Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза

Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза

Гипергомоцистеинемия является одной из причин атеротромботического поражения коронарных артерий с очевидными последствиями для миокарда, зависимыми от степени сужения внутреннего диаметра сосудов и количества таких участков. Выбор метода коррекции возникших сосудистых повреждений сердца варьирует от широкой лекарственной гаммы до люминальной ангиопластики, шунтирования сосудов и даже пересадки сердца. Но и успешно проведенная оперативная коррекция без соответствующей медикаментозной поддержки редко снижает, а чаще увеличивает концентрацию гомоцистеина (ГЦ) в крови, сохраняя биохимическую основу повторных тромботических осложнений. Поэтому результат обследования состояния метионинового обмена у таких больных должен быть одним из решающих критериев при выборе условий коррекции установленных нарушений.

Интенсивность биохимической подготовки морфологических изменений кровеносных сосудов, начинающейся с нарушения метионинового обмена, в значительной степени зависит от возраста и генетической предрасположенности к развитию гипергомоцистеинемии.

Помимо генетической предрасположенности, развитию этого состояния способствует обусловленный любыми причинами дефицит витаминов В6, В12 и других катализаторов ферментов, превращающих ГЦ в метионин.

Присутствие ГЦ в крови в концентрации выше 8-10 мкМ/л рассматривается как независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни.

Учитывая общую тенденцию к «омоложению» сердечно-сосудистой патологии и рост числа тромботических осложнений после реконструктивных операций на сердце или транслюминальной ангиопластики, врачи стали чаще обращать внимание на возрастные особенности ГЦ профиля, полагая, что более интенсивные обменные процессы в клетках сосудов у молодых пациентов являются одной из причин «предпочтительности» для них тромбоваскулярных поражений.

При изучении больных в возрасте 46-55 лет, за 3-12 месяцев до исследования перенесших инфаркт миокарда, установлено, что средний уровень ГЦ в плазме составлял у них 23 мкМ/л [1]. В группе пациентов до 46 лет средний уровень ГЦ был 18,6 мкМ/л. Последние значения близки к установленным для больных с нестабильной стенокардией в той же возрастной группе [2]. Пробы с метиониновой нагрузкой (100 мг/кг) показали, что отношение возникающего повышения концентрации ГЦ к исходной ее величине колебалось в широких пределах и, чем ниже был уровень постнагрузочного ГЦ, тем меньше была вероятность повторных коронарных нарушений.

Значимость концентрации ГЦ в крови пациентов как прогностического признака послеоперационных осложнений и достаточности витаминного профиля после пересадки сердца была продемонстрирована A. Gupta и соавт. [3]. Исходная концентрация ГЦ у больных обследованной группы была выше, чем в группе сравнения (19,1 ± 13,0 против 11,0 ± 3,0 мкМ/л; р 12,4 мкМ/л у женщин и > 13,3 мкМ/л у мужчин) во всех случаях сопровождалось существенным снижением концентрации 5-MTHF (в среднем в 2 раза по сравнению с контрольной группой). Содержание SAMe в крови у этих больных также несколько снижалось, но не коррелировало с уровнями ГЦ и 5-MTHF.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что умеренная гипергомоцистеинемия, обусловленная чаще всего врожденной гетерозиготной недостаточностью ферментов, трансформирующих ГЦ в метионин, существенно усугубляется дефицитом витаминных кофакторов, таких как В6, В12 и др. Это свидетельствует о реальной возможности использования витаминных комплексов для снижения повышенного уровня ГЦ и предупреждения нежелательных последствий гипергомоцистеинемии [15, 16].

Таким образом, рассмотрение основных проблем тромбоваскулярной болезни через призму метионинового обмена открывает новые перспективы для ранней диагностики и доступной, безопасной профилактической и лечебной терапии, а также дает возможность снизить объем применения антикоагулянтов и антиагренантов при решении проблем атеротромбоза, в значительном проценте случаев реализуемого в коронарных артериях. В настоящее время такой подход стал значительно более доступным, благодаря использованию для определения уровня ГЦ метода ВЭЖХ с электрохимической детекцией, который может применяться не только в стационарах, но и в поликлинических условиях [17].

Литература


  1. Reis RR, Azinheira J, Reis HP, et al. Homocysteinaemia after methionine overload as a coronary disease risk factor: importance of age and homocysteine levels. Cjron Artery Dis 1995;6:851-6.
  2. Gibelin P, Candito M, Houenassi M, et al. Taux d’homocysteine sanguine chez les patients de moins de 55 ans, atteints d’insuffisance coronarienne aigue. Presse-Med 1997;26:1425-8.
  3. Gupta A, Moustapha A, Jacobsen DM, et al. High homocysteine, low folate, and low vitamin B6 concentrations: prevalent risk factors for vascular disease in heart transplant recipients. Transplantation 1998;65:544-50.
  4. Blacher J, Montalescot G, Ankri A, et al. Hyperhomocysteinemie chez des patients coronariens. A propos d’une etude portant sur 102 sujets. Arch Mal Cour Vaiss 1996;89:1241-6.
  5. Loehrer FM, Angst CP, Haefeli WE, et al. Whole-blood S-adenosylmethionine and correlation between 5-methyl-tetrahydrofolate and homocysteine in coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:727-33.
  6. Kozich V, Kraus E, de Frenchis R, et al. Hyperhomocystei-nemia in premature arterial disease: examination of cystathionine beta-synthase alleles at the molecular level. Hum Mol Genet 1995;4:623-9.
  7. Baric I, Barisic N, Blau N, Mardwsic D. Homocisteinurija: prikaz bolesnika us osvrt na hiperhomocisteinemiju kao faktor rizika za ranupojavu bolesti krvnih zila. Lijec Vjesn 1994;116:188-91.
  8. Kirkwood BR. Essentials a Medical Statistics. Blackwell Scientific Publication, Oxford, 1988.
  9. Sardi I, Pepe G, Murcucci R, et al. The high prevalence of thermolabile 5-10 methylene-tetrahydrofolate reductase (MTHFR) in Italians is not associated to an increased risk of coronary artery disease (CAD). Thromb Haemost 1998;79:727-30.
  10. Woodside JV, Yarnell JM, McMaster D, et al. Effect of B-group vitamins and antioxidant vitamins on hyperhomocystinemia: a double-blind, randomized, factorial-design, controlled trial. Am J Clin Nutr 1998;67:858-66.
  11. Hyanek H, Stribrny J, Sebesta P, et al. Hyperhomocysteinemie. Rizikovy factor pro vznik cevnich onemocneni nezavisly na hladinach lipidu. Cas Lek Cesk 1997;136:720-3.
  12. Donner MG, Klein GK, Mathes PB, et al. Plasma total homocysteine levels in patients with early-onset coronary heart disease and a low cardiovascular risk profile. Metabolism 1998;47:273-9.
  13. Ефимов В.С., Цакалоф А. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза // Лабораторная медицина. — 1999. — № 2. — С. 44-48.
  14. Christensen B, Frost P, Lussier-Cacan S, et al. Correlation of a common mutation in the methylene-tetrahydtofolate reductase gene with plasma homocysteine in patients with premature coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:569-73.
  15. Ellis JM, McCully KS. Prevention of myocardial infarction by vitamin B6. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1995;89:208-20.
  16. Guba SC, Fink LM, Fonseca V. Hyperhomocysteinemia. An emerging and important risk factor for thrombo-embolic and cardiovascular disease. Am J Clin Pathol 1996;106:709-22.
  17. Ефимов В.С., Кудрин В.С. Определение клинически значимых концентраций гомоцистеина путем использования стеклоуглеродного электрода в электрохимическом детекторе методом ВЭЖХ // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2000. — № 3. — С. 39-41.

Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза

Патология сердечно-сосудистой системы остается лидирующей в структуре заболеваемости и летальности среди населения всего мира. При этом облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей находится на первом месте среди заболеваний периферических артерий различного генеза. Наиболее тяжелым осложнением заболевания являются ампутации нижних конечностей, частота которых достигает 24 %, а после реконструктивных операций – 10 %. Развитие критической ишемии, сопровождающейся гангреной нижней конечности, наблюдается у 10–40 % больных с давностью заболевания от 3 до 5 лет. В структуре инвалидности окклюзирующие заболевания артерий нижних конечностей занимают второе место [3, 4].

Развитие атеросклероза является многофакторным заболеванием, основные это – гиперхолестеринемия, артериальная гипертония, курение, сахарный диабет, ожирение, малоподвижный образ жизни, пожилой и старческий возраст. Сравнительно недавно к факторам риска развития атеросклероза стали относить гипергомоцистеинемию. Многие из этих факторов взаимосвязаны, а сочетание двух или нескольких факторов резко увеличивает риск развития атеросклероза [5, 6, 7].

Не вызывает сомнений тот факт, что в патогенезе сосудистых повреждений и атеросклероза важную роль играют циркулирующие в крови факторы воспаления и прокоагулянты. Известно, что гомоцистеин может способствовать окислению липопротеидов низкой плотности, нарушению функции эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, активации тромбоцитов и коагуляционного каскада. Гипергомоцистеинемия сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов. При длительном воздействии повышенных концентраций гомоцистеина усиливается атерогенез, что, несомненно, увеличивает риск развития прогрессирующего течения заболевания. Гомоцистеин является маркером прогнозирования летальности при сердечно-сосудистых заболеваниях. В связи с этим является актуальным изучение метаболизма гомоцистеина при облитерирующих заболеваниях сосудов нижних конечностей [1, 2].

Целью исследования явилась оценка значения показателя гомоцистеина у больных ОАСНК в зависимости от длительности артериальной ишемии.

Материалы и методы исследования

Обследовано 55 больных ОАСНК, находившихся на лечении в НУЗ ДКБ на ст. Красноярск ОАО РЖД с 2011 по 2014 г., из них 46 мужчин (84 %) и 9 женщин (16 %). Средний возраст больных составил 68,4 лет, из них средний возраст женщин 73,8 лет, а мужчин – 67,8 лет. Все больные были с ишемией ΙΙА–ΙΙΙ степени согласно классификации Фонтейна – Покровского и мультифокальным поражением артерий нижних конечностей.

При изучении давности заболевания было принято решение больных разделить на три группы. В 1 группу (до 5 лет от начала заболевания) вошли 15 человек. Во 2 группу (до 10 лет) отобрано 25 человек. Заболеваемость более 10 лет в 3 группе составила 15 человек.

Среди мужчин 38 (69 %) пациентов курит, экс-курильщики 30 % больных. Среди обследуемых женщин такой фактор отсутствует, хотя 2 пациентки курили в течение 15 лет до установления диагноза ОАСНК.

Гипертоническая болезнь в анамнезе выявлена у 76 % мужчин, в 3 случаях известно о ранее перенесенных острых нарушениях мозгового кровообращения. У женщин 16 % страдали повышением артериального давления.

У женщин индекс массы тела составил в среднем 26, что соответствует избыточному весу (маркер метаболических изменений), а у мужчин от 30 и выше – что является признаком ожирения (тучности). Малоподвижный образ жизни отмечало 65 % мужчин и 16 % женщин. Осложняющими течение хронической артериальной недостаточности являются диабет и диабетическая ангиопатия, которые были выявлены у 5 % мужчин и 2 % женщин.

При обследовании пациентов были применены физикальные, лабораторные и инструментальные методы. При инструментальном методе всем больным выполняли ультразвуковую доплерографию артерий нижних конечностей и по показаниям компьютерную ангиографию. Также были проведены общеклинические лабораторные исследования. В качестве показателей состояния липидного обмена были выбраны концентрации общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности, или α-холестерина (ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ), а также индекса атерогенности по Климову (ИА). Расчет ИА производился по формуле: ХС – ХС ЛПВП / ХС ЛПВП.

Определение общего гомоцистеина производили методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа на приборе Arhitect i2000 фирмы Abbot, который является модульной системой с хемилюминесцентной технологией Chemiflex.

Оценка степени гомоцистеинемии трактовалась следующим образом: умеренная гипергомоцистеинемия диагностировалась в том случае, если уровень гомоцистеина в крови был в пределах 15–30 мкмоль/л, промежуточная – от 30 до 100 мкмоль/л, а более 100 мкмоль/л – тяжелая.

Полученные результаты обрабатывались с помощью стандартных статистических программ Microsoft Office Excel 2007. Для всех показателей определяли средние значения (М), а также стандартное отклонение (s). Для оценки степени достоверности различий между группами использовали простой критерий Стьюдента (t). Различия между показателями считали достоверными при p Примечание. *Достоверность различий по сравнению с контролем при р ≤ 0,05.

При оценке степени гомоцистеинемии у всех пациентов с давностью заболевания до 10 лет отмечена умеренная степень гипергомоцистеинемии. При давности заболевания более 10 лет в 86,6 % случаев зарегистрирована умеренная степень гипергомоцистеинемии и в 13,4 % – промежуточная степень (табл. 2).

Степени гомоцистеинемии в зависимости от длительности артериальной ишемии

Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов и возможность ее коррекции лекарственным препаратом «Ангиовит»

Гипергомоцистеинемия (ГГЦ), сопровождающаяся во многих случаях выделением гомоцистеина с мочой, является частым, но пока редко диагностируемым нарушением обмена серу содержащих аминокислот. В основе этой патологии лежит либо наследственный дефицит ферментов, участвующих в метаболизации метионина и гомоцистеина, либо вторичные приобретенные ее формы

Гипергомоцистеинемия (ГГЦ), сопровождающаяся во многих случаях выделением гомоцистеина с мочой, является частым, но пока редко диагностируемым нарушением обмена серу содержащих аминокислот. В основе этой патологии лежит либо наследственный дефицит ферментов, участвующих в метаболизации метионина и гомоцистеина, либо вторичные приобретенные ее формы [1]. И в том, и в другом случае ГГЦ является важным самостоятельным фактором риска раннего развития и быстрого прогрессирования атеросклероза, облитераций и тромбирования артерий и вен, развития ишемий и инфарктов органов, в том числе коронарной болезни сердца [1–2]. Связь эта оказалась настолько важной и частой, что послужила основанием для создания гомоцистеинемической теории атеросклероза [1, 3–4] и выделения ее отдельной строкой в классификации тромбофилических состояний [5]. И хотя значение ГГЦ в генезе и прогрессировании атеросклероза и тромбозов сосудов уже давно не вызывает сомнений и было четко документировано уже в 70-х годах [4], в отечественной литературе пока имеются лишь отдельные обзоры по данной проблеме [1, 3–4], но почти нет публикаций, в которых содержались бы конкретные собственные данные о частоте и терапии этого нарушения аминокислотного обмена. Между тем, как явствует из наших предварительных данных, ГГЦ выявляется в регионе Сибири более чем у 50 % больных с коронарной болезнью сердца (КБС), почти у такого же процента лиц, страдающих диабетом II типа, и еще с большей частотой при диабетической ангиопатии. Это заставляет нас более подробно осветить некоторые вопросы механизма развития ГГЦ и ее влияния на сосудистую стенку и систему гемостаза, а также возможную связь с другими нарушениями обмена и факторами атерогенеза. Мы намерены также остановиться на результатах собственного первого опыта диагностики и направленного лечения больных с ГГЦ. Приобретенные формы ГГЦ возникают, как правило, в возрасте старше 25–30 лет и характеризуются развитием рецидивирующих тромбозов кровеносных сосудов, ишемий и инфарктов органов, облитерирующих заболеваний артерий конечностей, снижением тромборезистентности сосудистого эндотелия, предрасположенностью к раннему появлению и быстрому прогрессированию атеросклероза. В основе этих форм ГГЦ чаще всего лежит комплексный дефицит ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ: цистатионин-b-синтетазы, 5-метил-тетрагидрофолатредуктазы, коэнзимами которых являются соответственно витамины В6, фолиевая кислота и витамин В12. Установлено, что в основе многих форм приобретенной (вторичной) ГГЦ, лежит скрытый экзо- или эндогенный, связанный с другими нарушениями обмена веществ, дефицит указанных витаминов, но чаще всего не достигающий того критического уровня, который проявляется типичными клиническими симптомами соответствующих гиповитаминозов. В многочисленных сводках зарубежных авторов, основанных на обследовании многих сотен и тысяч больных показано, что базальная (натощак) ГГЦ обнаруживается в странах Европы и в США в среднем у каждого пятого больного с коронарной болезнью сердца, у каждого четвертого с цереброваскулярной болезнью, у каждого третьего с облитерирующими заболеваниями артерий конечностей и у 13–15 % больных с венозной тромбоэмболической болезнью. Следует, однако, подчеркнуть, что эти усредненные цифры, полученные в странах с высоким уровнем жизни, могут быть иными в других регионах, где в силу особенностей питания населения, большей частоты и выраженности скрытого дефицита витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты, определяющих нарушение обмена метионина и ГЦ, а также ряда генетических и популяционных влияний ГГЦ может быть более распространенной, выраженной и возникать в более раннем возрасте. Материал и методы С целью уточнения частоты ГГЦ у пациентов с КБС, проживающих на юге Западной Сибири, мы обследовали 171 больного в возрасте от 37 до 65 лет (средний возраст 54,3±1,2 года), страдающих нестабильной стенокардией (121 больной) или Q-волновым острым инфарктом миокарда (ОИМ) — 50 больных. Среди них было 130 мужчин и 41 женщина. Стеноз коронарных артерий был подтвержден ангиографически у 121 больного. Контрольную группу составили 23 практически здоровых человека. Уровень ГЦ в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы AXIS (Норвегия). У большинства больных параллельно исследовался липидный состав сыворотки крови, и у 30 из них один из маркеров повреждения эндотелия — эндотелин-1 (ЭТ-1) с помощью наборов фирмы «Peninsula Laboratories Inc.» (США). У части больных определяли также агрегацию тромбоцитов на аппарате «Биола» и резистентность фактора Va к активированному протеину С с помощью набора реагентов фирмы «Технология Стандарт» (Фактор V-PC-тест). Результаты и обсуждение Средний уровень ГЦ в плазме здоровых людей контрольной группы составил 9,2±0,48 мкмоль/л, а уровень ЭТ-1 — 0,26±0,06 нг/мл. Распределение обследованных больных КБС по содержанию ГЦ в сыворотке крови показало, что лишь у 34 % этих пациентов указанный показатель был в нормальных пределах, у 33 % — умеренно повышенным и у 33 % — значительно повышенным. При этом у мужчин частота повышения уровня ГЦ оказалась, в целом, значительно большей (69 %), чем у женщин (56 %, р > 0,1). Однако пока охарактеризовать связь ГГЦ с полом больных мы не можем из-за сравнительно малого количества женщин среди наших больных. Вместе с тем в ряде публикаций других авторов отмечаются более высокие показатели уровня ГЦ у мужчин с кардиоваскулярными заболеваниями, чем у женщин, а у последних более высокие цифры после наступления менопаузы по сравнению с предменопаузными показателями. Возможно, эти половые различия связаны не только с условиями питания и с разной скоростью метаболизации витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты у мужчин и женщин, но и с разным количеством потребляемого ими алкоголя. Последний, как известно, усугубляет гиповитаминози усиливает ГГЦ. Частота и степень повышения уровня ГЦ в сыворотке крови больных со стенокардией и ОИМ и при разной степени стенозирования коронарных артерий оказалась одинаковой и во всех случаях достоверно более высокой, чем в контроле. Частота и выраженность ГГЦ нарастают с возрастом и коррелируют с артериальной гипертензией, диабетом II типа, вязкостью плазмы и уровнем фибриногена в ней. Тем более парадоксально, что, хотя в основе большинства сосудистых заболеваний лежит атеросклеротическое поражение стенок артерий и несмотря на то, что первичная ГГЦ способствует раннему развитию атеросклероза, в большинстве исследований отмечается, что между ГГЦ и уровнем общего холестерина, липопротеинов и триглицеридов в сыворотке крови корреляция не выявляется. Это подтверждают и наши данные. Не отмечена связь ГГЦ и с некоторыми другими факторами риска сосудистых заболеваний, в частности с курением. Эти данные, как и изучение первичной, генетически обусловленной, ГГЦ позволили заключить, что последняя является самостоятельным важным фактором риска возникновения сосудисто-тромботических заболеваний и стимулятором раннего развития атеросклероза за счет повреждающего воздействия ГЦ на сосудистую стенку и эндотелий [1, 3–4]. Патогенез повреждения стенок сосудов и тромбогенности ГГЦ расшифрован пока неполностью. Во многих исследованиях показано прямое и опосредованное повреждающее действие ГЦ на сосудистый эндотелий, в силу чего нарушаются процессы вазодилятации из-за ослабления действия эндотелиального релаксирующего фактора, снижается способность эндотелиального тромбомодулина связывать и инактивировать тромбин и стимулировать с помощью этого механизма антикоагулянтную и тромболитическую протеин С зависимую систему. Повреждение эндотелиальных клеток гомоцистеином проявляется и повышенной продукцией в этих клетках тканевого тромбопластина, а также усилением активации фактора V. Показано также, что при инкубации эндотелиальных клеток с ГЦ усиливается продукция этими клетками фактора Виллебранда и тромбоксана. Все это ведет к существенным нарушениям в разных звеньях системы гемостаза и к ускорению ате-рогенеза, опосредованного через NO. Мы исследовали в качестве маркера эндотелиоза содержание в крови больных с ГГЦ эндотелина-1 (табл. 1) и выявили высокую степень положительной корреляции между этими двумя параметрами (r+0,65; р Механизмы влияния ГЦ на эндотелий пока полностью не раскрыты. В литературе обсуждается возможное участие в этом поцессе Н2О2 и оксида азота, высвобождаемого из поврежденных ЭК. ГЦ оказывает также влияние на свертывающую систему крови и тромбоцитарный гемостаз, хотя эти стороны его действия изучены пока очень фрагментарно. В ряде работ показано также снижение содержания антитромбина III в плазме при гомоцистеинурии. В наших исследованиях установлено повышение спонтанной и стимулированной агрегации тромбоцитов у больных с генетически обусловленной ГГЦ (табл. 2), а в работе Di Minno и соавт. (1993) — очень высокий биосинтез тромбоксана при гомозиготной гипергомоцистеинурии. Кроме того отмечено частое сочетание генетической ГГЦ с повышенной резистентностью фактора Va к протеину С (см. табл. 2). Связь ГГЦ с недостаточностью ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ, и с дефицитом витаминов, являющихся донаторами этих ферментов, послужила основанием для использования в профилактике и лечении больных с указанной патологией комплекса витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты в малых дозах. Об эффективности такого лечения судят как по снижению содержания ГЦ в крови больных, так и по улучшению клинических и инструментальных проявлений нарушения проходимости кровеносных сосудов, ишемизации органов, по ослаблению тромботического процесса. Накопленный в литературе опыт, как и результаты наших наблюдений, убедительно говорят о высокой эффективности систематического применения комплекса указанных витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты (в дозах 3–5 мг/день) в сочетании с диетой со сниженным содержанием в пище метионина в терапии сосудистых заболеваний, протекающих с ГГЦ. Нами проведено лечение поливитаминным лекарственным препаратом «Ангиовит» производства фирмы «Алтайвитамины» (Бийск) больных с КБС и ГГЦ. Курс лечения продолжался два месяца. В течение этого срока мы контролировали динамику ГЦ в крови больных, а также клинических проявлений стенокардии, толерантность больных к велоэргометрическим нагрузкам. Остальные виды лечения были такими же, как и до назначения витаминного комплекса. В результате проведенной терапии у 88 % наших больных наблюдалось достоверное и стабильное снижение содержания в крови ГЦ, а у 59 % — нормализация этого показателя при одновременном значительном ослаблении и урежении приступов стенокардии, повышении толерантности больных к физической нагрузке. Выводы Обобщая собственные и литературные данные, мы вправе заключить, что распознавание у больных КБС гипергомоцистеинемии, выделение таких пациентов в отдельную группу и включение в их терапию препарат «Ангиовит» (комплекса витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты) при одновременном ограничении в пищевом рационе продуктов, богатых метионином, позволяет существенно повысить эффективность лечения пациентов с атеросклеротическим поражением кровеносных сосудов и снизить риск развития у них тромбоэмболических осложнений. Важно подчеркнуть высокую фармакоэкономическую эффективность такой терапии — получение достаточно выраженного лечебного эффекта при небольших материальных затратах. В целом, изучение нарушений метаболизма серу содержащих аминокислот открывает новую страницу в изучении патогенеза и разработке новых подходов к профилактике и терапии атеросклероза, сосудисто-ишемических и тромботических заболеваний. Высокая же частота выявления ГГЦ при заболеваниях кровеносных сосудов, а также реальная возможность устранения этого нарушения у большинства больных с помощью общедоступного и лишенного неблагоприятных побочных эффектов терапевтического воздействия говорит о большой перспективности дальнейших исследований в указанном направлении.

Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза

В.С. Ефимов, Московская городская поликлиника №68; А.К. Цакалов, Фессалийский университет, г. Лар

Дана подробная характеристика явления гипергомоцистеинемии как биохимической основы развития тромбоваскулярной болезни и атеросклероза. Рассмотрены метаболические пути биосинтеза метионина и цистеина в клетках тканей. Отмечена ключевая позиция на этих путях гомоцистеина. Нарушение его метилирования в метионин или сульфирования в цистеин за счет врожденной (мутация в гене фермента 5,10-тетрагидрофолатредуктазы (ТГФР)) или приобретенной (дефицит витаминов В12 и В6) недостаточности ТГФР или цистатион-b-синтазы приводит к избыточному накоплению гомоцистеина в клетках свертывающей системы крови, вызывает ряд биохимических реакций в их молекулярных составляющих, что приводит к формированию патоморфологических и патофизиологических изменений, характерных для тромбоваскулярной болезни и атеросклероза. Рассмотрены факторы риска, способствующие формированию гиперцистеинемии. Отмечена важность своевременной диагностики гиперцистеинемии при помощи современных лабораторных методов для понижения влияния факторов риска развития рассмотренных патологий и для выбора адекватной тактики их лечения.

Традиционные представления о причинах развития тромбоза и атеросклероза, во многих случаях выступающих как одно клиническое явление, до настоящего времени не раскрывали механизмы реальных взаимоотношений этих заболеваний, что позволило бы осуществлять профилактику и лечение их путем единого лекарственного воздействия на оба сложных процесса в кровеносных сосудах. Такое решение данной проблемы, безусловно, реально, если рассматривать обе патологии с позиций равнозначности нарушений их естественных метаболических процессов и выбора методов диагностики. Метаболитом, оказывающим одновременно атерогенное и тромбоваскулярное действие, является гомоцистеин (ГЦ). Его присутствие в крови в современной мировой литературе называют не иначе, как независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни, если уровень циркулирующего в крови ГЦ превышает 8-10 мкмоль/л.

Существенно, что, независимо от причины и продолжительности, нарушение метаболизма этого соединения с большой долей вероятности может осложниться тромбоваскулярной болезнью, важным элементом которой являются атеросклеротические изменения в стенках кровеносного сосуда. Несмотря на активное изучение уже более 10 лет причинной связи между накоплением в крови ГЦ и сосудисто-тромботическими проявлениями, еще не даны ответы на такие важные вопросы, как взаимосвязь локализации поражения сосудистого русла с концентрацией ГЦ, критическая продолжительность гипергомоцистеинемиии (ГГЦ) для развития сосудистой болезни и др. Их решение является, безусловно, необходимым, так как ГГЦ представляет повышенную опасность для системы кровообращения как фактор риска атеротромбогенных осложнений при многих патологиях.

ГГЦ может быть самостоятельной причиной начала патологического процесса или следствием развившейся патологии. К первой группе относятся клинические проявления врожденного дефицита ферментной системы большинства клеток. Ко второй — заболевания органов, некоторые общие состояния организма или последствия продолжительного медикаментозного воздействия, например, оральных контрацептивов (Fermo et al., 1995), лечения циклоспорином (Amadottir еt al., 1996), использования метатрексата при ревматоидном артрите (Morgan et аl., 1998), применения антиконвульсантов у эпилептиков (Ono et al., 1997) и др.

Среди причин ГГЦ врожденного генеза следует назвать мутацию гена, кодирующего фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазу (МТГФР), который в норме участвует в реметилировании образованного ГЦ через 5-метилентетрагидрофолат, а при мутагенной замене нуклеотидов в последовательности, кодирующей аминокислоту Вал на триплет для Ала, фермент становится термолабильным и малоактивным.

Пациенты-гомозиготы более подвержены этой генной метаморфозе, и поэтому у них отмечается более высокий уровень содержания ГЦ в плазме крови. Гомозиготность нарушения структуры МТГФР — более частый и в три раза более сильный фактор риска кардиоваскулярной болезни, чем гомозиготный дефект цистатион-бета-синтазы (ЦБС).

Вне зависимости от происхождения гомоцистеинемии механизм ее возникновения состоит в первую очередь в понижении активности реакции реметилирования, которая восстанавливает гомоцистеин до метионина, обеспечивая последнему новый цикл передачи метильной группы на многочисленные реакции метаболизма.

Поддержание нормальных количеств метионина происходит в основном за счет реакций реметилирования гомоцистеина в клетках, что обеспечивается 5-метилтетрагидрофолатом при участии витамина В12. При функциональной недостаточности этого вещества или понижении количества витамина В12 гомоцистеин накапливается, но еще не элиминируется за пределы клетки, а подвергается воздействию фермента ЦБС при участии витамина В6 и необратимо трансформируется через промежуточный продукт цистатионин в цистеин. Если обе реакции не протекают в клетке, то гомоцистеин элиминируется в межклеточные пространства и попадает в кровоток. Учитывая низкую фильтруемость ГЦ даже здоровыми почками, концентрация его в крови будет нарастать.

Реакция деметилирования метионина обслуживает множество обменных процессов, например метаболизм катехоламинов, синтез нуклеотидов и нуклеиновых кислот, стимуляцию белков клеточной мембраны, среди которых находятся и ферменты, подавляющие перекисное окисление липидов (супероксиддисмутаза и каталаза), которое, как известно, задерживает процесс атерогенеза.

Перекисное окисление уменьшает гидрофобность липидов, изменяет их конформацию, приводит к образованию ковалентных сшивок между молекулами липидов или белков и липидов.

Кроме того, ослабленное участие в синтезе белкового компонента липопротеинов вследствие недостатка метила может быть причиной превалирования в мембранах и межклеточном пространстве липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), также ведущих к развитию атеросклероза.

В эндотелиальных клетках ГГЦ не только стимулирует образование свободных радикалов в эндотелиоцитах и повышает в них концентрацию ЛПНП и ЛПОНП, но также приводит к понижению продукции релаксирующего фактора и сульфатированных глюкозаминогликанов-гепариноидов: ГГЦ понижает эластичность внутрисосудистой выстилки. При ней понижается синтез простациклина, а также усиливается рост артериальных клеток. Так формируется сосудистый компонент тромбоваскулярной болезни, который полностью идентичен механизму зарождения атеросклеротического процесса.

Коагуляционный (тромботический) компонент тромбоваскулярной болезни во многом связан с нарушением функции эндотелия. Так, повышенные концентрации ГЦ приводят к угнетению синтеза тромбомодулина, без которого тромбин не образует комплекса, активирующего белковые антикоагулянты протеин С и протеин S. Те, в свою очередь, не оказывают прессорного воздействия на активность факторов V и VIII.

Активации свертываемости крови способствует также понижение активности АТ-III и эндогенного гепарина, в результате чего происходит повышение активности тромбина. Усиливаются коагуляционные свойства крови и благодаря увеличению выработки тканевого фактора макрофагами.

Возрастающую агрегационную способность тромбоцитов при ГГЦ связывают с активацией реакций арахидонового каскада вследствие повышения чувствительности тромбоцитов к АДФ в результате угнетения экто-АДФ-азы и к тромбину вследствие ускорения мобилизации арахидоната из липидов мембраны, а также с повышенной адгезивностью за счет увеличения на эндотелии vWF. При этом существуют сведения о том, что в крови возрастает антигенность к активатору ингибитора плазмина-1. Обобщение опубликованных данных позволяет предположить с большой долей вероятности, что нарушение метионинового метаболизма, ферментного восстановления метионина из гомоцистеина лежит в основе тромбоваскулярной болезни, существенным компонентом которой являются атеросклеротические процессы в сосудах различной локализации.

При невозможности полноценного реметилирования ГЦ или его превращения в цистеин развивается состояние ГГЦ, что во многом зависит от участия витаминов В12 и В6, а также фолиевой кислоты. При достижении концентрации 12-18-20 мкмоль/л ГГЦ оценивается как умеренная, что уже создает опасность нежелательного взаимодействия этого метаболита с клетками крови и сосудистой стенкой, особенно в сочетании с дополнительными факторами риска (гипертензия, курение, ожирение и др.), которые создают условия для развития тромбоваскулярной болезни, включающей в себя и атеросклеротические процессы.

Наиболее часто состояние ГГЦ бывает у пациентов с почечной недостаточностью и даже после успешной пересадки почек. Это свидетельствует о том, что фильтрационная способность почек является важнейшим фактором развития ГГЦ, и поэтому состояние почечной недостаточности должно рассматриваться как облигатное для ГГЦ.

В условиях выраженной ГГЦ у пациентов отмечается повышенная частота нарушений, типичных для церебральной микроангиопатии с тенденцией к множественным инфарктам, что случается гораздо реже при умеренной ГГЦ. Существуют наблюдения, что пациенты до 45 лет имеют втрое больше шансов на развитие цереброваскулярной болезни, чем в возрасте после 45 лет, что указывает на несомненную роль в ее формировании интенсивности метаболических процессов.

Усиливающими реализацию независимого фактора риска в сосудах головного мозга могут быть и некоторые самостоятельные заболевания, например серповидноклеточная анемия, при которой уровень ГЦ в крови резко возрастает.

В литературе последних лет поддерживается мнение, что умеренная ГГЦ значительно повышает риск поражения коронарных сосудов, которое является следствием мутационных изменений МТГФР, в частности ее термостабильности. Особенно это касается мутантов-гомозигот. Они же имеют более высокую частоту повторных стенозов после артериальной пластики, чем другие пациенты.

Следует специально остановиться на последствиях развития ГГЦ во время беременности. Ранние признаки преэклампсии связаны не только с гиперкоагуляционными нарушениями в плацентарной циркуляции крови как следствием недостаточности противосвертывающей системы, но и с прямым результатом ГГЦ.

Связанную в основном с понижением концентрации витамина В12 ГГЦ матери относят к одной из причин рождения детей с дефектами нейральной трубки (токсический эффект метилмалоновой кислоты), привычных выкидышей, инфарктов и отслойки материнской части плаценты. Уменьшение уровня ГГЦ при введении витамина В12 улучшает состояние сосудов плаценты.

Обмен метионина смещен в сторону ГГЦ и у больных диабетом, особенно второго типа. Течение этого типа диабета у 41% больных сопровождается возникновением макроваскулярной болезни. Инъекции инсулина таким пациентам существенно не повышали активность реметилирования гомоцистеина и не увеличивали его транссульфурации, что, несомненно, влияло на невосприимчивость клеточных рецепторов к инсулину и ухудшало обратный транспорт ГЦ в клетки. Эта аномалия также является одним из звеньев патогенеза ранней тромбоваскулярной болезни у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Спектр патологий, имеющих в своем генезе или течении повышенные уровни содержания ГЦ в крови, значительно шире, чем это обычно считается. К нему, кроме рассмотренных выше, относятся также тромбоз наружных сонных артерий, периферических артерий и вен, злокачественная анемия (отсутствие фактора Кастла), болезнь Крона (терминальный илеит), наступление пожилого возраста и даже алкоголизм, что требует корректировки тактики лекарственной терапии этих состояний, относящихся к факторам риска развития тромбоваскулярных осложнений и атеросклероза.

Это показывает также необходимость проведения исследований гомоцистеинового профиля плазмы крови у больных обозначенных групп риска, качество и своевременность проведения которых дают реальный шанс диагностического, лечебного и профилактического успеха в борьбе с тромбоваскулярной болезнью и развитием атеросклероза. Установление уровня ГЦ в плазме крови проводится с использованием различных модификаций высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с применением различных типов детекторов. В настоящее время это главным образом флюориметрические детекторы, требующие использования дорогостоящих реагентов. Однако стали появляться сообщения о возможности применения для этих целей электрохимических детекторов, имеющих сопоставимую разрешающую способность и существенно большую коммерческую доступность.

Предрасположенность к повышенному уровню гомоцистеина

Общая информация о заболевании

Повышение уровня гомоцистеина увеличивает вероятность атеросклероза и тромбоза. Накапливаясь в организме, гомоцистеин повреждает внутреннюю стенку артерий, что приводит к разрывам эндотелия. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку, вследствие чего просвет сосуда сужается, а иногда закупоривается. Это грозит тромбозом или разрывом сосуда.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам: генетические факторы, витаминодефицитные состояния – особенно недостаток фолиевой кислоты и витаминов B6, B12 и B1. Риск гипергомоцистеинемиии повышен у курящих, любителей кофе и алкоголя в больших количествах. Также ее развитию способствуют нарушения в обмене фолатов и в метиониновом цикле. Дефекты генов ферментов, контролирующих эти обменные процессы, ведут в итоге либо к гипергомоцистеинемии, либо к стертым/выраженным формам фолатодефицитных состояний.

В исследование включены генетические маркеры генов, продуктами которых являются основные ферменты, обеспечивающие превращение фолиевой кислоты на разных этапах фолатного цикла, – MTHFR, MTRR, MTR.

Следует отметить, что обмен фолатов (в частности, их дефицит) также играет чрезвычайно важную роль в патогенезе широкого круга патологических состояний и заболеваний, включая анемию (макроцитарную и мегалобластную), злокачественные новообразования, врождённые пороки и хромосомные аномалии.

У женщин с дефицитом фолатов, особенно в сочетании с мутациями генов, кодирующих ферменты, участвующих в обмене гомоцистеина, чаще рождаются дети с дефектами нервной трубки и синдромом Дауна.

Гипергомоцистеинемия может явиться причиной таких осложнений беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия. Риск их развития увеличивается в сочетании с другими формами тромбофилии (мутация протромбина, фактора V Лейден и др.).

Среди всех известных генетических причин гипергомоцистеинемии наиболее распространены мутации в гене MTHFR, который кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. На данный момент известны два генетических маркера, приводящие к снижению активности фермента и, как следствие, к изменению уровня гомоцистеина: MTHFR (C677T) и MTHFR (A1298C).

Основными ферментами обмена метионина являются метионин-синтаза-редуктаза и метионин-синтаза, которые кодируются соответствующими генами: MTRR и MTR. В данный комплекс включены генетические маркеры, связанные со снижением активности этих ферментов: MTRR A66G и MTR A2756G.

Мутации этих генов могут также приводить к повышенному накоплению гомоцистеина и к микроциркуляторным и тромботическим осложнениям при различных заболеваниях. В качестве кофактора в реакции превращения гомоцистеина в метионин принимает участие витамин В12 (кобаламин). Поэтому при сочетании патологических генотипов по данным генетическим маркерам и дефицита витамина В12 риск развития гипергомоцистеинемии и ее последствий возрастает.

Генетические маркеры, входящие в комплексное исследование, имеют значение при определении вероятности побочных реакций приема метотрексата и других лекарственных препаратов, влияющих на метаболизм фолиевой кислоты.

Анализ поможет определить, является ли гипергомоцистеинемия генетически детерминированной (связанной с мутациями в генах фолатного цикла) или она связана с приобретенными причинами. Кроме того, с его помощью можно оценить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и репродуктивных нарушений.

Факторы риска развития гипергомоцистеинемии:

  • недостаток поступления витамина В12 с пищей;
  • нехватка витамина В12 в результате нарушения всасывания в кишечнике (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции);
  • гипофункция щитовидной железы;
  • сахарный диабет;
  • псориаз;
  • лейкозы;
  • курение, алкоголь;
  • чрезмерное употребление кофе;
  • низкая физическая активность;
  • хроническое заболевание почек;
  • лекарственные препараты (циклоспорин, сульфасалазин, метотрексат, карбамазепин, фенитоин, 6-азауридин, окись азота);
  • повышенное поступление метионина с пищей и таблетками.

Когда назначается исследование?

  • При повышенном уровне гомоцистеина.
  • При дифференциальной диагностике наследственных и приобретенных причин повышенного уровня гомоцистеина.
  • При тромбозе и/или ишемической болезни сердца у самого пациента или в семейном анамнезе.
  • При повторных эпизодах венозных тромбоэмболий в анамнезе.
  • При эпизодах тромбоэмболий во время беременности.
  • При невынашивании беременности.
  • При плановой подготовке к беременности и периконцепционной профилактике.
  • При досимптоматической оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероза, ИБС, инфаркта миокарда).
  • Если у новорождённого изолированный порок развития нервной трубки, хромосомные аномалии (при нормальном кариотипе родителей).
  • При оценке вероятности побочных эффектов приема некоторых лекарственных препаратов, используемых в химиотерапии онкологических заболеваний, влияющих на метаболизм фолатов.

Гомоцистеин, как фактор риска развития психоневрологических расстройств.

Опубликовано пт, 13/09/2019 — 09:13

В психоневрологической литературе появилось множество публикаций о роли гомоцистеина (Hcy) — серосодержащей аминокислоты, которая не является диетической составляющей и не образует белки.

Гомоцистеин получается исключительно вследствии деметилирования метионина — аминокислоты, входящей в растительные и животные белки и являющейся основным источником белковых атомов серы.

Процесс деметилирования является важным метаболическим путем, приводящим к важным реакциям метилирования в организме. Гомоцистеин либо повторно метилируется в метионин ( процесс, который использует фолат и витамин B12 в качестве кофакторов) , либо катаболизируется путем транссульфурации в цистатионин, если присутствует избыток Hcy ( с использованием витамина B6 в качестве кофактора).

Ферменты метаболизма гомоцистеина

Три основных фермента участвуют в метаболизме гомоцистеина : метионинсинтаза (MS) и 5-метилтетрагидрофолатредуктаза (MHTFR) в реметилировании и цистатион- b- синтаза (CBS) в транссульфурации. Эти ферменты, наряду с коэнзимами, поддерживают внутриклеточную концентрацию гомоцистеина в узком диапазоне, даже если его уровни в плазме значительно различаются.

Гомоцистеин в плазме примерно на 70% связан с альбумином и существует во многих формах: пониженная, окисленная и смешанные дисульфиды, содержащие гомоцистеин и другие тиолы.

Лабораторные исследования

В большинстве лабораторий измеряется общий пул гомоцистеина (tHcy) в плазме, обычно из образца натощак. Тест на гомоцистеин может быть выполнен путем измерения tHcy через 2-8 часов после пероральной метиониновой нагрузки (100 мг метионина на кг массы тела).

Нормальный диапазон плазмы для tHcy между 5 и 15 мкмоль / л. Гипергомоцистеинемия довольно распространена, и повышенные уровни Hcy могут быть умеренными (15-30 мкмоль / л), промежуточными (31-100 мкмоль / л) или тяжелыми (> 100 мкмоль / л).

Гипергомоцистенемия

Гомоцистеин признан независимым фактором риска развития атеросклероза коронарных, церебральных и периферических артерий. Высокие уровни гомоцистеина вызывают повреждение эндотелиальных клеток вследствие нарушения эндотелиально-зависимой вазодилатации, активности эндогенного активатора плазминогена тканевого типа и снижения синтеза эндотелиальной ДНК. Высокие уровни Hcy также приводят к снижению внутриклеточных уровней аденозина, который обладает кардио- и вазопротекторным эффектом. Hcy вызывает высвобождение многих медиаторов воспаления, которые играют активную роль в патогенезе атеросклерозе, таких как TNF a , стоит также отметить и его влияние на рецептор для прогрессирующего гликирования, конечные продукты (RAGE) и его сигнальный лиганд (EN-RAGE). Тромбоз усиливается за счет воздействия на агрегацию тромбоцитов, увеличенный синтез тромбоксана A и уменьшенный синтез простациклина а каскад свертывания — за счет активация факторов V, X и XII и ингибирования природных антикоагулянтов. Hcy способствует росту гладких мышц и связыванию липопротеина (а) с фибрином.

Гомоцистеин также может оказывать прямое нейротоксическое действие через индукцию апоптоза и NMDA-опосредованную эксайтотоксичность, а его метаболит гомоцистеиновая кислота также является эксайтотоксичной. В эксперименте было показано, что воздействие гомоцистеина на нейроны гиппокампа крыс приводит к активации поли-АДФ-рибозной полимеризации (PARP) и истощению NAD, которые предшествуют митохондриальной дисфункции, окислительному стрессу, активации каспазы и апоптозу нейронов.

Причины гипергомоцистенемии

Причины повышенных уровней Hcy многочисленны и могут быть генетическими или приобретенными. Наиболее распространенной генетической аномалией метаболизма гомоцистеина является замена на нуклеотид 677 (C677T) в гене, кодирующем фермент MTHFR, что делает его примерно на 50% менее активным. В популяционных исследованиях в западных странах 9-17% населения были гомозиготными по этому мутантному ферменту, а 30-41% — гетерозиготными. Гомозиготный дефицит CBS встречается редко и вызывает гомоцистинурию, но ее гетерозиготный дефицит, приводящий к умеренному повышению Hcy, присутствует у 1 из 300 человек.

Приобретенные причины гипергомоцистеинемии включают дефицит кофакторов (витамины B12, B6 и фолат), возраст, заболевания, такие как почечная недостаточность и гипотиреоз, лекарства, которые влияют на метаболизм витаминов B12, B6 или фолата, и факторы образа жизни, такие как курение сигарет. алкоголизм, диета и малоподвижный образ жизни.

Гомоцистеин и психоневрологические расстройства

Вероятно, высокий уровень гомоцистеина может привести к повреждению головного мозга и психоневрологическим расстройствам. По сути , гомоцистеин является проатерогенным и протромботическим, что повышает риск возникновения цереброваскулярных заболеваний и может оказывать прямое нейротоксическое действие. И , действительно , исследования подтверждают увеличение распространенности инсульта и сосудистой деменции у лиц с гипергомоцистеинемией. Отношения гомоцистеина с депрессией , как, впрочем, и с эпилепсией все еще носят предварительный характер.

Напомним читателю, что гипергомоцистеинемию следует лечить фолиевой кислотой ( фолиевая кислота в дозах от 0,5 до 5 мг фолата в день снижает уровень гомоцистеина на 25%). Исследование, сравнивающее дозы 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 и 1,0 мг фолиевой кислоты в день, продемонстрировало максимальное снижение Hcy при дозе 0,8 мг, причем бетаин был менее эффективным. Метаанализ действия витамина B12 показал, что доза от 0,02 до 1 мг / день вызывает дополнительное снижение Hcy примерно на 7% . Отметим, что лечение фолиевой кислотой сопряжено с риском ускоренной подострой комбинированной дегенерации спинного мозга у лиц с субклинической недостаточностью витамина В12. Этого можно избежать, либо исключив дефицит витамина B12 до начала терапии фолатом, либо добавив фолиевую кислоту с витамином B12 в дозе 400 м.г / день или больше. Длительное лечение витамином B6 в дозах, превышающих 400 мг / день, может вызвать сенсорную периферическую невропатию. В Соединенных Штатах Америки существует обязательное требование, чтобы мука и крупы были обогащены 140 мкг фолиевой кислоты на 100 г муки, и, по оценкам, это связано с 3% снижением риска стеноза коронарной артерии, связанного с гомоцистеином.

Инсульт

Гомоцистеин считается независимым фактором риска развития цереброваскулярных заболеваний, с суммарным отношением шансов 1,9 на 5 мкмоль / л увеличения гомоцистеина в плазме. Исследователи обнаружили значительную тенденцию к увеличению риска инсульта с увеличением tHcy, в то время как исследование женщин выявило повышенный риск инфаркта миокарда и инсульта только у пациентов, у которых уровень гомоцистеина составлял не менее 13,26 мкмоль / л. Роттердамское исследование обнаружило положительную корреляцию между увеличением tHcy и риском инсульта, особенно лакунарными, с увеличением риска всех инсультов на 7% на 1 мкмоль / л при повышении tHcy.

Сосудистая деменция

Связь гомоцистеина с инсультом также делает его фактором риска для возникновения сосудистой деменции (VaD). Исследователи также отметили, что обнаружили, что Hcy является значимым детерминантом глубокой, но не перивентрикулярной гиперинтенсивности.

Болезнь Альцгеймера

То, что гомоцистеин может быть связан с нейродегенеративным заболеванием, является интересным открытием, которое было подтверждено многими авторами. Ряд последних продемонстрировал корреляцию между уровнями гомоцистеина и выраженностью когнитивных нарушений. Отмечено, что у пациентов с исходным уровнем tHcy в верхних двух тертилях через 3 года наблюдалась значительно более высокая атрофия височной доли, чем у пациентов с самым низкими тертилями, предполагают, что повышенные уровни tHcy могут определять и темп прогрессирования заболевания. Перекрестное МРТ исследование описало подобную корреляцию между высокими уровнями гомоцистеина и церебральной атрофией у пожилых людей, что предполагает возможность того, что гипергомоцистеинемия является действительно нейротоксической.

Депрессия

Создается впечатление, что связь между депрессией и витаминами группы В, в частности фолиевой кислотой и витамином В12, представляет интерес для исследователей гораздо болший, чем акцент на гомоцистенемии. В двух крупных корреляционных исследованиях была обнаружена связь депрессии с фолиевой кислотой и B12, а не с уровнями гомоцистеина. Интересно отметить, что у 50% стационарных пациентов с депрессией регистрируются повышенные уровни гомоцистеина и только у нескольких пациентов с низким содержанием фолиевой кислоты в эритроцитах, а у субъектов с высокими уровнями гомоцистеина были более выраженные баллы по шкале оценки депрессии по Гамильтону (HDRS). Исследование депрессии с поздним началом обнаружило более высокие показатели мутации C677T MHTFR в этой группе по сравнению с депрессией с ранним началом. Относительно большое число пациентов с депрессией с субклиническим дефицитом витаминов группы В предполагает, что эти изменения могут быть результатом анорексии, связанной с депрессией, а не участвовать в патогенезе депрессии. Следует отметить, что дефицит фолата связан с плохой реакцией на антидепрессанты, что позволяет предположить, что увеличение фолата может и повысить эффективность терапии депрессии.

Снижение уровня гомоцистеина в плазме у женщин, принимающих фолат и флуоксетин, коррелирует с улучшением, в то время как уровни витамина B12 не связаны с клиническим ответом. Вероятно, дифференциальный ответ женщин на прием фолиевой кислоты может быть вызван тем, что мужчинам требуется больше добавок фолата, чтобы существеннго изменить уровень фолата в сыворотке и уровень гомоцистеина. Таким образом, хотя никаких проспективных исследований не проводилось, есть некоторые свидетельства того, что статус фолиевой кислоты и гомоцистеина предсказывает тяжесть депрессии и реакцию на лечение антидепрессантами, и что добавка фолиевой кислоты эффективно улучшает реакцию на флуоксетин.

Алкоголизм

Гипергомоцистеинемия часто фиксируется при хроническом алкоголизме. Возможно, что атрофия мозга, наблюдаемая у пациентов с алкоголизмом, может быть связана с высоким уровнем гомоцистеина.

Эпилепсия

Введение высоких доз гомоцистеина животным приводит к судорожному припадку. Кроме того, многие противосудорожные препараты снижают уровень фолиевой кислоты, тем самым повышая и уровень Hcy. Высокие уровни Hcy у эпилептиков также влияют на тератогенное действие противосудорожных препаратов, что приводит к рекомендации Американской академии неврологии, касающимся того , что все женщины детородного возраста, принимающие противосудорожные препараты, должны потреблять не менее 0,4 мг / день фолиевой кислоты.

Болезнь Паркинсона

Гипергомоцистеинемия была описана у пациентов с болезнью Паркинсона , что , вероятно, является результатом образования S-аденилгомоцистеина во время метаболизма леводопы, т.е. она является вторичной по отношению к лечению леводопой. Гипергомоцистеинемия более тяжелая у пациентов с болезнью Паркинсона , гомозиготных по мутации CTH7T MTHFR, но отмечается даже у гетерозигот, чем у тех, у кого вообще нет данной мутации.