Эндогенные причины врожденных пороков развития

Изменения наследственных структур (мутации).

Большинст во исследователей полагают, что мутации являются одной из наиболее частых причин врожденных пороков. Имеются и более категоричные заключения, что почти все врожденные пороки у человека в конечном итоге — следствие мутации.

Мутации происходят на трех уровнях организации наследственных структур: генном, хромосомном и геномном. Исходя из этого различают генные, хромосомные и геномные мутации.

Генные мутации связаны с изменением внутренней структуры отдельных генов и обусловливают превращение одних аллелей в другие. Они могут возникать за счет замены отдельных нуклеотидов в цепн ДНК на другие, выпадения или вставки отдельных нуклеотидов, их групп илн генов. Врожденные пороки наследственного характера в подавляющем большинстве случаев обязаны своим происхождением именно генным мутациям. Нередко генные мутации называют точковыми, что не совсем верно. Понятие «точковые мутации» шире и объединяет как генные мутации, так и мелкие структурные изменения хромосом, не определяемые современными методами.

В группе «хромосомные мутации» объединены все виды изменений структуры хромосом, различимые при помощи светового микроскопа (транслокации, делении, дупликации и инверсии).

Транслокации — это обмен сегментами между хромосомами. Различают траислокации реципрокные (когда две хромосомы взаимно обмениваются сегментами), нереципрокные (сегменты одной хромосомы переносятся в другую) и робертсоновские (две акроцентрические хромосомы соединяются своими цент-ромерными районами).

Делеции — «поломки» хромосом с утратой части хромосомного материала. Частной формой делений являются кольцевые хромосомы которые образуются в результате лоломки в обоих плечах хромосомы с последующим замыканном оставшейся структуры в кольцо.

Дупликация (dup) — это удвоение участка хромосомы.

Инверсия (inv) — результат двух поломок в одной хромосоме с последующим поворотом участка между поломками на 180°. Известны комбинации в одной хромосоме двух структурных изменений — сочетание частичной моносомии по одному участку с частичной трисомией по другому, как это наблюдается в случаях изохромосом (iso).

Транслокацин и инверсии могут быть сбалансированными, когда ни увеличения, ни уменьшения генетического материала не происходит, и несбалансированными. Следствием дисбаланса являются частичная трнсомия (трисомия по части хромосомы) или частичная моносомия. Делеции н дупликации — всегда несбалансированы, причем следствием делеций являются частичные моносомии, следствием дупликаций — частичные трисомии.

При всем многообразии структурных перестроек хромосом клинически все хромосомные болезни, связанные с этими перестройками, сводятся к последствиям либо частичных трисомий, либо частичных моносомии.

Наличие у одного индивидуума нескольких вариантов хромосомного набора называется мозаицизмом.

Удельный вес хромосомных мутаций в происхождении врожденных пороков развития не определен. По-видимому, на долю нарушения структуры хромосом приходится около 7-8% всех хромосомных болезней. Эта цифра может несколько измениться, поскольку с введением специальных методов окраски Хромосом количество хромосомных болезней, обусловленных структурными мутациями, увеличивается. Определяя значение структурных перестроек в происхождении врожденных пороков’ необходимо отметить, что в хромосомные болезни реализуются лишь несбалансированные аберрации хромосом — частичные моно- или трнсомии.

Геномные мутации — изменение количества хромосом (аиеуплоидия). Чаше всего наблюдаются трнсомии (увеличение количества хромосом на одну) или моносомии (отсутствие одной из хромосом). К сравнительно редким формам анеуплоидин относятся триплоидия и тетраплоидня — наличие одного или двух добавочных гаплоидных наборов хромосом. Геномные мутации обычно сопровождаются изменениями фенотипа и приводят к самопроизвольному аборту или хромосомной болезни.

Удельный вес хромосомных и геномных мутаций в патологии человека довольно велик. Так, по данным D. Warburton и соавт, числовые и (реже) структурные изменения хромосом обнаружены у 17,5% 5-7-иедельных абортусов, у 50% 8-15-недельных, у 3 0 % 16-19-недельных и у 10% 20-29-недельных абортусов. У плодов 28-40 нед частота изменений хромосом ниже — 5 , 7 %.

Частота различных форм патологии хромосом у новорожденных установлена достаточно полно. Этому способствовали безвыборочные цитогенетические исследования всех живорожденных в ряде лабораторий СССР, США, Канады, Даиин, Шотландии и Норвегии. Из 61 282 детей, изученных таким образом, хромосомные аномалии установлены у 400, однако в трети случаев это были сбалансированные перестройки, которые не индуцируют возникновение врожденных пороков. Обшее число новорожденных с хромосомным дисбалансом составило 0,45%. Разумеется, этот показатель несколь¬ко занижен по сравнению с истинной частотой патологии хромосом, поскольку исследовались только живорожденные дети. Вместе с тем известно, что значительная часть детей с хромосомными болезнями рождаются мертвыми; цитогенетические исследования мертворожденных позволяют считать, что суммарно среди новорожденных н детей, умерших в перинатальном периоде, хромосомные болезни встречаются с частотой 1 случай на 200.

Причины стойких мутаций, с которыми связано развитие врожденных пороков у человека, окончательно не установлены, в частности, недостаточно изучены причины и количественные характеристики мутаций в половых клетках и первых дроблениях зиготы, представляющие для тератологов наибольший интерес.

Мутации у человека, как и у всех других организмов, возникают постоянно как в процессе обычных физиологических функций организма (спонтанный или естественный мутагенез), так и в результате дополнительных воздействий на наследственные структуры физических, химических и биологических факторов (индуцированный мутагенез).

Спонтанные мутации обусловлены химическими веществами, возникающими в ходе метаболизма клеток, воздействием естественного радиоактивно о фона или ошибками репликации. Частота только генных мутаций у человека составляет 1-2 случая на 100 000 гамет и реже или до 20 новых мутаций на один диплоидный набор за поколение. Частота хромосомных и геномных мутаций много выше. По предположению Н. П. Бочкова и соавт, только частота нерасхождения хромосом превышает 20% в каждой клетке.

Индуцированные мутации могут быть получены воздействием ионизирующей радиации, многими химическими веществами и вирусами.

К ионизирующим агентам, обладающим мутагенной активностью, относятся электромагнитные излучения (гамма- и рентгеновы лучи), корпускулярные излучения (быстрые нейтроны, ачастицы). Интенсивность мутационного процесса под воздействием ионизирующей радиации во многом зависит от дозы, вида и времени воздействия мутагенного фактора, от чувствительности биологического вида, физиологического состояния его тканей и возраста. Так, радиационная чувствительность сперматогоиий и сперматоцитов обезьян в 2-2,5 раза выше, чем чувствительность аналогичных клеток мышей. Напротив, радиочувствительность примордиальных фолликулов обезьян много ниже, чем у мышей и крыс. Примордиальиые ооциты человека в культуре тканей оказались в десятки раз более устойчивы к облучению рентгеновыми лучами, чем ооци-ты мышей и крыс. Мутации в соматических клетках встречаются во много раз чаще, чем в зародышевых. При одной и той же дозе мутации хромосом вследствие облучения рентгеновыми лучами в культуре тканей человека наблюдаются в 2 раза чаще, чем под воздействием v-излучения, и в 10 раз чаше, чем под воздействием нейтронов. В общем количество мутаций увеличивается пропорционально дозе облучения, однако во многом зависит от мощности дозы. Например, суммарная доза в 12 Гр, полученная от источника малой мощности при хроническом облучении, вызывает у мышей в 4-8 раз меньше мутаций, чем при остром облучении в той же дозе.

Доза, удваивающая уровень спонтанных мутаций (как наиболее удобная единица измерения для характеристики отношений между дозой и числом мутаций у человека), по заключению Комитета ООН, составляет 0,46 гр для мужчин и 1,25 гр для женщин при остром облучении, а в условиях хронического облучения — 1,38 и 10 гр соответственно.

Из многих химических мутагенов, известных в экспериментальной генетике, определенное значение в клинической тератологии могут иметь применяемые в сельском хозяйстве инсектициды, фунгициды и гербициды, некоторые вещества, применяемые в промышленности (формальдегид, акролеин, эпокснды, бензол, мышьяк и др.), пищевые добавки (цикломаты, ароматические углеводороды, тертразан и др.), противоопухолевые средства (милеран, уретан, сарколизин, эндоксан и др.). Химические мутагены, так же как и ионизирующая радиация, не имеют порога действия. Любое количество химического мутагена, введенного в организм, может оказать мутагенный эффект. Такой эффект, в частности, зависит от вида н индивидуальных особенностей животного (у млекопитающих чувствительность выше, чем у дрозофилы), от стадии развития клеток (например, сперматозоиды и сперматиды значительно менее устойчивы к мутагенному действию трнэтиленамина, чем сперматоциты), от химического строения вещества (алкилируюшие соединения обладают более выраженной мутагенной ак тивностьго, чем антиметаболиты) и от дозы. Удваивающая доза для человека не определена. Хорошо известно повреждение хромосомы соматических клеток человека вирусами эпидемического гепатита, гриппа, краснухи, кори, свинки, ветряной оспы и др. Вместе с тем прямыми доказательствами зависимости хромосомных болезней от перенесенных вирусных заболеваний современная наука не располагает.

Внутриутробные пороки развития

Врожденные пороки развития плода

К сожалению, далеко не все новорожденные детки отличаются крепким здоровьем, отсутствием аномалий и врожденных пороков. Такие патологии считаются одним из самых серьезных осложнений беременности, которые нередко приводят к инвалидности и даже смертности детей. Следует сразу сказать, что ребенок с врожденными пороками может появиться на свет абсолютно в любой семье — молодой, здоровой, без вредных привычек, с нормально протекающей беременностью. Рожденные крохи с врожденными пороками развития — серьезное испытание для их родителей. Зачастую первый вопрос, возникающий у семейной пары: откуда у нашего ребенка порок развития? К сожалению, в ситуации, когда в организме женщины уже развивается больной ребенок главным является совсем другой вопрос: помешает ли этот порок ему жить? Можно ли помочь этому малышу? Или аномалия развития несовместима с нормальной жизнью и стоит прервать эту беременность?

Необходимость перинатальных консилиумов

Для ответов на эти сложные вопросы при крупных перинатальных центрах создаются специальные группы врачей – перинатальные консилиумы. В состав перинатального консилиума непременно входят врач-диагност (УЗИ) врач-генетик, акушер гинеколог, неонатолог и представитель администрации перинатального центра. В перинатальном консилиуме ФГБУ НЦАГиП им В.И.Кулакова принимают участие хирурги и неонатологи реаниматологи, так как новорожденным в нашем центре оказывают хирургическую помощь сразу после рождения.

Основная задача перинатального консилиума как раз и заключается в том, чтобы определить сможем ли мы помочь ребенку, оказать ему помощь и свести к минимальным последствиям возникшую у него аномалию развития?

Врожденные пороки развития плода можно разделить на две большие группы — наследственно обусловленные (то есть заложенные в генах и хромосомах, передающиеся по наследству) и собственно врожденные (приобретенные в ходе внутриутробного развития). Такое деление довольно условно, так как большинство дефектов развития вызываются сочетанием наследственной предрасположенности и неблагоприятного внешнего воздействия, представляя собой мультифакториальные аномалии.

Проблема врожденных пороков развития плода очень многообразна, изучением этого вопроса занимаются различные специалисты — генетики, неонатологи, эмбриологи, специалисты по дородовой (пренатальной) диагностике. Разобраться в причинах всегда бывает непросто.

В зависимости от объекта поражения и времени воздействия вредных факторов выделяются следующие пороки развития:

Гаметопатии — изменения в половых клетках, которые произошли еще до оплодотворения. Это обусловленные наследственностью пороки, основанные на спорадических мутациях в родительских половых клетках.
Бластопатии — нарушения, произошедшие в первые две недели после оплодотворения.
Эмбриопатии — поражения, которые затронули зародыш еще до момента его прикрепления к стенке матки. Зачастую подобное повреждающее воздействие на плод происходит на 4-6 неделе беременности и ведет к развитию порока сердца, на 12-14 неделе — становится причиной аномалий половых органов ребенка.
Фетопатии — заболевания плода, которые возникают, начиная с 11-ой недели беременности и до рождения.

По последовательности появления пороки могут быть первичными и вторичными. Первый тип связан с мутациями, влиянием тератогенных факторов. Второй — это следствие первичных пороков (например, гидроцефалия, которая возникает при спинномозговой грыже).

По распространенности пороки делят на:

изолированные — отмечаются только в каком-то одном органе;
системные — несколько первичных пороков, локализующихся в одной системе;
множественные — пороки, которые отмечаются в двух и более системах.

Подобные отклонения могут быть связаны с мутациями, влиянием тератогенных факторов.

Таким образом, врожденные пороки развития плода представляют собой особую группу отклонений и аномалий ребенка, которые развиваются по разным причинам. Но это не значит, что бороться с подобной неприятностью нельзя. Современные методы пренатальной диагностики позволяют выявить и устранить некоторые дефекты еще на стадии внутриутробного развития крохи. Поэтому терять надежды на выздоровление малыша не стоит.

Врожденные пороки развития плода выявляются при проведении ультазвукового исследования плода. При некоторых видах аномалий может возникать сопутствующая патология беременности (например, многоводие или угроза прерывания беременности), но в подавляющем большинстве случаев сформировавшийся порок развития плода никак не отражается на течении беременности и не ощущается беременной женщиной.

Также для уточнения этиологии врожденного порока развития и прогноза для жизни и здоровья плода проводится инвазивная пренатальная диагностика – амниоцентез, в ходе которого производится забор амниотической жидкости и выделение из нее клеток плода с последующим кариотипированием (определением количества и качества хромосом).

Некоторые врожденные пороки развития успешно корректируются хирургическим путем

Врожденные пороки и аномалии развития

В наше время многие пары мечтают о появлении малыша, но при этом большинство родителей беспокоится о физическом и умственном развитии будущего ребенка. По данным статистики, примерно у 5% детей выявляется врожденная патология. При этом врожденные пороки и аномалии развития являются одной из ведущих причин смертности в перинатальном периоде.

Статистика частоты возникновения врожденных пороков развития зависит от параметров регистрации пациентов, но так как общепринятого определения не существует, то к врожденной патологии относят разнообразные нарушения и дефекты. Чаще всего под термином «врожденные пороки развития» понимают стойкие морфологические изменения органа или организма, которые выходят за пределы возможных вариаций. Врожденные пороки и аномалии развития формируются во внутриутробном периоде или после рождения малыша в результате нарушения дальнейшего формирования органов.

Читайте также Тошнота и рвота

Причины врожденной патологии

Врожденные пороки и аномалии занимают лидирующие позиции в структуре детской смертности и инвалидности. Для того, чтобы снизить риск появления детей с подобными нарушениями, необходимо тщательно изучить причины врожденных пороков. Все причины врожденных пороков разделены на 2 большие группы: эндогенные и экзогенные.

Эндогенные причины врожденной патологии, вызывающие появление врожденных пороков и аномалий – мутации генетического материала, перезревание половых клеток, гормональные нарушения, возраст родителей. Экзогенные причины врожденных пороков – физические факторы, химические вещества, микроорганизмы.

Влияние состояния здоровья и возраста родителей на будущее потомство известно с давних времен. Увеличение частоты рождения малышей с врожденными пороками и аномалиями развития у взрослых родителей обусловлено комплексом эндогенных и экзогенных причин, вызывающих старение половых клеток. В результате этого увеличивается частота мутаций, связанная со следующими процессами:

Снижение активности ферментов и уменьшение интенсивности обмена веществ, это приводит к потере способности восстановления поврежденных генов;
Рост повреждений половых клеток;
Увеличение восприимчивости хромосом к неблагоприятным факторам.

Среди всех эндогенных причин врожденных пороков развития особо выделяются мутации генетического материала. Именно они в большинстве случаев приводят к формированию врожденной патологии. Они могут образоваться в результате передачи дефектных генов от родителей или под воздействием негативных факторов.

Различают генные, хромосомные и геномные мутации. Генные мутации связаны с нарушениями внутренней структуры генов и в большинстве случаев именно они ответственны за наследственные врожденные патологии и аномалии. Хромосомные мутации вызваны изменением строения хромосом (удвоение участков, поломка части хромосомы, обмен сегментами и т.п.). Считается, что подобный вид мутации вызывает формирование врожденной патологии у детей в 7-8%. Геномные мутации – это изменение количества хромосом.

Среди эндогенных причин врожденной патологии следует выделить «перезревание половых клеток» — это комплекс изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, произошедший до оплодотворения. Подобные нарушения могут быть связаны с возрастом родителей, гормональными расстройствами, нарушением процесса созревания фолликулов, патологией половых органов.

Стоит отметить, что гормональные нарушения не только влияют на половые клетки, но и воздействуют на процессы развития, приводят к формированию врожденной патологии. Среди всех эндокринных расстройств особо выделяют сахарный диабет и фенилкетонурию. Сахарный диабет может стать причиной врожденных пороков развития разного типа, по данным статистики, в 37% появляются пороки опорно-двигательного аппарата, в 24% врожденная патология сердечно-сосудистой системы, в 14% врожденные пороки развития центральной нервной системы. К тому же у рожденных детей наблюдаются значительные нарушения в строении разных органов и систем, в дальнейшем они отстают в умственном развитии. Фенилкетонурия может стать причиной врожденных пороков развития мозга, сердца, нередко она приводит к самопроизвольному выкидышу.

Экзогенные причины врожденных пороков могут приводить к повреждению уже сформированных органов и систем или мутациям генетического материала. Радиационное излучение, как правило, становится причиной врожденной патологии разных органов и систем: ЦНС, органа зрения, иммунитета, кожных покровов и других. Степень нарушений зависит от многих факторов. Врожденные пороки и аномалии развития могут быть обусловлены как прямым повреждающим действием излучения, так и нарушением процессов обмена веществ, проницаемости барьеров и клеточных мембран.

Механические факторы также могут стать причинами врожденных пороков. Чаще всего регистрируют врожденные патологии у детей в результате чрезмерного давления матки, сдавления плода новообразованиями, травм и повреждений брюшной полости во время беременности.

Химические факторы, как причины врожденной патологии, могут по-разному воздействовать на беременных женщин. Риск возникновения серьезных нарушений и врожденных пороков развития зависит от степени тератогенности. Механизм формирования врожденной патологии новорожденных связан с прямым повреждающим действием на клетки плода, поэтому имеет значение молекулярная масса химических веществ (менее 1000), которые могут пройти через плацентарный барьер. Среди всех химических соединений, которые с высокой степенью вероятности вызывают врожденные патологии у детей, следует выделить цитотоксические и антибактериальные лекарственные препараты, алкоголь, наркотические вещества, табак.

Многие микроорганизмы также могут стать причиной врожденных пороков. Чаще всего врожденная патология новорожденных формируется в результате воздействия вирусов краснухи, цитомегаловируса, герпеса, гриппа, оспы, Коксаки. Степень и частота врожденных пороков развития зависит от периода беременности на момент заражения.

Стоит отметить, что причиной врожденных пороков развития может стать неправильный образ жизни беременной. В частности, недостаточное пребывание на свежем отдыхе, неполноценный отдых. Стоит отметить, что нерациональное и несбалансированное питание также может стать причиной врожденных пороков, особенно недостаток фолиевой кислоты и витамина Е. Вегетарианская диета – это причина врожденной патологии центральной нервной системы, костно-мышечного аппарата. Стоит отметить, что в 50% случаев специалисты не могут выделить конкретные причины врожденных пороков развития.

Патогенез врожденных пороков развития плода

Механизм формирования наследственных и врожденных пороков плода изучен не полностью. Специалисты доказали, что врожденные патологии плода обусловлены нарушениями процессов размножения, миграции и дифференцировки клеток, их гибели, расстройствами кровообращения и другими изменениями. Большая часть врожденных пороков развития у детей формируется в первые 10 недель беременности (в критические периоды). Воздействие неблагоприятных факторов в 1-2 неделю беременности часто приводит к гибели зародыша, а не порокам развития плода. А влияние факторов на 2-6 неделе беременности, как правило, заканчивается формированием врожденной патологи новорожденных.

Классификация врожденных пороков

Специалисты выделяют несколько классификаций врожденных пороков, основанных на разных принципах.

Классификация врожденных пороков по причинам появления:

Наследственные;
Приобретенные;
Мультифакториальные;
Неустановленные.

Классификация врожденных пороков по времени появления:

Гаметопатии: развиваются из-за старения или мутации генетического материала половых клеток, часто заканчиваются самопроизвольными выкидышами;
Бластопатии – первые 2 недели после оплодотворения;
Эмбриопатии – 2-12 неделя беременности (большая часть врожденных пороков развития), если неблагоприятные факторы воздействуют на 2 неделе, то возникают грубые врожденные пороки развития плода, на 3-4 неделе формируется множество различных органов и систем, поэтому негативные причины могут вызвать самые разнообразные врожденные пороки новорожденных;
Фетопатии – с 9 недель до родов, срок делится на ранний и поздний периоды. В раннем фетальном периоде развиваются врожденные пороки развития уже образованных органов (нарушение дифференцировки их клеток).

Классификация врожденных пороков по степени тяжести:

Летальные – несовместимые с жизнью врожденные пороки развития;
Тяжелые – врожденные пороки, требующие срочного лечения;
Умеренно тяжелые – врожденные патологии плода, не оказывающие сильного влияния на качество жизни и общее здоровье.

Классификация врожденных пороков по распространенности:

Изолированные – врожденный порок 1 органа;
Системные – врожденные пороки органов в пределах 1 системы;
Множественные – врожденные пороки различных органов.

Классификация врожденных пороков по локализации – поражение определенной системы (например, дыхательной, пищеварительной и т.п.).

Стоит отметить, что врожденные пороки новорожденных могут быть поделены на 4 группы:

Врожденные пороки количества (аплазии, удвоение, слияние и т.п.);
Врожденная патология положения (дистопия, эктопия, инверсия);
Врожденный порок формы и размера (гипо- или гиперплазия, гипо- или гипертрофия);
Врожденный порок строения (атрезия, стеноз, киста, дисплазия и т.п.).

Диагностика врожденной патологии

В наше время, благодаря достижениям современной медицины, возможна ранняя диагностика врожденной патологии во внутриутробном периоде. Информация, полученная после диагностики врожденных пороков, необходима для принятия решения о дальнейшей тактике ведения пациентки:

срочного лечения врожденного порока;
проведения родов в специализированных учреждениях для своевременного лечения врожденных пороков;
прерывание беременности при невозможности лечения врожденного порока и нарушениях, несовместимых с жизнью.

Стоит отметить, что терапия детской врожденной патологии различается по степени тяжести и природе порока. По данным статистики, врожденные патологии плода в 25% случаев приводят к гибели малыша в течение 1 года жизни. В 25% врожденные пороки развития у детей приводят к умственным и физическим отклонениям. И только в 5% случаев есть возможность проведения лечения детской врожденной патологии.

Диагностика врожденной патологии заключается в проведении прямых (инвазивных и неинвазивных) и непрямых способов исследования.

Непрямые методы диагностики врожденных пороков: анализы крови на АФП, ХГЧ, гормоны, иммунологические, серологические, генетические тесты и т.п. На основании результатов этих исследований можно предположить наличие или высокий риск развития врожденных пороков плода. Особое значение в диагностике врожденной патологии имеет определение уровня АФП и ХГЧ, так как отклонения от нормы часто предполагают формирование врожденной патологии плода, в частности нервной системы.

Помимо этих способов исследования, все беременные проходят неинвазивные прямые методы диагностики врожденных пороков в плановом порядке: УЗИ, допплерометрия, КТГ. УЗИ проводится 3 раза в течение всего срока беременности, но при необходимости назначают дополнительные процедуры. Так как к 19-20 неделе уже сформированы практически все органы и системы, то видны на УЗИ врожденные пороки развития плода в 80-86% случаев. Одна из разновидностей УЗИ – допплерометрия, позволяющая оценить параметры кровообращения. При этом признаки врожденных пороков развития на УЗИ определяются в ранние сроки беременности.

На 28-30 неделе беременности и во время родов беременным проводят КТГ, этот метод позволяет оценить характер сердечных сокращений плода (при помощи УЗ датчика) и схваток, а также определить вероятность осложнений родового и послеродового периода. Стоит отметить, что КТГ позволяет определить УЗ признаки врожденных пороков развития сердца и системы кровообращения, а также врожденные пороки центральной нервной системы. Если результаты неинвазивной диагностики врожденных пороков плода неудовлетворительны, то прибегают к дополнительным инвазивным методикам для изучения генетического материала плода (амниоцентезу, плацентоцентезу, хорионцентезу, забору крови пуповины, биопсии ворсин хориона).

Профилактика врожденных пороков

Профилактика врожденных пороков предусматривает проведение индивидуальных и массовых мероприятий. Индивидуальные методы профилактики врожденных пороков основаны на медико-генетическом консультировании, где специалист определяет степень риска развития врожденного порока плода. Чаще всего к генетику обращаются семьи, в которых есть наследственные или врожденные патологии у кого-либо из родственников. Для проведения оценки рисков развития врожденной патологии плода проводят методы пренатальной диагностики для определения состояния здоровья родителей. Часто составляют проектирование совокупности генов, позволяющее определить риск формирования врожденного порока развития плода из-за нарушений генетического материала или составления неправильных комбинаций. Помимо этого, для профилактики врожденных пороков будущим родителям следует вести правильный образ жизни и отказаться от вредных привычек.

Ортопедия и травматология
Детский ортопедический институт Г.И. Турнера
Остеосинтез академика Г.А. Илизарова

Фищенко П.Я., Капитанаки И.А.

Этиология и патогенез врожденной патологии у человека до настоящего времени остаются неясными. Известно, что антенатальная заболеваемость и смертность достигают огромных цифр, которые особенно высоки на самых ранних стадиях развития эмбриона. По данным Stockard, 25% человеческих зародышей вообще погибают в связи с наличием патологии, несовместимой с жизнью.

В онтогенезе каждого человека неизменно повторяется унаследованный от предков процесс развития сложного организма из оплодотворенной яйцевой клетки. Последовательность и характер огромного количества биохимических реакций, лежащих в основе развития многоклеточного организма, закодированы в наследственном аппарате половых клеток и передаются зиготе.

Для реализации четкой последовательности процессов онтогенеза необходимы соответствующие условия внешней и внутренней сред, в которых развивается эмбрион. Малейшее отклонение от необходимых для нормального развития зародыша условий способно повлиять на него и направить ход развития по неправильному руслу.

Воздействие неблагоприятного фактора в течение короткого периода времени и своевременное его устранение может не нарушить нормального развития зародыша. Напротив, более длительное и выраженное по степени действие тератогенного фактора приводит к необратимым изменениям. При этом нарушение одного из звеньев нормального хода онтогенеза может повлечь за собой все более значительные отклонения от нормы, в результате чего зародыш погибает в начале своего развития. Следствием такой внутриутробной гибели зародышей являются спонтанные аборты (25% человеческого рода). Когда же тератогенный фактор не привел к гибели зародыша, а лишь нарушил в какой-то степени ход его нормального развития — формируется порок развития органа или системы. В свою очередь, он может быть совместимым или несовместимым с дальнейшей жизнью.

Врожденную патологию, в зависимости от природы и времени возникновения, принято делить на наследственную, передающуюся генетическим аппаратом, и ненаследственную, обусловленную воздействием тератогенных факторов на различных стадиях развития зародыша. Наследственная и ненаследственная врожденная патология глубоко отличаются друг от друга.

Возникновение наследственной врожденной патологии относится к периоду созревания половых клеток родителей и связано с рядом предыдущих поколений. Кроме того, наследственные аномалии — это результат мутаций, т. е. изменений хромосомного наследственного аппарата. Эти аномалии практически необратимы.

Несмотря на различие между наследственными и ненаследственными аномалиями, патогенез их следует рассматривать вместе, так как они внешне неотличимы друг от друга. Ненаследственные (фенотипические) пороки развития копируют наследственные (генотипические), и поэтому были названы Goldschmidt «фенокопиями» мутаций (П. Г Светлов 1962).

Давно известен тот факт, что одинаковые повреждения могут быть вызваны действием совершенно различных неблагоприятных факторов. Это зависит от того, что в процессе онтогенеза организм проходит через так называемые критические периоды, в течение которых совершаются процессы детерминации последующих этапов развития. В момент критического периода клетки организма находятся в состоянии самой высокой чувствительности. Естественно, что воздействие любого внешнего агента в этот период приводит к повреждению зачатков.

В связи с тем, что различные органы и системы проходят критические периоды неодновременно, повреждаются те или иные зачатки и возникают определенные (локализованные) пороки развития. Ученым удалось установить, что в онтогенезе человека имеются два критических для жизни эмбриона периода — 1-я неделя и 5—8-я недели внутриутробного развития. Воздействие повреждающего фактора в эти периоды приводит к развитию максимального числа аномалий (и в первую очередь к гибели зародыша).

Критические периоды развития отдельных органов приходятся на 3—5-ю недели развития зародыша человека. В этот период наряду со смертностью можно ожидать развития локальных пороков (П. Г. Светлов).

Из сказанного ясно, что в ранние сроки беременности существует наибольшая опасность для жизни плода. В связи с этим приобретает особую важность проблема охраны раннего антенатального периода развития. Нарушения нормального развития зародыша могут быть вызваны целым рядом причин, которые условно делят на экзогенные и эндогенные.

ЭКЗОГЕННЫЕ ПРИЧИНЫ

К экзогенным причинам относятся физические, химические, биологические и психические факторы.

Механическое воздействие в виде повышенного давления на развивающейся плод может привести к нарушению питания его тканей и вызвать тератогенный эффект. При олигогидрамнии уменьшаются защитные свойства околоплодной жидкости и увеличивается опасность внешнего воздействия. Длительное давление на эмбрион может существовать при многоплодной беременности, а также при пороках развития матки и ее опухолях (фибромиомах) и сужении таза. Известно, что средняя частота уродств плода повышается при фибромиомах матки (К. Н. Удалова—7,2;%). Г. И. Турнер считал, что причиной целого ряда пороков (косолапость, вальгусное искривление голени и др.) является давление матки на плод. Однако исследования последних лет показывают, что роль механического воздействия в возникновении пороков развития человека невелика.

Термическое влияние. В эксперименте на животных установлено, что повышение температуры тела матери приводит к гибели или уродству плода. В патологии человека тератогенный эффект повышенной температуры матери изучен недостаточно.

Влияние ионизирующих излучений. Очень высокую тератогенную активность имеют ионизирующие излучения. Существует обширная литература о тератогенном влиянии ядерного излучения на плод человека (трагедия Хиросимы и Нагасаки). По данным Morphy, из 1.13 детей, родившихся у 106 матерей, получивших облучение лучами Рентгена, у 38 были пороки развития, причем 20 детей страдали микроцефалией. Ионизирующие воздействия приводят к прямому повреждению развивающегося плода, а также вызывают хромосомные аберрации в материнском организме, в свою очередь приводящие к возникновению уродств. В эксперименте на животных облучением получены всевозможные комбинации пороков. Наибольшей чувствительностью к воздействию ионизирующих излучений эмбрион человека обладает между второй и шестой неделей развития, т. е. в стадиях имплантации и плацентации.

Химические факторы. Влияние кислородной недостаточности и связанное с ней ухудшение питания плода описаны давно. Так, Ingalls писал о том, что в Кордильерах частота врожденных пороков сердца значительно выше, чем среди населения равнин. Известно, что почти все виды пороков развития можно получить в эксперименте путем аноксии плода. Действие химических веществ хорошо изучено в опытах на животных. Воздействием алкоголя, сернокислого эзерина, сульфамидов, солей таллия можно получить различные комбинации пороков развития.

Роль недостаточного питания отмечена рядом авторов. Имеются сведения о том, что неполноценное питание матери и недостаток витаминов во время критических периодов развития эмбриона вызывают уродства. Ивановский в 1920 годах при голоде отметил увеличение числа уродств. Warkany путем устранения лактофлавина у беременных крыс достигал возникновения синдактилии.

Влияние эндокринных расстройств. Тератогенное действие гормональных дискорреляций также общеизвестно. Повреждающее действие гормонов доказано в эксперименте. Так, инъекции инсулина в куриное яйцо перед инкубацией вызывают различные пороки развития опорно-двигательного аппарата (И. А. Капитанаки, 1964; Duraiswami, 1956). Известно, что при диабете беременность в 25—60% случаев оканчивается гибелью плода, и в 6,3% рождаются дети с пороками развития. С введением инсулинотерапии процент пороков развития сократился до 0,9—1,0.

Кроме вышеописанных химических факторов, большое значение в возникновении уродств имеют так называемые тератогенные яды, которые, попадая в организм матери или плода, вызывают возникновение уродств. Сюда относятся дезоксиданты, антиметаболиты для витаминов и гормонов и ряд других веществ (талидомид, тетрациклин и пр.).

Биологические факторы. К биологическим тератогенным факторам относятся вирусы, бактерии и их токсины, а также простейшие. Еще в 1941 году Gregg во время эпидемии коревой краснухи среди взрослого населения заметил связь перенесенного матерью во время беременности заболевания с тяжелыми пороками развития у плода (врожденные пороки сердца, катаракты, микрофтальмия). Такие же данные были получены относительно эпидемического паротита (пороки развития скелета, микроцефалия и пр.), кори и других инфекционных заболеваний.

Что касается таких распространенных заболеваний, как эпидемический грипп, то они скорее приводят к гибели зародыша на ранних стадиях, чем к возникновению локальных уродств. Установлено, что число мертворожденных детей у болевших гриппом матерей было больше, чем у не болевших.

Из микроорганизмов, проникающих сквозь плаценту и вызывающих заболевание плода, следует отметить возбудителей сифилиса, листериоза и бруцеллеза. Тератогенное влияние сифилиса оценивается различно. Одни исследователи считают, что все врожденные уродства не генетического происхождения зависят от сифилиса (Takala, 1958). Другие авторы допускают возможность тератогенного влияния этого заболевания, а третьи, напротив, считают, что сифилис вызывает пороки развития в исключительных случаях. Листериоз является причиной 2% всех случаев антенатальной смерти, а в ряде случаев вызывает рахишизис, менингомиелоцеле и гидроцефалию.

Тератогенное влияние простейших изучено в настоящее время недостаточно. Известно только, что наибольшим тератогенным влиянием из всех простейших обладают токсоплазмы. Среди экзогенных причин уродств токсоплазмоз занимает первое место. Около 50% пороков развития центральной нервной системы вызывается латентным токсоплазмозом матери (Г. А. Орлов, Г. И. Головацкая, 1958).

Психические факторы. Роль психических факторов в возникновении уродств до настоящего времени остается неясной. Однако гиперадреналинемия, возникающая в момент психической травмы, может вызвать нарушение плацентарного кровообращения, что, в свою очередь, может вызвать повреждение эмбриона.

ЭНДОГЕННЫЕ ПРИЧИНЫ

Генетические факторы. В основе наследственных заболеваний лежат мутации, т. е. необратимые изменения хромосом или генов, передающиеся потомкам. В последние годы установлено, что мутация представляет собой изменение химического состава диоксирибонуклеопротеидов в хромосомах. Такие мутации могут быть вызваны физическими и химическими реагентами.

Некоторые пороки развития наследуются по доминантному, другие — по рецессивному признаку. По доминантному признаку передаются брахи-, полии синдактилия, хондродистрофия, множественные экзостозы; по рецессивному — рахишизис, врожденный вывих бедра.

Проследить наследственное влияние при доминантной передаче заболевания, всегда проявляющейся в первом и последующих поколениях, нетрудно. При рецессивной передаче уродства роль наследственности проследить трудно. Наличие одного и того же уродства у членов одной семьи в какомлибо из поколений свидетельствует о наследственной передаче.

Биологическая неполноценность половых клеток. Биологическая неполноценность половых клеток может быть вызвана экзогенными факторами, такими, как алкоголизм, влияние ионизирующих излучений и др.

Роль фактора возраста. Существует мнение, что дети с врожденными пороками развития чаще родятся у более пожилых матерей. Однако влияние возраста матери доказано только в случаях болезни Дауна и при пороках центральной нервной системы вообще.

В заключение следует отметить, что характер порока развития определяется временем, в течение которого действует повреждающий фактор, и в меньшей степени — характером самого тератогенного фактора. Исходя из теории критических Периодов, полагают, что наибольшей ранимостью эмбрион человека отличается в стадии имплантации и в стадии плацентации. Однако развитие продолжается в течение всего внутриутробного периода, и доказано, что пороки развития головного мозга могут возникать в поздние сроки внутриутробной жизни. Таким образом, для выявления времени возможного вмешательства тератогенного фактора нужно знать критические периоды развития того или иного органа или системы.

Важным является при медико-генетической консультации установление наследственных и фенокопирующих случаев, так как при возникновении порока развития в результате наследственного предрасположения имеется значительная опасность для следующего ребенка, и, напротив, она очень мала при пороке развития, появившемся в результате воздействия внешних факторов. Этиологию развития порока установить не всегда легко. При этом часто прибегают к данным так называемого эмпирического риска. Эмпирический риск устанавливается на основании статистических данных о частоте появления этого же дефекта у детей, родившихся в семье после пораженного ребенка.

В настоящее время в значительной части случаев причина пороков развития остается неясной, однако успехи экспериментальной эмбриологии и молекулярной генетики позволяют рассчитывать на выяснение ряда вопросов этиопатогенеза уродств в ближайшие годы.

КЛАССИФИКАЦИЯ ВРОЖДЕННЫХ ДЕФОРМАЦИЙ ВЕРХНЕЙ КОНЕЧНОСТИ

Пороки развития

Основные факты

По оценкам, от пороков развития в течение первых 4 недель жизни ежегодно умирают 303 000 детей.
Пороки развития могут приводить к длительной инвалидности, что оказывает значительное воздействие на отдельных людей, их семьи, системы здравоохранения и общество.
К наиболее тяжелым порокам развития относятся пороки сердца, дефекты нервной трубки и синдром Дауна.
Хотя пороки развития могут быть по происхождению генетическими, инфекционными или экологическими, установить точные причины чаще всего бывает трудно.
Некоторые врожденные пороки развития можно предупреждать. Основными элементами профилактики являются, в частности, вакцинация, адекватное потребление фолиевой кислоты или йода посредством обогащения основных продуктов питания или обеспечения пищевых добавок, а также надлежащая дородовая помощь.

развития и укрепления систем регистрации и эпиднадзора;
накопления опыта и создания потенциала;
укрепления научных исследований и научных работ в области этиологии, диагностики и профилактики;
укрепления международного сотрудничества.

Определение

Врожденные пороки развития именуются также врожденными пороками, врожденными нарушениями или врожденными деформациями. Врожденные пороки развития можно определить как структурные или функциональные отклонения от нормы (например, метаболические расстройства), которые проявляются в период внутриутробного развития и могут быть выявлены до рождения, во время рождения или на более поздних этапах жизни.

Причины и факторы риска

Примерно 50% всех пороков развития нельзя связать с какой-либо конкретной причиной, однако некоторые причины или факторы риска известны.

Социально-экономические факторы

Несмотря на то, что низкий доход может оказаться косвенной детерминантой, пороки развития чаще проявляются в семьях и странах с недостаточными ресурсами. Согласно подсчетам, примерно 94% тяжелых пороков развития наблюдаются в странах со средним и низким уровнем дохода, где женщины зачастую не имеют доступа к достаточному количеству и достаточно хорошей пище и могут подвергаться воздействию какого-либо агента или фактора, например, инфекции или алкоголь, который провоцирует или усиливает отклонения от нормы в предродовом развитии. Более того, материнство в зрелом возрасте повышает риск хромосомных аномалий, включая синдром Дауна, в то время как материнство в молодом возрасте повышает риск некоторых врожденных пороков развития.

Генетические факторы

Кровосмешение (кровное родство) повышает распространенность редких генетических врожденных пороков и почти удваивает риск неонатальной и детской смертности, умственной отсталости и тяжелых врожденных пороков у детей, рожденных парами, являющимися двоюродными родственниками. У некоторых этнических групп, например у евреев-ашкенази и у финнов, наблюдается сравнительно высокая распространенность редких генетических мутаций, приводящих к повышенному риску пороков развития.

Инфекции

Присутствие у матерей таких инфекций, как сифилис или корь, является распространенной причиной врожденных пороков в странах с низким и средним уровнем дохода.

Питание матери

Дефицит йода, солей фолиевой кислоты, ожирение или такие состояния, как сахарный диабет, связаны с некоторыми пороками развития. Например, дефицит фолиевой кислоты повышает риск рождения ребенка с дефектом нервной трубки. Кроме того, повышенное потребление витамина А может повлиять на нормальное развитие эмбриона или плода.

Экологические факторы

Воздействие на материнский организм некоторых пестицидов и других химических веществ, а также некоторых лекарственных средств, алкоголя, табака, психоактивных веществ или радиоактивного излучения во время беременности может повышать риск развития у плода или новорожденного ребенка врожденных пороков. Работа или проживание вблизи или непосредственно в месте расположения мусорных свалок, металлургических предприятий или шахт также может быть фактором риска, особенно при воздействии на организм матери других экологических факторов риска или при недостаточности питания.

Профилактика

Профилактические медико-санитарные меры, принимаемые в период подготовки к беременности и в период зачатия, а также дородовое медицинское обслуживание снижают частоту появления некоторых врожденных пороков развития. Первичная профилактика пороков развития включает следующие меры:

Улучшение питания женщин на протяжении репродуктивного периода посредством обеспечения надлежащего потребления витаминов и минералов, в особенности фолиевой кислоты, в результате ежедневного перорального приема пищевых добавок или обогащения основных продуктов питания, таких как пшеничная или кукурузная мука.
Наблюдение за тем, чтобы беременная женщина не употребляла или употребляла в ограниченном количестве вредные для здоровья продукты, в особенности, алкоголь.
Предупреждение диабета в период подготовки к беременности и во время беременности при помощи консультирования, борьбы с излишним весом, правильного питания и, в необходимых случаях, введения инсулина.
Предупреждение во время беременности воздействия содержащихся в окружающей среде опасных веществ (например, тяжелых металлов, пестицидов, некоторых лекарственных препаратов).
Контроль за тем, чтобы любое воздействие на организм беременной женщины лекарственных средств или облучения в медицинских целях (например, рентгеновскими лучами) было оправданным и было основано на тщательном анализе рисков и пользы для здоровья.
Расширение охвата вакцинацией женщин и детей, особенно против вируса краснухи. Эту болезнь можно предотвратить путем вакцинации детей. Вакцина против краснухи может также вводиться по меньшей мере за один месяц до наступления беременности женщинам, не получившим вакцины или не переболевшим краснухой в детстве.
Расширение охвата вакцинацией женщин и детей, особенно против вируса краснухи. Эту болезнь можно предотвратить путем вакцинации детей. Вакцина против краснухи может также вводиться женщинам, не имеющим иммунитета против этой болезни, по меньшей мере, за один месяц до наступления беременности.
Расширение масштабов и усиление учебной работы с медработниками и другими сотрудниками, причастными к укреплению профилактики пороков развития.

Выявление

Медицинская помощь до зачатия (в предзачаточный период) и около времени зачатия (в околозачаточный период) включает основные меры по охране репродуктивного здоровья, а также медицинский генетический скрининг и консультирование. Скрининг можно проводить в течение трех периодов, перечисленных ниже.

Скрининг в период подготовки к беременности предназначен для выявления людей, подверженных риску появления определенных нарушений здоровья или риску передачи каких-либо нарушений здоровья своим детям. Скрининг включает изучение медицинской истории семьи и скрининг на выявление переносчика инфекции. Скрининг особенно важен в странах, где широко распространены кровосмесительные браки.
Скрининг в предзачаточный период: особенности материнского организма могут повышать риск, и результаты скрининга следует использовать для предоставления надлежащей медицинской помощи в зависимости от риска. В этот период можно проводить скрининг матерей молодого и зрелого возраста, а также скрининг на употребление алкоголя, табака и других психоактивных веществ. Для выявления синдрома Дауна в течение первого триместра беременности и тяжелых пороков развития плода в течение второго триместра можно использовать ультразвуковые методы исследования. Проведение дополнительных тестов и амниоцентеза помогает выявлять дефекты формирования нервной трубки и хромосомные нарушения в течение первого и второго триместров беременности.
Скрининг новорожденных предусматривает проведение клинического обследования, а также скрининга на гематологические, метаболические и гормональные нарушения. Проверка на глухоту и пороки сердца, а также своевременное выявление врожденных пороков может способствовать лечению, направленному на спасение жизни, и предотвратить прогрессирование порока, который может привести к какой-либо форме физической или умственной инвалидности или к инвалидности, связанной со зрением или слухом. В некоторых странах все новорожденные дети перед выпиской из родильного отделения проходят скрининг на выявление патологий щитовидной железы и надпочечников.

Лечение и медицинская помощь

В странах с надлежащими службами здравоохранения структурные врожденные пороки можно корректировать при помощи педиатрической хирургии и обеспечивать своевременное лечение детей с функциональными проблемами, такими как талассемия (наследуемое по рециссивному типу заболевание крови), серповидно-клеточные нарушения и врожденный гипотиреоз.

Деятельность ВОЗ

В 2010 году Всемирная ассамблея здравоохранения опубликовала доклад о врожденных пороках. В докладе излагаются основные компоненты создания национальных программ по профилактике и медицинской помощи в случае врожденных пороков, осуществляемых до и после рождения. В докладе также рекомендованы первоочередные действия для международного сообщества по оказанию помощи в создании и укреплении таких национальных программ.

Глобальная стратегия охраны здоровья женщин и детей, объявленная в сентябре 2010 года Организацией Объединенных Наций в сотрудничестве с руководящими деятелями правительств и другими организациями, такими как ВОЗ и ЮНИСЕФ, играет решающую роль в осуществлении результативных и эффективных с экономической точки зрения действий по укреплению здоровья новорожденных и детей.

ВОЗ работает также с Национальным центром по врожденным порокам и проблемам развития, входящим в состав Центров США по борьбе с болезнями и профилактике болезней (ЦББ), и другими партнерами по выработке глобальной политики, направленной на обогащение пищевых продуктов солями фолиевой кислоты на уровне стран. Кроме того, ВОЗ работает с партнерами над предоставлением необходимого технического опыта для проведения эпиднадзора в отношении дефектов нервной трубки, мониторинга усилий по обогащению пищевых продуктов солями фолиевой кислоты и по укреплению лабораторного потенциала для оценки рисков в отношении врожденных пороков, предупреждаемых с помощью солей фолиевой кислоты.

Международный справочно-информационный центр по эпиднадзору и исследованиям в области врожденных пороков является добровольной некоммерческой международной организацией, состоящей в официальных отношениях с ВОЗ. Эта организация собирает данные эпиднадзора в отношении врожденных пороков и программ исследований, проводимых во всем мире, с тем чтобы изучать и предупреждать врожденные пороки, а также смягчать их последствия.

Департаменты ВОЗ по репродуктивному здоровью и научным исследованиям и по питанию для здоровья и развития в сотрудничестве с Международным справочно-информационным центром по эпиднадзору и исследованиям в области врожденных пороков и Национальным центром CDC по врожденным порокам и проблемам развития организуют ежегодные семинары по эпиднадзору и предупреждению врожденных пороков и преждевременных родов. Департамент ВОЗ по ВИЧ/СПИДу сотрудничает с этими партнерами в целях усиления эпиднадзора за пороками развития среди женщин, получающих антиретровирусные препараты во время беременности, в качестве неотъемлемой части мониторинга и оценки национальных программ по борьбе с ВИЧ.

Альянс ГАВИ, в число партнеров которого входит ВОЗ, оказывает помощь развивающимся странам в активизации борьбы и ликвидации краснухи и синдрома врожденной краснухи путем иммунизации.

ВОЗ разрабатывает нормативные инструменты, в том числе руководящие принципы и глобальный план действий по укреплению служб медицинской помощи и реабилитации в поддержку осуществления Конвенции о правах инвалидов. Аналогичным образом ВОЗ оказывает помощь странам в деле включения служб медицинской помощи и реабилитации в общую систему первичной медико-санитарной помощи, поддерживает разработку программ реабилитации на уровне отдельных сообществ и способствует укреплению специализированных центров реабилитации, а также их связей с центрами реабилитации на уровне отдельных сообществ.

Конвенция ООН о правах инвалидов

Департамент ВОЗ по общественному здравоохранению и окружающей среде ведет работу по целому ряду направлений деятельности и разрабатывает меры вмешательства для решения вопросов, связанных с экологическими и социальными детерминантами развития детей. В их число входят: свойственная только детям уязвимость к загрязнению воздуха внутри и вне помещений, загрязнению воды, отсутствию элементарной гигиены, токсичным соединениям, тяжелым металлам, компонентам отходов и радиационному излучению; смешанное воздействие факторов, связанных с социальной средой, профессиональной деятельностью и питанием, а также условия проживания детей (дом, школа).

Патология внутриутробного развития

Классификация причин пороков развития человека(Лазюк Г.И.):

Эндогенные причины (внутренние факторы):

1) изменения наследственных структур (мутации):

– геномные (полиплоидии, трисомии, моносомии, частичные или полные);

– хромосомные (дупликации, транслокации, инверсии, делеции, кольцевидные хромосомы);

2) «перезревание» половых клеток;

3) эндокринные заболевания;

4) возраст родителей (слишком юный или старый).

Экзогенные причины (факторы внешней среды):

1) физические факторы: радиационные, механические;

2) химические факторы: лекарственные вещества, химические вещества, применяемые в быту и промышеленности, эндокринные заболевания, гипоксия, неполноценное питание;

3) биологические факторы: вирусы (вирус краснухи, токсоплазмы, цитомегаловирусы и др.), простейшие.

Патогенез врожденных пороков развития

Все виды повреждающих воздействий по первичному механизму можно разделить на две группы:

1) генетические повреждения;

2) эпигеномные воздействия через негенетические молекулярные структуры клеток, т.е. все типы нарушений динамики обмена или молекулярных структур на постгенетическом уровне.

Все виды первичных генетических и эпигеномных нарушений при тератогенезе реализуются на одной из шести стадий развития зачатка:

1) нарушение жизнеспособности клеток,

2) нарушение детерминации,

3) нарушение клеточной пролиферации,

4) нарушение дифференцировки,

5) нарушение организации и межклеточных взаимодействий,

6) нарушение миграции клеток и клеточных пластов.

Предполагается, что первичный молекулярный механизм действия тератогена полностью предопределяет клеточную стадию, на которой произойдет реализация повреждения.

Первым «эшелоном» критических факторов тератогенеза являются некоторые ферменты зародышей (гипотеза селективной молекулярной мишени). Доказано, что многие наиболее сильные тератогены относятся к типичным селективным антиэнзимам. Первичное выключение энзима-мишени приводит к различным последствия в зависимости от функций катализатора.

КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ РАЗВИТИЯ(КПР) — это периоды повышенной чувствительности зародышей к действию эндо- и экзогенных повреждающих факторов. Критические периоды совпадают с периодами наиболее интенсивного формирования органов и связаны в основном с периодичностью проявления морфологической активности ядер.

Скрининг врожденных пороков развития

Для пренатального скрининга врожденных пороков развития проводят определение биохимических маркеров в материнской сыворотке крови в ходе 2-го триместра беременности, для выявления наличия у плода следующих нарушений:

– дефекты эктодермы плода (дефекты нервной трубки, дефекты брюшной стенки);

– хромосомные аберрации плода, наиболее важными из которых являются трисомия 21 пары хромосом (синдром Дауна) и трисомия 18 пары хромосом (синдром Эдварса);

– акушерские осложнения в ходе 3-го триместра.

Определение уровня a-фетопротеина в материнской сыворотке (МС АФП) используют в качестве скринингового теста на дефект нервной трубки (ДНТ) между 16-ой и 19-ой неделей беременности с 1997 года. Определение МС АФП, используемое в отдельности, позволяет выявить более 70% случаев ДНТ, а в комбинации с ульразвуковым обследованием — около 90%.

Причины повышения уровня МС АПФ:

– дефекты нервной трубки

– гибель одного из эмбрионов при многоплодной беременности

– дефект брюшной стенки

– врожденный почечный синдром

АФП, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и свободный эстриол являются маркерами, используемыми в этом типе скрининга, а возраст матери служит дополнительным скрининговым критерием.

С 1998 г для оценки степени риска возникновения синдрома Дауна используют определение уровня трех биохимических маркеров, наиболее тесно связанных с синдромом Дауна: МС АФП, общего хорионического гонадотропина человека (общего ХГЧ) и свободного эстриола, а также учитывают возраст матери. В последнее время используют также определение вспомогательного маркера синдромом Дауна — ингибина А.

Хорионический гонадотропин (ХГЧ)является главным гормоном беременности. Он продуцируется клетками синцитиотрофобласта плаценты и некоторыми опухолями.

Предполагается, что физиологической ролью ХГЧ является стимуляция синтеза прогестерона желтым телом на ранних стадиях беременности. Считается также, что ХГЧ стимулирует синтез тестостерона мужскими половыми железами плода и оказывает воздействие на кору надпочечников эмбриона.

Альфа-фетопротеин (АФП)является специфическим фетальным альфа-глобулином с молекулярным весом 65–70 кДА. Первоначально АФП вырабатывается желточным мешком эмбриона, а с 13-ой недели — печенью плода. Его концентрация постепенно снижается к моменту родов. В течение первого года жизни уровень АФП снижается до очень низких значений, характерных для взрослого человека.

Во время физиологической беременности уровень АФП в амниотической жидкости снижается, а в материнской сыворотке, напротив, возрастает. Уровень АФП, превышающий физиологический всегда служит показателем наличия серьезных нарушений. Определение АФП в амниотической жидкости, полученной при пункции плодного пузыря между 15 и 20 неделями беременности, с 70-х годов используют для пренатальной диагностики открытых дефектов незаращения нервной трубки. Определение уровня АФП в амниотической жидкости проводят также для выявления вторичных аномалий развития плода.

Эстриолявляется главным стероидным гормоном, синтезируемым плацентой. На первой стадии синтеза, которая происходит в эмбрионе, холестерин, образующийся de novo, либо поступающий из крови матери, превращается в прегненолон, который сульфатируется корой надпочечников плода в дегидроэпиандростерон-сульфат. Гидроксилирование этого соединения в печени по 16-положению и отщепление сульфата сульфатазами плаценты приводит к образованию эстриола. Поскольку в образовании эстриола принимают участие, как плод, так и плацента, изменение уровня эстриола может служить идеальным показателем функции фетоплацентарной системы.

В материнской крови только небольшая часть эстриола циркулирует в свободном состоянии, основное его количество находится в виде глюкуронида и сульфата. Во время физиологической беременности уровень эстриола постепенно возрастает до 40-ой недели. Пониженный уровень эстриола или его резкое падение свидетельствуют о патологическом состоянии плода. Определение уровней общего или свободного эстриола используют для мониторинга беременности.

6.Вопросы для контроля за усвоением темы:

В чем заключается различие наследственных и врожденных заболеваний?

Каково значение наследственности в развитии мультифакториальных заболеваний?

Каково значение критических периодов в патологии эмбриона и плода?

В чем заключаются особенности патологии прогенеза, бластогенеза, эмбриогенеза, фетогенеза?

Дайте характеристику эндо- и экзогенных причин ВПР.

Каковы клеточные и тканевые механизмы тератогенеза?

Охарактеризуйте проявления диабетической эмбрио- и фетопатии.

Какие процессы лежат в основе «перезревания» половых клеток?

Каково действие ионизирующего излучения на внутриутробное развитие?

В чем заключается этиология и патогенез фетального алкогольного синдрома?

Какова роль вирусов в патологии внутриутробного развития?

В чем заключается профилактика и дородовая диагностика врожденных пороков развития?

1. Генотип, конституция и соматическая патология.

2. Особенности плаценты как иммунного барьера.

3. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

Эндогенные причины врожденных пороков развития