Популяционные исследования, проведенные в развитых странах, показали, что данное заболевание ежегодно выявляется у 40–70 человек на 100 тыс. населения [3, 45], а показатели заболеваемости с учетом всей продолжительности жизни достигают 3 % [4, 31].

В Украине сегодня на учете состоят около 100 тыс. пациентов с диагнозом » эпилепсия «, а реальная картина — это 500 тыс. лиц с проявлениями эпилепсии [17, 18]. Таким образом, актуальность своевременного выявления, полноценной диагностики и адекватного лечения данной формы патологии не вызывает сомнений.

В современном понимании эпилепсия — это хроническое полиэтиологическое прогредиентное заболевание головного мозга, проявляющееся повторяющимися судорожными, несудорожными и/или психопатологическими пароксизмами в результате чрезмерных нейронных разрядов, а также нередко изменениями личности [8].

Сегодня считается, что при правильном выборе противоэпилептического препарата (ПЭП) в 70–80 % случаев можно добиться прекращения судорожных припадков и исчезновения других симптомов [1].

Важнейшими критериями выбора того или иного антиконвульсанта являются:

Монотерапия сегодня остается золотым стандартом лечения эпилепсии [3]. При монотерапии существенно снижается риск развития побочных эффектов, упрощается соблюдение больным рекомендованного дозового режима, лечение является экономически более доступным [7, 12, 47]. Поэтому принятая стратегия лечения эпилепсии предполагает первоначальную монотерапию базовым противоэпилептическим препаратом, медленное плавное повышение его дозы до клинически эффективной или до появления побочных эффектов, т.е. титрование; затем, в случае неэффективности, переход к альтернативной монотерапии другим базовым препаратом или новым антиконвульсантом и только потом, также в случае неэффективности, применение комбинированной терапии двумя противосудорожными препаратами [10, 14, 36].

Современный список ПЭП включает в себя препараты первого поколения (фенобарбитал, фенитоин, этосуксимид), второго поколения (карбамазепин, вальпроаты, клоназепам) и препараты нового поколения, из которых сегодня в Украине доступны ламотриджин, топирамат и габапентин [15]. Все возрастающий интерес клиницистов к ПЭП нового поколения определяется следующими факторами:

Одним из наиболее популярных и широко применяемых во всем мире антиконвульсантов нового поколения является ламотриджин.

Ламотриджин был впервые внедрен в клиническую практику в 1994 г. в США, а сейчас он реализуется более чем в 90 странах и опыт его применения охватывает свыше 5 млн человек во всем мире.

Изначально ламотриджин был предложен в качестве средства противоэпилептической терапии, а именно как препарат второй линии при резистентной парциальной эпилепсии [38]. Позднее упомянутые рамки применения ламотриджина были существенно расширены за счет доказанной эффективности данного препарата при лечении как парциальных, так и генерализованных приступов у взрослых, детей и лиц пожилого и старческого возраста; как в виде дополнительной терапии при лечении рефрактерной эпилепсии, так и в виде монотерапии у пациентов с впервые установленным диагнозом эпилепсии и при рефрактерных формах заболевания [9, 34, 39]. В последнее время ламотриджин рассматривается наряду с вальпроатами в числе препаратов первой линии выбора при лечении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными приступами [15, 27].

Согласно рекомендациям Американской академии неврологии и Американского общества по изучению эпилепсии (AAN & AES), при выборе конкретного лекарственного средства для лечения пациентов с впервые выявленной эпилепсией новые ПЭП (и в первую очередь ламотриджин) рассматриваются наравне с конвенциональными препаратами, при этом данный выбор должен основываться на индивидуальных особенностях конкретного пациента [27, 28]. В целом, согласно современным стандартам, предпочтение ламотриджину должно быть отдано у пациентов с фармакорезистентностью к конвенциональным ПЭП либо в случаях, когда назначение последних не показано:

Здесь уместно напомнить, что сегодня в мировой практике используется значительное количество генерических препаратов ламотриджина. Это, с одной стороны, позволяет сделать лечение эпилепсии более доступным (особенно с учетом необходимости длительных сроков проведения противоэпилептической фармакотерапии), но с другой — повышает вероятность отсутствия терапевтического эффекта и риск развития осложнений вследствие сомнительного качества ряда генериков. В связи с этим вопрос выбора адекватного, высококачественного и максимально доступного генерического препарата ламотриджина приобретает особое значение.

Из препаратов ламотриджина на фармацевтическом рынке Украины следует выделить препарат Эпимил производства компании «Тева» (Израиль), выпускаемый в форме таблеток по 25, 50 и 100 мг, что позволяет максимально индивидуализировать терапию с учетом формы заболевания, возраста, сопутствующей патологии и т.д., а также оптимизировать процесс титрования дозы и в итоге облегчает достижение комплайенса в процессе лечения. Следует подчеркнуть, что именно ламотриджин производства компании «Тева» в США официально признан FDA как генерический препарат ламотриджина первого выбора [53].

Механизм действия ламотриджина (Эпимила) определяется селективной блокадой потенциалзависимых медленно инактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель возбуждающих аминокислот, в первую очередь глутамата. Важно отметить, что данный эффект проявляется только в нейронах с наличием эпилептогенной активности и не наблюдается при нормальном функционировании нейронов, т.е. Эпимил действует, прежде всего, как корректор синаптической глутаматергической нейротрансмиссии, своего рода «нормализатор» активности глутаматергических нейронов [5, 40, 41]. Кроме того, данный препарат блокирует и потенциалзависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа [51]. В результате данного эффекта снижается патологическая гиперактивность нейронов гиппокампа в зоне СА1 [37], т.е. регионе, в значительной степени ответственном за регуляцию эмоциональной сферы, когнитивные функции и подкорково-корковые взаимоотношения. Ламотриджин (Эпимил) также обладает способностью при хроническом применении повышать содержание ГАМК в мозге, что существенно расширяет его потенциал как антиконвульсанта [35].

Дальнейшие исследования выявили наличие у ламотриджина (Эпимила) ряда других фармакологических эффектов: неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов (в том числе серотонина), блокада моноаминоксидазы типа А и В [33, 46].

Эффективность и безопасность ламотриджина при лечении эпилепсии были подтверждены в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых сравнительных исследований. Важнейшим явилось заключение о значительной широте терапевтического спектра данного препарата, т.е. о его эффективности при всех типах приступов и большинстве клинических форм эпилепсии [39, 52].

Особо следует подчеркнуть эффективность Эпимила при впервые выявленной эпилепсии с парциальными и вторично-генерализованными приступами. При упомянутых формах параметры эффективности данного препарата в рамках монотерапии (сокращение частоты приступов, уменьшение их тяжести) были сопоставимы с таковыми для конвенциональных препаратов — карбамазепина и фенитоина, в то время как переносимость ламотриджина (Эпимила) была существенно выше, а частота побочных эффектов ниже, в результате чего значительно большее число пациентов, принимавших ламотриджин (Эпимил), завершили исследование [22, 43, 48].

Ламотриджин (Эпимил) также проявил высокую эффективность и при различных формах первично-генерализованных приступов — как при тонико-клонических, так и при атипичных абсансах и атонических припадках [21, 28].

Особого упоминания заслуживает благоприятное влияние Эпимила на когнитивные функции и психоэмоциональную сферу, не свойственное конвенциональным антиконвульсантам, что представляется весьма важным при учете частоты когнитивных и депрессивных расстройств у больных эпилепсией. Под влиянием ламотриджина (Эпимила) выявлялось улучшение внимания, подвижности, способности к запоминанию, речевой активности в сочетании с положительным влиянием на настроение и уменьшением астенизации [19, 22]. Более того, для ламотриджина (Эпимила) характерно наличие прямого антидепрессивного действия, нарастающего при длительном приеме препарата [25], что позволяет считать его препаратом выбора при наличии коморбидной депрессии [9], а также является основой успешного применения рассматриваемого препарата при биполярных аффективных расстройствах [2].

Упомянутые эффекты тесно связаны с оценкой пациентами качества жизни в процессе терапии тем или иным антиконвульсантом, что рассматривается сегодня как важнейший критерий успешности противоэпилептической терапии [12]. При комплексной оценке качества жизни (общее качество жизни, эмоциональное благополучие, энергичность, удовлетворенность лечением, социальная адаптация) выявлено превосходство ламотриджина (Эпимила) по рассматриваемому критерию не только над карбамазепином, но и над вальпроатами [26, 29].

Эпимил является одним из оптимальных препаратов для применения в гериатрической практике, исходя из благоприятных когнитивных эффектов и минимального риска развития серьезных осложнений в процессе лечения [9, 13].

Отдельного рассмотрения требует проблема адекватной фармакотерапии у женщин. Известно, что широко применяемые в лечении эпилепсии вальпроаты весьма неблагоприятно влияют на репродуктивную сферу у женщин, нарушая метаболизм эстрадиола в фолликулах и менструальный цикл в целом, вызывая апоптоз овариальных фолликулярных клеток и способствуя развитию поликистоза яичников и гиперандрогении [16, 32, 49]. Отмеченные нарушения сочетаются с вальпроатиндуцированными гиперинсулинизмом и дислипидемией, а также с увеличением массы тела [42].

Эпимил лишен негативного воздействия на метаболизм половых гормонов у женщин, не изменяет уровни инсулина и липидов в крови, не влияет на массу тела, что делает его препаратом выбора у женщин детородного возраста, а также при наличии сопутствующего сахарного диабета, артериальной гипертензии или ожирения, т.е. у значительной части популяции больных эпилепсией [9, 11, 23, 42].

Таким образом, на сегодняшний день имеются достаточно убедительные доказательства эффективности и целесообразности применения Эпимила при всех формах эпилепсии, при всех типах приступов (за исключением миоклонических) и во всех возрастных группах.

Не меньшее значение имеют и весьма высокие показатели переносимости Эпимила, связанные с ограниченным количеством его побочных эффектов, особенно в сравнении с карбамазепином или фенитоином.

Чаще при применении ламотриджина наблюдались такие побочные эффекты, как головокружение, головная боль, тошнота, сонливость, диплопия, астения, а также кожная сыпь [22, 30]. Вместе с тем риск развития сыпи может быть существенно снижен за счет минимизации стартовой дозы препарата и соблюдения рекомендуемых схем титрования дозы [30]. Следует помнить, что именно кожная сыпь макулопапулезного характера и крайне редко отмечающиеся опасные для жизни кожные реакции (синдромы Стивенса — Джонсона и Лайелла) являются основной причиной прекращения лечения при приеме ламотриджина [20].

В итоге Эпимил как антиконвульсант нового поколения характеризуется следующими преимуществами:

Эпимил полностью соответствует всем европейским стандартам GMP и в то же время является одним из наиболее доступных препаратов ламотриджина, что при учете необходимости длительного, хронического приема ПЭП в условиях отечественной медицины приобретает особое значение.

В заключение следует сказать, что фармакология антиконвульсантов сегодня развивается очень быстрыми темпами. Новое поколение ПЭП позволяет сформулировать новые стандарты лечения и способствует реальному прогрессу эпилептологии в целом.

Противосудорожные препараты

Противосудорожные препараты появились всего 100 лет назад. Последние десятилетия ученые и производители открывают новые соединения и выпускают на рынок все новые лекарства. Как сделать правильный выбор?

Судороги — это непроизвольные мышечные сокращения. Они могут быть и у здоровых людей после перегрузки определенных мышц, например, у спортсменов, скрипачей, при переохлаждении в воде. При засыпании и во время сна нередки судорожные непроизвольные подергивания. Но также судороги различного типа могут быть симптомами эпилепсии.

Эпилепсия

Эпилептические приступы, возникшие без какой-либо видимой причины два и более раз, могут считаться эпилепсией. Эпилептическим приступом называется ненормальный или избыточный разряд нейронов головного мозга с видимыми проявлениями. Видимые проявления не всегда судороги и потеря сознания, это могут быть:

• только изменения сознания;
• психические проявления;
• двигательные изменения;
• вегетативные проявления.

Для конкретного человека эти симптомы могут быть в виде звона в ушах, вспышек света или пламени, покраснение лица, кратковременных нарушениях речи, памяти и многих других. Это зависит от места, где нервный импульс вырвался из-под контроля и активировал ту или иную область мозга. Причем эти изменения могут быть первыми замечены другим человеком, а не самим пациентом. Так может быть, например, с эпизодами замирания на несколько секунд. Если у этих симптомов есть явная причина, травма головы, опухоль мозга, это не является эпилепсией.

Выделяют множество форм эпилепсии в зависимости от вида эпилептических припадков, типов эпилепсии и эпилептического статуса (эпиприступ длящийся более 30 минут одномоментно или череда приступов без полного восстановления сознания).

Если у симптомов есть явная причина, то это не является эпилепсией.

Судороги

Можно подумать, что судороги возникают только при эпилепсии. Поэтому при их появлении обязательно нужны противосудорожные препараты. Кроме эпилепсии может быть еще множество состояний, не имеющих к ней никакого отношения, но которые могут сопровождаться судорогами:

• Заболевания сосудов головного мозга, возраст более 75 лет и геморрагические инсульты нередко служат причиной начала острых симптоматических судорожных приступов.
• Черепно-мозговые травмы.
• Инфекционные болезни центральной нервной системы (менингит, энцефалит, ВИЧ-инфекция).
• Кислородное голодание головного мозга.
• Интоксикация организма.
• Прием лекарственных препаратов.
• Острые обменные нарушения, например, гипогликемия при лечении сахарного диабета, нарушения электролитного баланса.
• Синдром отмены при прекращении употребления алкоголя.
• Прием больших доз алкоголя.
• Прием психотропных препаратов (психотропных стимуляторов — кокаин, крэк, «экстази»‎).
• Температура выше 38,5 °C у детей до 7 лет может давать фебрильные судороги.
• Печеночная недостаточность.
• Болезнь Паркинсона.

Поэтому самостоятельный прием противосудорожных препаратов без назначений врача запрещен. Сначала нужно установить причину проблемы и только потом лечить.

Подходы к приему противосудорожных препаратов

Если раньше главной целью терапии эпилепсии и приема противосудорожных препаратов было недопущение новых приступов, то сегодня на первое место выходит комплексный подход с учетом качества жизни пациента, сохранения его работоспособности на фоне лечения

Подбор эффективной терапии может быть затруднительным. На это влияют такие факторы, как соблюдение режима приема препаратов, побочные эффекты. Смена препаратов по торговому наименованию, но с одним и тем же действующим веществом также может привести к обострению проблем.

Обычно в начале лечения эпилепсии используют один препарат, но может меняться дозировка, лекарство. Если не достигнут нужный результат, только тогда подключают второе средство и используют различные комбинации.

Иногда п одбор эффективной терапии может быть затруднительным.

Противосудорожные препараты

Для лечения эпилепсии используют 3 основных механизма:

1. Стабилизация мембранного потенциала нервных клеток за счет влияния на ионные каналы. Благодаря этому ионы К + остаются в клетке, а ионы Na + снаружи. Воздействие может осуществляться также через Ca 2+ -каналы. Это сохраняет «покой»‎ на мембране нервных клеток.
2. Подавление процессов, участвующих в возбуждении.
3. Усиление тормозящих механизмов.

Многие препараты действуют на несколько механизмов сразу и разделить их на группы по этому признаку не получится.

Лекарства:

Депакин Хроносфера , Конвулекс , Энкорат хроно . Препараты вальпроевой кислоты. Обладают миорелаксирующим действием и усиливают тормозные процессы в головном мозге. Может замедляться всасывание препарата при приеме с пищей. К побочным эффектам отнесены : увеличение массы тела, выпадение волос, проблемы с желудочно-кишечным трактом, тремор.

Финлепсин ретард , Тегретол ЦР , Карбатол. Относятся к препаратам карбамазепина, используются при больших судорожных припадках и смешанных формах эпилепсии. Противопоказания абсансные и миоклонические припадки. Побочные эффекты: головокружение, сонливость, головная боль, но прекращение приема вызывает чаще кожная сыпь.

Фенобарбитал , Бензонал , Майсолин . Относятся к группе барбитуратов. Могут применяться при любых типах приступов эпилепсии. Часто применяется у младенцев. Выражено замедление психических процессов. У детей бывает обратная реакция и развивается гиперреактивность. Они снижают двигательную активность, могут вызывать сонливость. Противосудорожное действие реализуется за счет препятствия возникновения и распространения импульса из очага активности. Абсансная форма идиопатической эпилепсии будет противопоказанием к приему.

Фризиум , Реланиум , Мерлит. Относятся к группе бензодиазепинов. Особенно часто используются при прогрессирующей миоклонической эпилепсии. Но со временем эффект может снижаться и развиваться зависимость .

Ламиктал , Памолен. Действующее вещество ламотриджин. Эффективен при любых видах припадков, но при миоклонии рекомендуется избегать. Основной побочный эффект — сыпь, выраженность которой резко возрастает при комбинациях с вальпроатами и карбамазепином.

Топамакс (топирамат). Действует на разные механизмы в предотвращении приступов, эффективен у взрослых и у детей. Начинают прием с минимальных доз и медленно увеличивают. С осторожностью применяется у детей с нарушениями речи, а также при проблемах со сном. Один из побочных эффектов — потеря веса, поэтому не следует применять у «худых»‎ пациентов.

Кеппра , Леветинол. Действующее вещество леветирацетам. Оптимальное действие при эпилептических миоклониях, не взаимодействует с другими препаратами. Не следует применять у пациентов склонных к возбуждению и нарушениям сна.

Суксилеп. Ранее был препаратом выбора при лечении абсансных припадков, теперь уступил это место вальпроевой кислоте. Противопоказан при психических проблемах. Побочные эффекты: головная боль, сонливость, желудочно-кишечные симптомы.

Тебантин , Нейронтин , Габапентин. Структурно схожи с ГАМК, не трансформируются в печени, поэтому могут использоваться со многими другими препаратами и при болезнях печени. Побочные действия: слабость, головокружение, увеличение веса тела.

Так как лечение эпилепсии во многих случаях предполагает пожизненный прием препаратов, важно соотношение их эффективности и токсичности. Также играют роль пути метаболизма препаратов (в печени), взаимодействие с другими препаратами при сопутствующих заболеваниях. Подбор терапии противосудорожными препаратами совместная работа врача и пациента.

Противоэпилептические препараты

Прежде, чем принимать решение о лечении больного эпилепсией, необходимо:

Выявить причины эпи-приступов; исключить провоцирующие факторы; установить тип припадков и определить тип эпилепсии.

Для лечения используют 2 способа: консервативный и хирургический. Консервативный разделяют на: патогенетическую и симптоматическую.

Симптоматическая терапия: назначение противосудорожных препаратов, эпизодическое назначение психотропных средств, которые купируют те или иные приходящие нарушения. Лечение противоэпилептическими препаратами можно считать и патогенетическим.

Начальные дозы

Время стабилизации

Рекомендуемое назначение АЭП:

Препараты, назначаемые с эффективной дозы: вальпроевая к-та, фенитоин, оксикарбазепин, габапентин, левитирацетам.

Препараты, нуждающиеся в титровании до эффективной дозы: карбамазепин, ламотриджин, топирамид, тиаграбин, зонисамид.

Выбор ПЭП в зависимости от типа приступа:

Тип припадка

Препарат выбора

Альтернативный препарат

Фокальные приступы:

— простой фокальный

— сложный фокальный

— вторично генерализованный

— генерализованные приступы

— тонико-клонические

— тонические

— клонические

— атипичные абсансы

— атонические

— миоклонические

Препараты первого выбора:

Барбитураты (фенобарбитал, фалилепсин)

Иминостильбены (карбамазепин=финлепсин, тегретол)

Вальпроаты: Na: ацедипрол (депакин). Са: конфульсофин. Mg: дипромал.

Новые противоэпилептические с-ва различных химических групп: вигабатрин, ламотриджин, фелбамат, габапентин, стирипентол.

В консервативном лечении больных эпилепсией выделяют три этапа:

1. выбор наиболее эффективного и хорошо переносимого способа лечения и его использование с целью ликвидации пароксизмов при сохранении хорошего соматического и психического состояния.

2. становление терапевтической ремиссии, ей закрепление и предупреждение обострений.

3. проверка стойкости ремиссии со снижением дозы медикаментов до минимума или полной отменой приема ПЭП.

Общие принципы терапии антипароксизмальными препаратами:

1. Длительность; 2. Непрерывность приема; 3. Постепенное наращивание дозировок; 4. Индивидуализация лечения; 5. Комплексный характер терапии.

При лечении ПЭП:

Лечение начинают с небольшой дозы ПЭП из группы препаратов выбора. Дозу увеличивают при сохранении припадков и отсутствии побочных эффектов.

При сохранении припадков диагноз и этиологию эпилепсии уточняют.

После этого можно использовать альтернативный препарат, дозу которого доводят до оптимальной, а первый препарат отменяют.

Доза второго препарата, принимаемого изолированно, доводится до оптимального уровня, так же, как и доза первого.

При продолжении припадков, используют комбинацию 2-х препаратов выбора.

При неэффективности 2-х препаратов выбора продолжают прием того препарата, который был более эффективен при меньших побочных эффектах, и назначают альтернативный ПЭП.

При неэффективности альтернативного препарата рекомендуют отменить начальный препарат.

Если и после этого припадки продолжаются, можно использовать другие ПЭП.

Если все выше не действенно, рекомендовано хирургическое лечение в специализированном центре.

Стратегия замены ПЭП в случае их неэффективности:

На фоне приема 1-2 противосудорожных препаратов провести: дезинтоксикационную терапию (гемосорбция, плазмофорез); десенсибилизирующую терапию с включение глюкокортикоидов (дексаметазон); решить вопрос о целесообразности назначения другого противоэпилептического препарата; замена препарата производится постепенно: одну таблетку отменяют-другую назначают.

Реабилитация больных эпилепсией.

Реабилитационные меры разнообразны и направлены на восстановление социального и трудового статуса больного. Правильный выбор профессии и рода занятий с учетом индивидуальных особенностей и интересов или учебного заведения при стремлении и возможности продолжать образование, создание благоприятного психологического климата в семье и коллективе, занятия доступными для больного видами спорта способствуют решению индивидуальных реабилитационных задач.

Институт детской неврологии и эпилепсии

ИДНЭ (с 2006 года), ИДВНЭ (с 2016 года), ЦЗиР (с 2017) и ОЦМУ (с 2019) им. Святителя Луки

Современные методы диагностики и подходы к лечению эпилепсии у детей

Эпилепсия представляет собой хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных или психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов. Частота в популяции достигает 0,5-0,8 %, а среди детей – до 1%. У 85% пациентов эпилепсия дебютирует в детском и подростковом возрасте.
В основе заболевания лежит патологическое пароксизмальное возбуждение нейронов головного мозга, склонное к разрядам, которые клинически проявляются в виде эпилептических приступов. В обществе наиболее известным типом приступов являются генерализованные судорожные приступы, однако они составляют лишь малую часть всех известных на сегодняшний день приступов. Выделяют более 30 различных видов эпилептических приступов, которые по своим клиническим проявлениям можно объединить в группы «судорожных» приступов (тонические, клонические, миоклонические, гипермоторные, миатонические и др.) и «безсудорожных» (абсансы, диалептические с автоматизмами, височные синкопы). По механизму возникновения приступы подразделяются на фокальные, то есть возникающие вследствие раздражения определенного фокуса (части) головного мозга, и генерализованные, при которых эпилептический разряд мгновенно распространяется на оба полушария головного мозга.
Следует отметить, что эпилепсия является гетерогенным заболеванием, то есть эпилептические приступы могут вызываться различными причинами. Всвязи с этим, принято подразделять эпилепсию на формы и синдромы. Всего описано более 40 форм эпилепсии, которые характеризуются различными специфичными для определенного синдрома причиной возникновения, возрастом дебюта, набором приступов, течением, прогнозом, а также подходами к терапии.

Согласно современной классификации выделяют симптоматические, криптогенные и идиопатические формы эпилепсии. Под симптоматическими подразумеваются эпилептические синдромы с известной причиной. Как видно из названия, симптоматическая эпилепсия является одним из симптомов другого заболевания нервной системы, например, кислородного голодания во время беременности, патологии родов, внутриутробной инфекции (перинатальные энцефалопатии), опухолей головного мозга, менингоэнцефалита, редких наследственных заболеваний и др. Симптоматические формы эпилепсии, нередко сочетаются с умственной отсталостью и детским церебральным параличом; тяжелее поддаются лечению.

Криптогенными (от греческого criptos – скрытый) формами эпилепсии называют синдромы с неутонченной, неясной причиной. Подразумевается, что криптогенные формы являются симптоматическими, однако на современном этапе при применении всех методов диагностики не удается выявить их причину. На сегодняшний день большинство неврологов склоняются к мнению, что более правильно трактовать криптогенные формы эпилепсии как «вероятно симптоматические».
Отдельно выделяют идиопатические формы эпилепсии – наиболее благоприятные. Понятие идиопатическая эпилепсия происходит от греческих слов “idios” (собственный) и “patos” (болезненный) и означает, что данная форма эпилепсии обусловлена нарушением функции собственно головного мозга. По мнению Delasiauve, одному из первых предложившему термин идиопатическая эпилепсия в начале XIX века, к этой группе необходимо относить случаи с отсутствием признаков органического повреждения мозга. Tissot в 1770 году высказал предположение, что при идиопатической эпилепсии «имеется предрасположенность головного мозга к судорогам». Как правило, при идиопатических формах нормальный интеллект, отсутствуют параличи и эпилепсия хорошо поддается лечению.
В структуре форм эпилепсии также существует подразделение на фокальные и генерализованные, в зависимости от типов эпилептических приступов.

В настоящее время диагноз эпилепсия определяется как совокупность клинических (характер приступов), электроэнцефалографических (особенности изменений на ЭЭГ) и анатомических данных (результаты магнитно – резонансной томографии). В большинстве эпилептологических клиник во всем мире сформулированы стандарты диагностики эпилепсии. Диагностика эпилепсии включает в себя наряду с анализом истории болезни, исследование неврологического статуса при осмотре пациента, а также обязательное применение методов электроэнцефалографии, МРТ, определение концентрации антиэпилептических препаратов в крови в динамике. Для выявления возможных побочных эффектов применяют УЗИ органов брюшной полости, общий и биохимический анализы крови с исследованием свертывающей системы крови и определением ферментов печени.

Наиболее информативным методом определения причины заболевания на сегодняшний день является магнитно-резонансная томография (МРТ). Современные аппараты МРТ с мощностью магнитного поля 1,5 Тс с применением специальных эпилептологических программ позволяют выявлять наряду с крупными поражениями головного мозга, мельчайшие фокальные кортикальные дисплазии, которые вызывают наиболее резистентные к лечению формы эпилепсии.

В арсенале специализированных эпилептологических центров имеется несколько разновидностей методики электроэнцефалографии: рутинное (обычное) ЭЭГ — исследование, полисомнография, видео-ЭЭГ мониторинг, холтеровский ЭЭГ мониторинг. На сегодняшний день видео-ЭЭГ мониторинг является наиболее качественным и информативным функциональным методом диагностики самой эпилепсии, а также ее форм и позволяет регистрировать клинико — электроэнцефалографический коррелят эпилептического приступа, что дает возможность установить более точный диагноз и назначить наиболее правильную схему антиэпилептической терапии. Видео-ЭЭГ мониторинг (ВЭМ) – синхронная регистрация записи биоэлектрической активности головного мозга (электроэнцефалография) и видеоизображения пациента. В мировой практике используется более 20 лет. Цель видео-ЭЭГ мониторинга – регистрация пароксизмального события и проведение дифференциального диагноза между эпилептическими и неэпилептическими состояниями, такими как нарушения сна, обморочные состояния, истерические приступы, стереотипии, дистонические атаки и другие. Современная техника позволяет полностью проводить ВЭМ даже на дому у пациента в течение 5-24 часов.

Долгое время эпилепсия считалась неизлечимым заболеванием. На протяжении веков предлагались различные методы лечения: кровопускание, изгнание духов, фитотерапия, однако эффективность этих методов была крайне низка.
В последние годы, благодаря применению современных антиэпилептических препаратов, многие формы эпилепсии стали излечимыми. Согласно мировой статистики и по нашим данным, у 65% всех больных эпилепсией удается добиться полной ликвидации приступов. Причем, у многих из них препараты постепенно отменяются через 3-5 лет и приступы не возобновляются никогда. Однако в некоторых случаях (например, при тяжелом органическом поражении головного мозга, особенно, врожденном) вылечить заболевание не удается; в других случаях применение некоторых лекарств вызывает непереносимые побочные эффекты и их приходится отменять. Все это диктует необходимость поиска новых высокоэффективных антиэпилептических препаратов (АЭП), удовлетворяющих основным требованиям: широкий спектр действия, высокая эффективность, низкий риск возникновения побочных эффектов, максимально возможная безопасность для плода при приеме во время беременности.
Среди основных АЭП следует отметить вальпроаты (Депакин, Конвульсофин, Конвулекс) и производные карбамазепина (Финлепсин, Тегретол). Предпочтительнее применение препаратов длительного действия (прием 2 раза в сутки) — Депакин – хроно, Финлепсин – ретард и др. К дополнительным препаратам, которые обычно применяются только в комбинации с основными, относятся Суксилеп и Клоназепам. В ряду самых старых препаратов – отечественные производные барбитуровой кислоты (Фенобарбитал, Гексамидин, Бензонал) и Дифенин. Международная Противоэпилептическая Лига в 1997 году призвала врачей сократить назначение старых препаратов, а также бензодиазепинов (Клоназепам) ввиду большого количества побочных эффектов, особенно у детей: снижение школьной успеваемости, невнимательность, гиперактивность, сонливость, шаткость, эндокринные нарушения.

В последние годы были синтезированы и внедрены в практику новые высокоэффективные антиэпилептические препараты. К ним можно отнести Топамакс (топирамат), Ламиктал (ламотриджин), Кеппру (леветирацетам), Трилептал (окскарбазепин) и некоторые другие. Все они зарегистрированы в России и могут применяться, как у детей, так и у взрослых пациентов.

Одним из наиболее перспективных новых АЭП на сегодняшний день является Топамакс. Его эффективность была доказана в ходе многочисленных исследований, проводимых во всем мире. В настоящее время более 3 миллионов пациентов во всем мире принимают топамакс, главным образом при эпилепсии, а также при мигрени, некоторых психических заболеваниях и ожирении. Достоинства Топамакса: высокая эффективность, широта терапевтического воздействия (практически все виды приступов и формы эпилепсии), хорошая переносимость с практически полным отсутствием аллергических реакций. Показано, что Топамакс эффективен в отношении всех типов приступов: генерализованных судорожных (Whelles J.M. 2000; Glauser T.A., Levisohn P.M., Ritter F., Sachdeo R.C. 2000), миоклонических (Whelles et al; Villeneuve N., Portilla P., Ferrari A.R. et al. 2002), абсансов (Shmueli D.2002.; Cross J.H. 2002), фокальных (Ritter F. Glauser T.A. Elterman R.D. Willie E.2000; Abou-Khail B. 2000). В большинстве работ Топамакс применялся в лечении тяжелых симптоматических генерализованных и фокальных форм эпилепсии. Полученные нами результаты показывают, что эффективность Топамакса достигает 60% случаев эпилепсии, в том числе при тяжелых резистентных к другим антиэпилептическим препаратам формах (К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин, М.Б. Миронов, 2004). Препарат обладает линейной фармакокинетикой (не требует определение содержание в крови), выпускается в различных дозировках, в результате чего удобен для приема детьми и взрослыми. Топамакс – пролонгированный препарат с возможностью приема 2 раза в сутки.

В настоящее время Топирамат может применяться как базовый препарат для лечения различных форм генерализованной и фокальной эпилепсии у детей и взрослых. Среди редких побочных эффектов препарата отмечается преходящая вялость, инертность мышления и речи, «мурашки» в конечностях, которые обычно исчезают после постепенного набора дозы через 2-4 недели. Не более, чем у 3% больных длительное применение высоких доз Топамакса приводит к образованию камней в почках. В связи с этим, желательно при приеме Топамакса употреблять щелочную минеральную воду (типа «Боржоми») и проводить анализы мочи 1 раз в 3-6 мес. Препарат практически не влияет на функцию печени и кроветворение.
Отмена любых антиэпилептических препаратов осуществляется не ранее, чем через 3-5 лет полного отсутствия приступов и блокирования эпилептиформных изменений на ЭЭГ. Препараты отменяются очень медленно (сначала один, затем другой и т.д.), обычно в течение 1 года и всегда под наблюдением врача и контролем видео – ЭЭГ мониторинга. Решение о начале отмены терапии, темпы снижения препаратов, частоту проведения видео – ЭЭГ мониторинга определяет только лечащий врач, невролог или психиатр — специалист в области эпилепсии.

Препараты для лечения эпилепсии в психиатрии

Опубликовано вт, 12/05/2020 — 14:06

Противоэпилептические препараты (AED) широко использовались психиатрами для лечения расстройств, отличных от эпилепсии, в течение двух десятилетий. В настоящее время AED настолько широко используются для «неэпилептических показаний», что наименование «антиэпилептическое лекарство» может граничить с неправильной маркировкой (перефразируя комментарий Дэвида Хили об ингибиторах обратного захвата серотонина и «антидепрессантах»). Как ни странно, новые AED могут оказаться более полезными при психических расстройствах , чем при эпилепсии, где более высокая эффективность новых препаратов, чем у более старых лекартсв, еще не была окончательно продемонстрирована.

Противоэпилептические препараты и литий

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что в течение 1990-х годов использование АED примерно удвоилось, а использование лития упало ниже, чем использование АED. По крайней мере три вывода можно седлать из этого факта .

Во-первых, некоторые синдромы биполярного аффективного расстройства плохо реагируют на литий. Пациенты, плохо реагирующие на литий, включают пациентов со смешанными биполярными состояниями (состояния, которые включают смесь маниакальных и депрессивных признаков, часто проявляющих себя нетипично, например, в виде характерной раздражительности) и пациентов с быстрой цикличностью (определяемых как имеющие более четырех эпизодов настроения расстройство в течение года).

Во-вторых, биполярное расстройство настроения может быть гораздо более распространенным, чем предполагалось: хотя общепринятая эпидемиология предполагает, что униполярная депрессия встречается в несколько раз чаще, чем биполярное расстройство настроения, последние исследования показывают, что у половины пациентов с тяжелой депрессией может быть биполярность.

В-третьих, пациенты с биполярным расстройством часто страдают от субсиндромальных депрессивных симптомов в течение большей части своей жизни, но использование антидепрессантов у этих пациентов рискует вызвать манию или усугубить циркулярность.

Таким образом, препараты с эффективностью для биполярных депрессивных или смешанных состояний или для пациентов с резистентностью к литию особенно приветствуются, и значительное количество доказательств высокого качества — и намного больше неподтвержденных или неконтролируемых доказательств — поддерживают использование AED для этих показаний. Сообщения о психотропных эффектах вальпромида (амидного производного вальпроевой кислоты, доступного в Европе, но не в США) и карбамазепина появились вскоре после их введения. Divalproex (энтеросолюбильный препарат вальпроевой кислоты и вальпроата натрия, наиболее широко используемый препарат вальпроевой кислоты в Соединенных Штатах, поскольку он имеет меньше желудочно-кишечных побочных эффектов, чем вальпроевая кислота) и карбамазепин, как теперь было показано, эффективны при лечении острой мании со спектром действия, который включает в себя «неклассические» маниакальные состояния дисфорической мании и быструю смену фаз. Эффективность профилактики менее надежно подтверждается данными клинических испытаний, хотя многие клиницисты используют эти препараты, а также новые AED таким образом. Доказательства эффективности антидепрессантов скромны. По ограниченным данным, окскарбазепин обладает сходной эффективностью с карбамазепином, но обладает лучшей переносимостью. Карбамазепин снижал импульсивность у пациентов. В недавних исследованиях вальпроаты и ламотриджин продемонстрировали пользу для лечения агрессии, нестабильности настроения и импульсивности даже в отсутствие диагностируемого расстройства настроения.

AED стали широко использоваться для лечения ажитации и агрессии у пожилых людей, а также у детей и взрослых с неспособностью к обучению. Рассматривалась даже нейропротективная активность вальпроатов.

Увеличение веса является важным побочным эффектом для антидепрессантов, лития, карбамазепина и вальпроатов Возможность последних вызывать ожирение печени (в силу связи с метаболическим синдромом, а не из-за специфической гепатотоксичности) является дополнительной проблемой. Появление AED, которые являются нейтральными по весу, такими как ламотриджин и леветирацетам, или приводят к потере веса, таким как топирамат и зонисамид, является, таким образом, важным событием. Топирамат может найти конкретное применение при лечении булимии, а зонизамид был предметом впечатляюще благоприятного испытания, в котором он был назначен исключительно для похудения.

Данных из нескольких центров показывают , что вальпроат продуцирует повышенные уровни андрогенов , хотя это повышение может не коррелировать с симптоматическими признаками избытка андрогенов (синдром поликистоза яичников). Этот эффект, по-видимому, не зависит исключительно от увеличения веса, вызванного вальпроатом. Также обнаружено, что у мужчин с эпилепсией AED, включая карбамазепин, окскарбазепин и вальпроат, вызывают изменения половых гормонов, морфологии и функции сперматозоидов. В литературе сообщалось, что карбамазепин, используемый при пограничном расстройстве личности, вызывает депрессию. Топирамат демонстрирует выраженные неблагоприятные когнитивные эффекты у эпилептиков, включая исполнительную когнитивную дисфункцию и отчетливую аномию, но эти эффекты, по-видимому, не так заметно упоминаются в ограниченной литературе по психиатрическому применению топирамата. Аналогичным образом, сообщения о паркинсонизме и когнитивных нарушениях, вызванных вальпроевой кислотой, которые неоднократно появлялись в неврологической литературе, почти полностью отсутствуют в психиатрической литературе.

AED вызывают потерю костной массы и повышенный риск переломов благодаря множеству механизмов, в частности, за счет снижения уровня витамина D в сыворотке и увеличения обмена костной ткани. Индукторы ферментов и ингибиторы ферментов разделяют этот побочный эффект, но доказательства его возникновения у более новых AEDs ограничены. Например, ламотриджин может не вызывать потерю костной массы

Некоторые антидепрессанты вызывают заметные изменения в уровнях AED, в то время как другие (такие как циталопрам, эсциталопрам и сертралин) этого не делают.

Топирамат

Топирамат изучен не так хорошо, но открытые исследования указывают на хорошую переносимость и эффективность при неклассической мании.

Левирацетам

Леветирацетам представляет значительный интерес для биполярного расстройства, с сообщениями о пользе для мании, депрессии и быстрой смены фаз , но адекватных данных нет. Ограниченные неконтролируемые данные свидетельствуют о полезности зонизамида и тиагабина при биполярном расстройстве.

Габапентин

По имеющимся данным, габапентин не эффективен при биполярном расстройстве. Тем не менее, габапентин — привлекательное соединение из-за благоприятного профиля побочных эффектов и отсутствия лекарственных взаимодействий — представляется ограниченным доказательством того, что он широко используется при состояниях тревоги, включая социальную фобию, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство и отмену опиатов К счастью, электросудорожная терапия может безопасно проводиться у пациентов, получающих AED (и действительно у пациентов с эпилепсией).

Было показано, что ламотриджин эффективен (в сочетании с клозапином) в лечении пациентов с резистентной формой шизофрении. Антиглутаматергическое действие ламотриджина представляет особый интерес из-за акцента на глутаматергические механизмы при шизофрении; Ламотриджин посредством ингибирования высвобождения глутамата может быть синергичным с клозапином, который является антагонистом глутамата. Из новых AED ламотриджин вызвал особый интерес. Его эффективность при биполярной депрессии была предвещена сообщениями об эффективности против депрессивных симптомов у пациентов с эпилепсией. Доказательства его острых и профилактических эффектов против биполярной депрессии теперь доступны, и эффективность против маниакального рецидива в поддерживающей терапии также находит поддержку. Является ли он эффективным, поскольку лечение острых состояний при мании является менее актуальным клиническим вопросом, а необходимость медленного титрования не позволяет использовать его во многих таких случаях.