Иммунотропные препараты на основе моноклональных антител

Моноклональные антитела для лечения мигрени

Что такое моноклональные антитела и как они помогают лечить мигрень.

О каких препаратах идет речь?

Эренумаб (Иринэкс в России, Aimovig на Западе), Фреманезумаб (Аджови, Ajovy), Галканезумаб (Эмгалити, Emgality) и Эптинезумаб (Vyepti). В России в 2020 году выходят первые два из списка, остальные должны появиться через 1-2 года.

Что такое моноклональные антитела? Это что-то связанное с иммунитетом?

И да и нет. Мы все знаем, что антитела – это особые молекулы нашей иммунной системы, которые борются с вирусами и бактериями. Их ключевая особенность – высокая специфичность (избирательность) в отношении какой-то одной мишени, против которой они были созданы организмом.
Именно поэтому мы можем болеть гриппом каждый год, даже если уже болели им раньше: вирус гриппа всегда чуть-чуть меняется от года к году, а наши старые антитела уже его не узнают. А прививка от кори или краснухи действует очень долго, так как эти вирусы не подвержены изменениям и наши антитела хорошо их узнают.

Именно избирательность антител, то есть, то, что они как ключ к замку подходят только к одной цели, позволила использовать их в медицине. Если мы знаем какую-ту особенную мишень в заболевании (например особенность раковой клетки), то можем создать антитела в лаборатории именно против этой раковой клетки и не будет необходимости «выжигать» химиотерапией все клетки подряд. Именно поэтому терапия моноклональными антителами впервые появилась в онкологии в конце 20-го века.

Затем, по мере того, как ученые стали узнавать биологические основы других болезней, этот подход к лечению стал проникать и в другие области медицины. Сейчас моноклональные антитела успешно используют в лечении псориаза, рассеянного склероза, ревматических заболеваний, астмы, а теперь – и мигрени.

И на какие мишени мы можем действовать моноклональными антителами при мигрени?

При мигрени мы можем заблокировать специальный белок CGRP или его рецептор.

Что такое CGRP?

Аббревиатура расшифровывается как Calcitonin gene-related peptide (Кальцитонин-ген родственный пептид). Это один из медиаторов боли, который выделяется в системе тройничного нерва и отвечает за головную боль при приступе мигрени. Можно сказать, что CGRP ручки громкости: чем его больше выделилось, тем сильнее и мучительнее боль.

Как связаны тройничный нерв и мигрень? Мигрень – это же изменение тонуса сосудов?

Как раз сосуды при мигрени почти или совсем ни при чем. «Сосудистая» теория мигрени была актуальна в середине прошлого века. В последние 20-30 лет стало ясно, что причина мигрени в нарушении работы головного мозга, точнее, отдельных его частей (система тройничного нерва, гипоталамус, кора головного мозга). Ученые обнаружили вещества, концентрация которых повышается при приступе мигрени (CGRP, PACAP, VIP) и придумали новые революционные препараты.

Как действуют эти препараты?

Они блокируют путь возникновения боли, в котором участвует белок CGRP. Есть две схемы: по одной работают препараты фреманезумаб, галканезумаб, эптинезумаб. Они блокируют сам белок. Эренумаб работает по-другому: влияет на рецептор, особую зону на поверхности клетки, чувствительную к этому белку. Но в целом принцип работы у препаратов общий – прервать “путь боли” с участием белка CGRP. Мы можем повлиять на этот путь или заблокировав сам белок CGRP с помощью фреманезумаба, галканезумаба и эптинезумаба, или заблокировав действие CGRP на его рецептор (особую зону на поверхности клетки) с помощью Эренумаба.

Как вводят моноклональные антитела от мигрени?

С помощью простой подкожной инъекции: (Ajovy, Иринэкс, Aimovig и Emgality) или внутривенно (Vyepti).

Какой эффект я почувствую?

Основная задача этой терапии – профилактика приступов мигрени. Мы не можем (никто в мире не может) излечить мигрень полностью, так как это врожденная особенность вашего мозга, но мы можем взять ее под контроль и сделать приступы слабее и реже. Лечение, цель которого – сократить частоту приступов, и называется профилактической терапией мигрени.

У меня полностью пройдет мигрень?

Это возможно с вероятностью примерно 20%. Именно у такого количества людей, которые участвовали в исследовании, приступы мигрени полностью заканчивались к концу года применения терапии. На 75% меньше приступов стало примерно у 45% участников исследований, а на 50% – у ⅔ пациентов. Это очень хорошие результаты по сравнению с тем лечением мигрени, которое было доступно ранее (противоэпилептические препараты, бета-блокаторы, кандесартан, антидепрессанты и ботулинический токсин).

Как часто надо применять эти лекарства?

Препараты вводят подкожно каждый месяц (Иринэкс, Аджови/Ajovy, Эмгалити/Emgality) или раз в три месяца (Аджови/Ajovy и Vyepti).

И их нужно будет колоть всю жизнь?

Конечно нет. Задача профилактической терапии мигрени: взять мигрень под контроль и сделать ее редкой, хорошо отвечающей на лечение обезболивающими. Обычно профилактику назначают на 6 или 12 месяцев – этого периода обычно достаточно, чтобы «перезагрузить» головной мозг, после чего приступов станет меньше или они совсем пропадут.

А как понять, что я в числе людей, которым это лечение помогает?

По рекомендациям европейских и американских ассоциаций по лечению головной боли мы можем оценить, работает ли лечение, через 3 месяца (если препарат вводят раз в месяц) или через 6 месяцев (если препарат вводят раз в три месяца).

А что с побочками? Наверняка что-то ужасное?

Совсем нет. Из самых частых побочных эффектов (их испытывали около 20% участников исследований) – это реакции в месте введения (покраснение, боль, жжение, отек). Это быстро проходит. В остальном серьезных нежелательных явлений исследования не показали.

Как давно появились?

Первые препараты (Аймовиг и Аджови) появились в продаже в США в 2018 году. В нашей Университетской клинике головной боли проходили исследования всех четырех препаратов еще с 2016 года.

Какие препараты есть у нас?

В России зарегистрированы два из четырех препаратов – Иринэкс (в других странах он называется Аймовиг) и Аджови.

Как получить лечение с помощью моноклональных антител к CGRP или рецептору к CGRP?

Вы можете приобрести препарат в аптеке или в специализированной клинике (такой, как наша). Препарат рекомендуют вводить под наблюдением врача.

Сколько стоит эта терапия?

Стоимость лечения с помощью препарата Иринэкс в нашей клиники составляет 17000 рублей. Стоимость лечения с помощью препарата Аджови – 20000 рублей. Перед введением необходима консультация с врачом.

Сколько стоит лечение препаратом Иринэкс?

Стоимость инъекции Иринэкса – 17.000 рублей + стоимость консультации врача.

Консультация нужна только перед первым введением. При курсовом лечении в дальнейшем вы платите только за инъекцию.

Сколько стоит лечение препаратом Аджови?

Стоимость инъекции Аджови – 20.000 рублей + стоимость консультации врача.

Консультация нужна только перед первым введением. При курсовом лечении в дальнейшем вы платите только за инъекцию.

Как записаться на прием и ввести Иринэкс или Аджови?

Если вы не наблюдаетесь в нашей клинике, записывайтесь на первичный прием к любому специалисту на удобное для вас время. Если врач подтвердит диагноз и то, что вам подходят эти препараты, ввести Иринэкс или Аджови можно будет сразу же.

Если вы уже наблюдаетесь у нас в клинике с диагнозом «мигрень» – записывайтесь на короткий повторный приём (30 минут) к докторам Нине Владимировне Ващенко или Дарье Захаровне Коробковой. При записи скажите, что вас интересует инъекция Иринэкса или Аджови. В случае, если предыдущий ваш визит был не более 2 месяцев назад, оплатить нужно будет только препарат, без консультации.

Материалы конгрессов и конференций

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НОВЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ

А.Ю. Барышников, М.Р. Личиницер, Е.В. Степанова

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии открыл огромные возможности для развития новых подходов к лечению больных онкологическими заболеваниями. Достижения в области генной инженерии моноклональных антител позволили создать новые перспективные гуманизированные антитела, которые активно изучаются в онкологической практике. Эти достижения имеют большое значение для лечения больных злокачественными новообразованиями, и их важность для создания новых специфических препаратов будет только возрастать.

Сенсацией в клинической онкологии явилось высокоэффективное использование моноклональных антител — Герцептина и Мабтеры. Именно эти лекарства отрыли новый раздел в современном лечении злокачественных опухолей — направленную биотерапию. Использование моноклональных антител позволяет целенаправленно уничтожать опухолевые клетки.

В табл. 1 представлены новые эффективные препараты, созданные на основе моноклональных антител, которые используются или изучаются в онкологии. На сегодняшний день одобрены для клинического применения 4 моноклональных антитела. В клинических исследованиях находятся около 10 различных антител для лечения гематологических и солидных опухолей. В предклинических исследованиях находятся еще несколько антител. Кроме того, идет создание различных иммунотоксинов (с использованием А цепи рицина или дифтерийного токсина) и радиоактивных токсинов на основе уже существующих моноклональных препаратов.

Высокая эффективность моноклональной терапии связана с механизмами действия антител. Среди основных механизмов цитотоксического действия антител, взаимодействующих с антигенами опухолевых клеток, активация компонентов комплемента, индукция антитело-зависимой цитотоксичности, индукция апоптоза, блокада рецепторов и прерывание внутриклеточных сигнальных цепей, блокада биоактивных молекул, важных для реализации злокачественного фенотипа, индукция идиотип-антиидиотипического ответа.

Трастузумаб (Герцептин) — рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором HER2/neu на поверхности опухолевых клеток многих солидных опухолей. Герцептин высокоэффективен при самостоятельном применении в I линии лечения запущенного рака молочной железы. Среди 114 больных с гиперэкспрессией HER2 (HER2 +++ или HER2 ++ FISH — или FISH + ) значительная регрессия опухоли достигнута при HER2 +++ — у 35% больных, при HER2 ++ FISH + — у 34% больных. В то же время у HER2 ++ FISH — больных лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. При продолжении лечения Герцептином не имели прогрессирования через 12 мес. после начала терапии 57% (17 из 30) больных с полной или частичной ремиссией и 51% (22 из 43) больных с длительной стабилизацией (более 6 месяцев).

Читайте также  Что можно кушать на пп при похудении?

При лечении 336 больных полная или частичная ремиссия получены в I и II линиях терапии рака молочной железы у 26% и 22% больных соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER2 +++ или FISH + частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER2 +++ или HER2 ++ ) — только 26%.

Интенсивно изучается совместное применение Герцептина и химиотерапии при метастазах рака молочной железы.

Проведено сравнение эффективности Таксола в комбинации с Герцептином (группа I, 92 больных) и самостоятельно (группа II, 96 больных). Все больные до этого в адъювантном режиме получали антрациклины. Полная ремиссия установлена в двух группах в 49% и 17% случаях, соответственно. Среднее время до прогрессирования составило 7 и 3 мес., а средняя продолжительность жизни — 25 и 18 мес. соответственно. Совершенно очевидно, что Герцептин значительно повышал противоопухолевую активность Таксола.

Высокая активность комбинации Таксола с Герцептином при метастазах рака молочной железы стала основанием для его изучения при неоадъювантном лечении. Таксол (175 мг/м 2 каждые 3 недели) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы II-III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированных больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данные морфологического исследования в 25% случаев (полная + частичная клиническая ремиссия — 64% случаев).

В настоящее время при раке молочной железы Герцептин изучается в комбинации с различными цитостатическими препаратами, а также с тамоксифеном и ингибиторами ароматазы. Идут несколько программ по адъювантному применению Герцептина в течение 1-2 лет после завершения адъювантной химиотерапии.

Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против CD20 + лимфомы.

Механизм действия Ритуксана связан с развитием опосредованной антитело-зависимой клеточной и комплемент зависимой цитотоксичности, что вызывает апоптоз в клетках лимфомы и нормальных лимфоцитах, положительных по CD20. Происходит снижение уровня циркулирующих CD20+ В-лимфоцитов как лимфомных, так и нормальных. Период низкого уровня нормальных В-лимфоцитов продолжается 3-6 мес. При этом не замечено повышения риска инфекционных осложнений, возможно, это связано с тем, что уровень иммуноглобулинов в сыворотке не меняется.

Мабтера используется в режиме 375 мг/м 2 внутривенно еженедельно (4 дозы). Мабтера имеет высокую самостоятельную (без химиотерапии) активность в I линии лечения CD20-положительной В-клеточной неходжкинской лимфомы.

При варианте фолликулярной лимфомы частота ответа оставляет 70-75%, при лимфоме мантийной зоны — 35-40%. Между тем, частота полного эффекта составляет 10-40%.

С учетом реальной нетоксичности лечения Мабтера самостоятельно часто применяется у больных в плохом общем состоянии.

В остальных случаях наиболее рациональным применением является сочетание Мабтеры и химиотерапии. Рациональные режимы такого сочетания иммуно- и химиотерапии продолжают изучаться.

Высокий результат получен в специально проведенном исследовании при лимфоме мантийной зоны. Ритуксан вводили два дня до каждого из 6 курсов СНОР. Объективный эффект — 96% (полная ремиссия — 48% случаев). При поражении костного мозга полная ремиссия была достигнута у 21 из 31 больных (68% случаев). В костном мозге и периферической крови «молекулярно-доказанная ремиссия» отмечена у 48% больных. Важно заметить, что «молекулярная ремиссия» прежде не регистрировалась при стандартной и высокодозной химиотерапии, даже при полной клеточно-морфологической ремиссии.

Показаниями для назначения Мабтеры является CD20+ неходжкинская лимфома высокой или низкой степени дифференцировки, рефрактерная и рецидивирующая. Мабтера может применяться вместо химиотерапии (у тяжелых больных) или для поддержания ремиссии после успешной химиотерапии.

Несмотря на значительный самостоятельный успех Мабтеры, существует проблема ограниченной эффективности терапии у больных с агрессивными формами лимфомы. Как уже говорилось выше, половина больных с рецидивирующими лимфомами и 2/3 больных с рецидивирующими агрессивными лимфомами не достигают значительной ремиссии при использовании Мабтеры. Новые возможности открывает использование радиоиммунотоксинов на основе анти-CD20 антител. Два препарата на основе моноклональных антител к CD20 антигену, меченные радиоактивными изотопами, разрешены к клиническому применению при неходжкинской лимфоме.

Ибритумомаб (Зевалин)является коньюгатом Мабтеры с радиоактивным изотопом иттрия-90 (Y 90 ).

При лечении 54 больных с рецидивирующими неходжкинскими лимфомами (из которых 95% составила фолликулярная лимфома), резистентных к химиотерапии и Мабтере, получен эффект в 74% случаев (полная ремиссия в 15%). Среднее время до прогрессирования составило 6,8 мес.

При сравнении эффективности Зевалина (73 больных) и Мабтеры (70 больных) оказалось, что полная и частичная ремиссии имели место у 80% (полная ремиссия — 34%) и 56% (полная ремиссия — 20%) больных соответственно. Время до прогрессирования составило 11,2 мес. и 10,1 мес. соответственно.

Показаниями к использованию Зевалина является рецидивирующия и рефрактерная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, в том числе и при прогрессировании после Мабтеры.

Бексар (J 131 Tositumomab, Bexxar) — конъюгат мышиного моноклонального антитела против CD20 антигена с радиоактивным изотопом йода J 131 .

При рефрактерной неходжкинской В-клеточной CD20 + лимфоме низкой степени злокачественности (47 случаев) частота эффекта составила 57% (полная ремиссия — в 32% случаев). Лечебный эффект наступал быстро, уже через 3 мес. после лечения. Ремиссии были длительными, необходимость повторения лечения возникала в среднем через 20 мес. Повторное использование Бексара у этих больных дало хорошие результаты. Частота эффекта составила 67% (полная ремиссия — 37%), среднее время до прогрессирования после повторного лечения составило 10,6 мес.

Показана высокая эффективность Бексара в I линии лечения при неходжкинской CD20+ лимфоме. Ремиссия достигнута в 97% случаев (полная ремиссия — в 63%).

К настоящему времени, несмотря на значительный эффект, считается неэтичным применение радиоизотопных препаратов в I линии. Аргументом является отсутствие достаточного преимущества в длительности ремиссии по сравнению с неизотопными лекарствами, риск инфекционных и геморрагических осложнений при нейтропениях и тромбоцитопениях IV степени, а также повышенный риск развития других злокачественных опухолей.

Бексар и Зевалин активно изучаются и при других заболеваниях (множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема, волосатоклеточном лейкозе, идиопатической пурпуре, ревматическом артрите, криоглобулинемии и др.).

Активно исследуются отечественные препараты на основе моноклональных антител: Имунотеран (анти-MUC1, ICO25) и АТЭМА (анти CD3, ICO90).

Успешные испытания препаратов направленного действия на основе моноклональных антител и их в большинстве случаев низкая токсичность позволяют надеяться на скорое появление в клинической практике высокоэффективных препаратов, способных не только увеличить эффективность лечения и продолжительность жизни, но и улучшить качество жизни больных злокачественными новообразованиями.

Таблица 1.
Моноклональные антитела в клинической практике.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА: РОЛЬ И ПОТЕНЦИАЛ

Моноклональные антитела — это одно из самых важных крупных достижений в фармакологии за последние два десятилетия. Что именно они из себя представляют и каковы их функции?

Что такое антитела?

Иммунная система организма естественным образом вырабатывает антитела, чтобы защитить нас от внешних атак (бактерий, токсинов, вирусов). Все антитела работают одинаково и связываются с ответственными за атаку чужеродными агентами (также называемыми антигенами, которые преимущественно являются белками), чтобы нейтрализовать их. Антитела естественным образом вырабатываются нашими В-лимфоцитами. Эти лимфоциты, входящие в состав клеток крови, объединенных общим названием лейкоциты, играют важную роль в иммунологической защите организма.

Моноклональные антитела — это антитела, разработанные в лаборатории и вводимые пациентам в рамках специализированной терапии. Эти антитела (также называемые иммуноглобулинами) вызывают прицельный ответ организма, чтобы защитить его от атаки чужеродными антигенами.

Эти антитела обладают двумя основными фармакологическими свойствами: с одной стороны, это способность с высокой степенью специфичности связываться с антигеном, а с другой — характер взаимодействия с иммунной системой. Эти два свойства дополняют друг друга, обеспечивая оптимальную терапевтическую эффективность. [1]

ПРОИСХОЖДЕНИЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ

В 1975 году аргентинский биохимик Сезар Мильштейн и немецкий биолог Георг Келер первые создали моноклональные антитела из клеток мыши.

Это были антитела, полученные из зрелых гибридных клеток или гибридом клеток, полученных в результате гибридизации in vitro нормальных лейкоцитов с клетками злокачественных опухолей. Эти клетки обладают существенным преимуществом, поскольку они могут бесконечно делиться с образованием идентичных дочерних клеток, каждая из которых вырабатывает одно и то же антитело, называемое «моноклональным». Моноклональные антитела происходят из одной клетки, имеют идентичные свойства (одна и та же аминокислотная последовательность и активность) и оптимизированный эффект (выраженная способность связывать и/или разрушать антиген). [2]

Некоторые ограничения в использовании моноклональных антител, полученных из гибридных клеток мышей, через несколько лет привели к созданию полностью человеческих моноклональных антител с помощью генной инженерии.

Сегодня во всем мире различные моноклональные антитела (более 75) получили регистрационные удостоверения для применения при трудно поддающихся лечению состояниях, таких как злокачественные новообразования, воспалительные и неврологические заболевания. Моноклональные антитела расширили терапевтический арсенал средств, доступных врачам для лечения пациентов. [3]

КАКОВА РОЛЬ АНТИТЕЛ В МЕДИЦИНЕ?

Моноклональные антитела имеют различное применение. Результаты исследований в онкологии позволили использовать моноклональные антитела для распознавания опухолевых клеток и замедления или остановки их роста: такой подход получил название иммуно-онкологической терапии. В этой области достигнуты значительные успехи. В частности, были получены беспрецедентные результаты при использовании моноклональных антител, которые, присоединяясь к лимфоцитам, восстанавливают их активность в отношении опухолевых клеток и, таким образом, обеспечивают противоопухолевую защиту организма. Некоторые из этих препаратов можно использовать отдельно или в сочетании с химиотерапией и/или хирургическим вмешательством. В течение нескольких лет исследователи также работали над использованием антител в качестве вектора для молекул химических препаратов: антитела, помимо своей основной миссии, могут переносить химическое соединение как можно ближе к опухолевой клетке, чтобы обеспечить большую точность воздействия. [4]

Разработка терапевтических антител для лечения инфекционных заболеваний быстро набирает обороты, и некоторые антитела уже одобрены органами здравоохранения по всему миру. В последнее время моноклональные антитела активно изучаются для борьбы с SARS-CoV-2 (COVID-19). [5]

Существует и другое терапевтическое применение моноклональных антител, в частности, при заболеваниях нервной системы и сердца, но их использование в настоящее время ограничено и требует дальнейшего изучения.

Таким образом, создание моноклональных антител – это настоящая революция в терапии. Полученные результаты являются крайне обнадеживающими, особенно в онкологии. Однако по-прежнему существуют нерешенные медицинские проблемы, связанные с коррекцией ряда побочных эффектов и даже с противоопухолевой терапией, поскольку некоторые пациенты не отвечают на эти препараты [6] . Поэтому потенциальная комбинация различных моноклональных антител к различным антигенам откроет дополнительные возможности в лечении рефрактерных форм заболевания.

Читайте также  Можно ли пить на ночь чай с лимоном?

Моноклональные антитела против IgE (Ксолар) – новый препарат для достижения контроля бронхиальной астмы. Отбор пациентов и особенности лечения

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Ксолар, бронхиальная астма, омализумаб, bronchial asthma, monoclonal IgG1 antibodies, omalizumab, Xolair

Омализумаб (препарат Ксолар) относится к принципиально новому классу препаратов, используемых в лечении пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой (БА) аллергической природы. Препарат представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, относящиеся к группе иммуноглобулинов (Ig) G1, которые избирательно связываются с циркулирующим IgЕ – важнейшим медиатором аллергических реакций у пациентов с атопической (аллергической) формой БА. IgG1-каппа-антитело содержит человеческую структурную основу с определяющим комплементарность участком мышиного исходного антитела, который связывается с IgE. Омализумаб связывается с IgE и предупреждает его связывание с Fc-эпсилон-R1-рецептором, имеющим высокое сродство к IgE, снижая таким образом количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад.

В июне 2003 г. омализумаб был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration, FDA) для лечения пациентов с аллергической астмой (IgE-опосредованной) среднетяжелого и тяжелого течения при невозможности достижения контроля ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и комбинированными препаратами, содержащими ИГКС и ингаляционные длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА). Омализумаб является первым, наиболее изученным и до настоящего времени единственным препаратом этого класса в лечении пациентов с БА. Его применение разрешено у взрослых и детей с 6 лет во многих странах мира, в том числе и в России. В 2011 г. в России был расширен способ дозирования препарата: верхняя граница исходного уровня IgE у пациента была изменена со значения 700 МЕ/мл до 1300–1500 МЕ/мл. Теперь диапазон использования препарата (уровень IgE) варьирует от > 30 МЕ/мл до 1300–1500 МЕ/мл [1].

Внедрение Ксолара (омализумаба) в практику российского здравоохранения позволило назначать препарат в условиях реальной клинической практики. Применение инновационного препарата довольно остро ставит вопрос о показаниях к его назначению, прежде всего, при неконтролируемой БА. В последние два десятилетия в лечении БА наблюдается значительный прогресс, тем не менее достижение контроля заболевания остается актуальной проблемой. Внедрение современной высокоэффективной базисной терапии привело к существенному улучшению качества медицинской помощи. Однако, по данным целого ряда наблюдательных исследований, у подавляющего большинства пациентов симптомы тяжелой БА не контролируются. Так, в исследовании INSPIRE (International Asthma Patient Insight Research – Международное исследование отношения пациентов к бронхиальной астме), включившем 3415 пациентов с БА в 11 странах мира, как минимум треть пациентов с тяжелым течением БА не достигали контроля заболевания при использовании наиболее эффективного стандартного лечения комбинированными препаратами [2]. Несмотря на проводимое лечение, 74% пациентов вынуждены ежедневно использовать препараты скорой помощи (бета-2-агонисты короткого действия). Важно понимать, что неконтролируемое течение БА сопряжено с высоким риском обострения БА и даже летального исхода.

Возможность достижения контроля тяжелой атопической БА очень часто осложняется не только течением самой БА, но и наличием ассоциированных с атопией сопутствующих заболеваний: аллергического ринита, синуситов, дерматита, каждое из которых приносит большие страдания пациентам.

Основными триггерами, не позволяющими достигать контроля заболевания, являются аллергены. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем IgE и риском развития БА. В опубликованных данных клинических исследований ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma – Европейская сеть по изучению механизмов тяжелой астмы) [3] и TENOR (Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens – Эпидемиология и течение бронхиальной астмы: исходы и схемы терапии) [4, 5] аллергия к различным аэроаллергенам была выявлена более чем у 50% и 90% пациентов с БА соответственно.

Было показано, что у пациентов, умерших от тяжелого астматического приступа, плотность рецепторов к IgE в подслизистом слое бронхов достоверно выше по сравнению с пациентами, умершими от других причин [6–9].

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным Fc-эпсилон-R1-рецептором, при этом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. Ксолар подавляет как раннюю, так и позд­ние фазы астматического ответа у пациентов. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы препарата вследствие образования комплекса «омализумаб – IgE», характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы омализумаба средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%.

Кроме того, было обнаружено, что у пациентов с атопической астмой при лечении омализумабом снижается уровень циркулирующих эозинофилов и их количество в мокроте, полученной в результате стимуляции бронхов. Было также показано, что терапия Ксоларом снижает количество эозинофилов в мокроте и количество Fc-эпсилон-R1+-клеток в верхних дыхательных путях больных с аллергической астмой [10] и достоверно снижает число эозинофилов в подслизистом слое бронхов [11]. В исследовании O. Noga и соавт. наблюдалось более значительное увеличение апоптоза эозинофилов (относительно исходного показателя) к 12-й неделе терапии в группе, принимавшей омализумаб, по сравнению с группой плацебо [12]. В исследовании E.L. van Rensen и соавт. отмечено значительно более выраженное снижение количества эозинофилов (относительно исходного уровня) к 12-й неделе в группе, принимавшей омализумаб, по сравнению с группой плацебо [13].

Таким образом, Ксолар можно рассматривать как препарат, обладающим антиаллергическим и противовоспалительным действием.

  • Исследование INNOVATE продемонстрировало, что у пациентов с неконтролируемой тяжелой персистирующей атопической БА добавление Ксолара к лечению (IV ступень терапии согласно рекомендациям GINA) приводит к следующим результатам:
  • сокращению числа клинически значимых обострений БА на 26%;
  • сокращению числа тяжелых обострений на 50%;
  • значительному (на 44%) снижению числа экстренных обращений за медицинской помощью (число госпитализаций, включая госпитализацию в реанимационные отделения, незапланированных визитов к врачу) по сравнению с плацебо.

В подгруппе пациентов, ответивших на лечение омализумабом, частота клинически значимых обострений БА за 28-недельный период лечения снизилась на 60,5% по сравнению с группой плацебо (0,34 против 0,85, p 1/100 ÷ > 1/10) были боль, отек, эритема и зуд в месте введения препарата, а также головные боли. Они развивались чаще всего в течение первого часа от момента введения и сохранялись до нескольких дней, однако их выраженность значительно снижалась с каждым последующим введением.

Лечение мигрени моноклональными антителами

Что такое мигрень

Мигрень – хроническое неврологическое заболевание, которое характеризуется продолжительными, пульсирующими головными болями высокой интенсивности. Женщины чаще мужчин страдают от мигрени. Как правило, первые эпизоды случаются в подростковом и юношеском возрасте и продолжаются вплоть до наступления климакса. Однако, возможно развитие первого эпизода мигрени в любом возрасте. Статистически, у 70% пациентов мигрень носит наследственный характер.

Для мигрени характерны пульсирующие, давящие, изнуряющие, как правило, односторонние головные боли. Боль может локализоваться вокруг глаз, в височной области и области лба. Зачастую приступу мигрени предшествует так называемая аура – зрительные, звуковые, осязательные симптомы – молнии, вспышки, покалывания, онемения.

Механизм действия моноклональных антител

Наиболее важный и изученный механизм развития эпизода мигрени – взаимодействие волокон тройничного нерва, отвечающего за расширение сосудов головного мозга, и CGRP-белка (болевого нейропептида). В результате этого взаимодействия формируется специфическое воспаление, ответственное за интенсивность и продолжительность головных болей.

В 1982 году учеными был открыт CGRP-белок, и уже в 1985 году была прослежена и установлена связь белка и приступов мигрени. Последующие несколько десятилетий в научной среде были направлены на то, чтобы создать вещество, способное «связать» и блокировать CGRP-белок для разрыва механизма, запускающего приступ мигрени. Велась работа над созданием таргетной (целевой) терапии.

Многолетние научно-клинические исследования в области лечения мигрени дали свои результаты в 2011 году. Именно тогда были синтезированы моноклональные антитела к CGRP-белку. Моноклональные антитела являются тем самым блокирующим CGRP-белок веществом. В 2017 году были завершены клинические испытания, 4 препарата из группы моноклональных антител были зарегистрированы в FDA (Управление по санитарному надзору за качеством продуктов и медикаментов).

В настоящее время в Европе зарегистрированы и успешно применяются 7 препаратов из группы моноклональных антител для лечения мигрени, в России – 4 препарата.

Кому подойдёт терапия моноклональными антителами

Определены четкие показания для начала терапии мигрени моноклональными антителами:

  • В случае неэффективности применения «классических» схем лечения мигрени;
  • Частота эпизодов более 8 в месяц
  • Если невозможен прием профилактических препаратов в силу развития побочных эффектов или частоты приема.

Эффективность терапии моноклональными антителами

Моноклональные антитела вводятся врачом-неврологом подкожно 1 раз в месяц. Курс терапии составляет 6-12 месяцев.

Результаты проведенных клинических исследований демонстрируют высокую эффективность и безопасность терапии моноклональными антителами. Прием препаратов достоверно снижает интенсивность болей и частоты эпизодов мигрени. Риск развития побочных эффектов минимален. Препарат воздействует точечно, не оказывая влияния на обменные процессы в печени и не изменяя состояние слизистой желудочно-кишечного тракта. Таким образом, системный эффект минимизируется.

Лечение мигрени в ФНКЦ

Врачи-неврологи нашего центра являются высококвалифицированными специалистами с многолетним клиническим опытом лечения мигреней.

Мы используем самые современные и наиболее эффективные фармпрепараты, прошедшие испытания в лучших клиниках мира.

Клиника лечения боли является одним из ключевых направлений деятельности крупнейшего многопрофильного медицинского Центра федерального уровня ФНКЦ ФМБА России. Мы совмещаем в одном месте все этапы лечения боли, начиная от профильной диагностики, выявления причин и купирования болевого синдрома, заканчивая полным избавлением от боли и причин, вызвавших её.

Читайте также  Кардиопротекторные свойства тиотриазолина

Вы можете быть уверены в том, что с вами будут работать настоящие профессионалы. Наши врачи проходили подготовку в области лечения болевых синдромов в ведущих клиниках Израиля.

Иммунотропные препараты на основе моноклональных антител

Создание биологических модификаторов иммунного ответа (biologics) стало революцией в медицине – впервые появились препараты, производимые с помощью рекомбинантной ДНК, действие которых нацелено на конкретные звенья патогенеза заболеваний. Целенаправленность специфического воздействия на иммунную систему, высокая эффективность, хорошая переносимость и комплаентность обусловили широкое распространение биолоджиков в самых разных областях медицины, в т.ч. в дерматологии.

Для лечения псориаза и псориатического артрита (ПА) применяют все три группы биологических модификаторов иммунного ответа: антитела, слитые белки, рекомбинантные человеческие цитокины и факторы роста, но наибольшее распространение получили препараты, нацеленные на блокаду специфических рецепторов на поверхности иммунокомпетентных клеток или провоспалительных цитокинов – моноклональные антитела (МА). Мы разделили указанные медикаменты на группы согласно результатам их сертификации в России, Европе и США (табл. 1).

МА, разрешенные к широкому применению в России

Адалимумаб

Адалимумаб – рекомбинантные МА, пептидная последовательность которых идентична иммуноглобулину (Ig) G1 человека. Препарат селективно связывается с фактором некроза опухоли α (ФНО-α) и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55- и р75-рецепторами. Адалимумаб изменяет уровни молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов, быстро снижает уровни острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка и СОЭ), сывороточных уровней цитокинов (интерлейкина-6 [ИЛ-6]), сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща [1].

Адалимумаб вводят подкожно в область живота или переднелатеральную область бедра исходно в дозе 80 мг, через 1 неделю – 40 мг, далее – по 40 мг 1 раз в 2 недели.

ПА – основное показание к назначению адалимумаба. Препарат был разрешен к применению в практическом здравоохранении в 2005 г. для лечения активного ПА в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами на основании результатов международного рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования ADEPT [2].

Псориаз. В 2008 г. Food and Drug Administration (FDA – Управление по контролю за пищевыми и лекарственными средствами) США одобрила применение препарата при бляшечном псориазе после двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового международного исследования REVEAL, в котором участвовали свыше 1200 пациентов в течение года [3, 4].

Под нашим наблюдением адалимумаб в качестве монотерапии получали 19 больных ПА: 11 женщин и 8 мужчин. Поражение суставов у всех пациентов сопровождалось распространенными высыпаниями и поражением ногтей. Возраст пациентов колебался от 22 до 62 лет, длительность псориаза – от 10 до 33, ПА – от 3 до 27. Предшествовавшая терапия для всех пациентов была недостаточно эффективной. Препарат вводили согласно инструкции. У всех больных уже через 3–7 дней уменьшалась скованность суставов. Через месяц по критерию ACR-20 ответили 10 человек, ACR-50 – 5, ACR-70 – 3; через 12 недель – 2, 6 и 12 пациентов соответственно. Клинический пример представлен на рис. 1. Все пациенты достигли PASI-75 (улучшение индекса PASI более чем на 75%) через 12 и 40 недель. Переносимость препарата в целом по группе была хорошей, серьезных побочных эффектов не зарегистрировано.

Голимумаб

Голимумаб – полностью человеческие МА к ФНО-α – последний внедренный в клиническую практику ингибитор ФНО-α.

Вводят подкожно по 50 или 100 мг 1 раз в месяц [5].

ПА. Голимумаб одобрен FDA для лечения ПА на основании исследования III фазы GO REVEAL, в котором участвовали 405 пациентов в течение 14 недель [6]. К 14-й неделе лечения терапевтический эффект ACR-20 был достигнут у 51% больных, получавших препарат в дозе 50 мг, и у 41% — в дозе 100 мг по сравнению с 9% в группе плацебо. По индексам ACR-50 и ACR-70 у пациентов, принимавших голимумаб, также отмечено значительное улучшение по сравнению с группой плацебо.

Препарат разрешен к применению в комбинации с метотрексатом или в качестве монотерапии при активном прогрессирующем ПА, когда другие методы лечения оказались неэффективными.

Псориаз. W.K. Lee и соавт. (2015) [7] описали успешное лечение голимумабом в дозе 50 мг/мес пациента, страдавшего псориатической эритродермией.

Инфликсимаб

Инфликсимаб – селективный антагонист ФНО-α, представляющий собой химерные МА IgG1, которые на 75% состоят из человеческого и на 25% из мышиного белка. Инфликсимаб связывается с ФНО-α с высокими специфичностью, аффинностью и авидностью, образует стабильные комплексы с ФНО-α, подавляет биологическую активность свободного и мембран-ассоциированного ФНО-α, не взаимодействует с лимфотоксином (ФНО-β), лизирует (или индуцирует апоптоз) ФНО-продуцирующих клеток [8].

Инфликсимаб вводят внутривенно в дозе 3–5 мг/кг исходно, через 2 и 6 недель, а далее 1 раз в 8 недель.

Псориаз. В 2006 г. результаты двух мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (EXPRESS и EXPRESS II) позволили FDA рекомендовать инфликсимаб для лечения псориаза. Препарат применяют для лечения взрослых больных псориазом (тяжелым и средней тяжести), если они не отвечают на другие системные методы терапии (включая циклоспорин, ацитретин, метотрексат и ПУВА-терапию), не переносят эти препараты или имеют противопоказания к их применению [9, 10].

Мы применяли инфликсимаб в качестве монотерапии в отношении 35 больных псориазом (14 женщин и 21 мужчина), рефрактерных к предшествующей терапии. Возраст пациентов колебался от 18 до 72 лет, длительность заболевания – от 12 до 43. Большинство больных – 27 – страдали распространенным вульгарным, 8 – артропатическим псориазом. Предшествующая терапия для всех пациентов была неэффективной. Инфликсимаб вводили согласно инструкции. У всех больных уже после первой инфузии препарата отмечен быстрый регресс высыпаний: на 2–4-е сутки уменьшились шелушение и экссудативные явления, исчез венчик гиперемии вокруг папул и бляшек, на 8–10-е сутки появился псевдоатрофический ободок Воронова, уменьшилась инфильтрация элементов. Клинический пример представлен на рис. 2. Динамика индекса площади поражения и тяжести псориаза PASI (Psoriasis Area and Severity Index) в целом была близкой к таковой в исследовании SPIRIT (рис. 3). Переносимость инфликсимаба в целом была хорошей. У одного больного во время каждой инфузии появилась головная боль, самопроизвольно регрессировавшая и не связанная с изменением артериального давления. У двух пациентов после третьей инфузии во время введения препарата появился гриппоподобный синдром.

ПА. Одновременно на основании исследований IMPACT I и IMPACT II FDA одобрила применение инфликсимаба для лечения активного прогрессирующего ПА [11, 12].

Устекинумаб

Устекинумаб – полностью человеческие МА класса IgG1k, которые с высокой специфичностью и аффинностью связывают ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их связывание с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток, подавляя таким образом ИЛ-12- и ИЛ-23-опосредованное воспаление при псориазе.

Препарат вводят подкожно в дозе 45 или 90 мг исходно, через месяц, затем 1 раз в 3 месяца.

Псориаз. На III фазе клинических испытаний безопасность и эффективность препарата были доказаны в отношении 766 пациентов в параллельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PHOENIX I [13] и 1230 – в PHOENIX II [14]. PASI-75 на 12-й неделе достигли 67–76% пациентов. Испытания проходили в течение 80 недель. Эффект оказался прямо пропорционален концентрации устекинумаба в плазме крови.

ПА. III фаза мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 615 (PSUMMIT I) и 312 пациентов (PSUMMIT II), получавших устекинумаб в течение 24 недель, доказала эффективность и безопасность препарата [15].

На основании результатов вышеперечисленных исследований устекинумаб был разрешен FDA к широкому применению при псориазе в 2009 г, при ПА – в 2013 г.

Под нашим наблюдением устекинумаб в качестве монотерапии получали 9 больных распространенным вульгарным псориазом (4 женщины и 5 мужчин) и две женщины, страдавшие генерализованным пустулезным псориазом. Возраст пациентов колебался от 28 до 56 лет, длительность заболевания – от 8 до 33. Предшествовавшая терапия для всех пациентов была неэффективной. Препарат вводили согласно инструкции. У всех больных уже после первой инъекции начинался регресс высыпаний: на 8–10-е сутки уменьшились шелушение и экссудативные явления, исчез венчик гиперемии вокруг папул и бляшек, на 14–16-е сутки появился псевдоатрофический ободок Воронова, уменьшилась инфильтрация элементов. Клинический пример представлен на рис. 4. Динамика индекса PASI в нашем исследовании по сравнению с таковым в PHOENIX 1 представлена на рис. 5. Переносимость устекинумаба в целом по группе была хорошей, побочных эффектов не зарегистрировано.

МА, не сертифицированные в России, но сертифицированные в США

Апремиласт

Апремиласт – пероральный низкомолеклярный селективный ингибитор фосфодиэстеразы-4, повышающий уровень внутриклеточного цАМФ, что в результате подавляет секрецию ФНО-α [16]. Кроме того, апремиласт ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов и повышает экспрессию противовоспалительных медиаторов, таких как ИЛ-10 [17].

Псориаз. Положительные результаты рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований ESTEEM 1 и ESTEEM 2 с участием 1426 пациентов стали основанием для использования апремиласта в практической дерматологии по показанию «бляшечный псориаз тяжелый или средней тяжести у взрослых пациентов» [18–20].

ПА. В марте 2014 г. FDA одобрила препарат для лечения ПА у взрослых пациентов. Предшествовавшие клинические исследования III фазы PALACE 1, 2 и 3, в которых приняли участие 1493 пациента в течение 52 недель, засвидетельствовали способность апремиласта значительно облегчать симптомы заболевания как в качестве монотерапии, так и в комбинации со средствами базисной терапии ревматоидного артрита [21–23]. Так, например, к 16-й неделе терапии была выявлена существенная эффективность в достижении ACR-20 в подгруппах больных, получавших апремиласт по 20 мг 2 раза в сутки (31%) и по 30 мг 2 раза в сутки (40%) по сравнению с плацебо (19%; p