Ингибиторы протонной помпы в хирургической практике

Омепразол и другие ингибиторы протонной помпы

ИПП – ингибиторы протонной помпы — самые мощные из известных антисекреторных препаратов. «Протонный насос (помпа)» — это последнее звено в механизме образования соляной кислоты обкладочными клетками желудка. Основным препаратом этой группы является Омепразол, сейчас появилось огромное разнообразие аналогичных препаратов (оригинальных и дженериков), которые практически полностью блокируют секрецию соляной кислоты в желудке. При приеме внутрь 20 мг Омепразола (Омеза) кислотная продукция снижается на 90 % (ночная – на 88%), действие продолжается в течение 14-48 часов. После отмены препаратов кислотность восстанавливается через 2-3 дня. Однако значительное подавление желудочной секреции ИПП в течение длительного времени может иметь негативные последствия.

Участие соляной кислоты и ферментов в желудочном пищеварении

Соляная кислота вырабатывается обкладочными клетками в теле и дне желудка, создает кислую среду оптимальную для действия ферментов желудочного сока. Под действием соляной кислоты неактивный пепсиноген желудочного сока превращается в активный пепсин.

Желудочное пищеварение

В желудке в основном переваривается белковая пища — это первая стадия желудочного пищеварения белка: происходит набухание, створаживание (денатурация) белка, разжижение пищи многокомпонентным содержимым желудка и ферментативное расщепление (гидролиз, переваривание) растительных и животных белков пищи.

Желудочное пищеварение превращает белки в полипептиды и олигопептиды, более мелкие частицы белка, которые подготовлены для окончательного переваривания в кишечнике ферментами поджелудочной железы. При поступлении в кишечник значительного количества нерасщепленного белка протеолитическое действие ферментов, выделяемых поджелудочной железой (трипсин, химотрипсин и др.) и кишечной стенкой (полиамино- и дипептидазы) может оказаться недостаточным. На поверхности ворсинок тонкой кишки происходит пристеночный гидролиз белка, образование аминокислот и тут же всасывание их в кровь для участия в синтезе белковых структур в организме человека, снижается масса тела.

Наряду с недостатком пищеварения в желудке и усвоения белковых продуктов в верхних отделах кишечного тракта увеличивается переход их в толстую кашку, где они используются бактериями. Процесс бактериального расщепления белка, аминокислот (гниение) сопровождается образованием веществ (протеиногенных аминов – гистамин, кадаверин и др.) и ароматическими соединениями (индол, скатол и др.) Обезвреживание этих соединений происходит в печени. При избыточном образовании продуктов гниения белка в толстой кишке возникает вздутие (метеоризм), может возникнуть общая интоксикация организма этими веществами. Комплексное нарушение первого этапа переваривания белков в клинической практике наблюдается после операции на желудке (резекция желудка), когда удаляется 2/3 желудка или полностью желудок, таким образом исключается или резко ограничивается секреторная функция желудка и парциальное поступление белка в кишечник. Желудочный сок оказывает бактерицидное действие на микрофлору самого желудка и кишечника.

Содержимое желудка у 10% здоровых людей стерильно благодаря бактериостатическому и бактерицидному действию соляной кислоты и лизоциму. При сохраненной желудочной секреции не превышает 10 3 микроорганизмов в 1 мл желудочного сока, преобладают анаэробные микроорганизмы. При нарушении агрессивных и защитных факторов желудка, применению лекарственных препаратов (антисекреторного ряда и антацидов) нарушается микроэкология желудка и возникает дисбактериоз желудка, когда условно-патогенная флора становится патогенной, так согласно данным, опубликованным в Gastroenterol &hepatol (2000 Mar), прием антацидов приводит к повышенному росту числа Н.pylori, Enterobacter, Staphylococcus и Propionobacterium.

Применение антисекреторных препаратов, снижающих кислотность желудочного сока (ИПП, Н2блокаторов гистамина), способствует проникновению инфекции, поступающей с пищей в желудок, изменению состава и качества микроорганизмов в желудке и избыточному росту микрофлоры в просвете кишечника в связи с отсутствием бактерицидного действия активного желудочного сока.

О факторе Кастла

В желудке вырабатывается антианемический фактор Кастла, осуществляется перевод железа пищи из трехвалентного в двухвалентное, которое легче всасывается в кишечнике. Без фактора Кастла витамин В12 не всасывается в кишечнике и не попадает в кровоток, а выделяется с калом. Нарушения микрофлоры приводят к уменьшению образования В12- похожих веществ, а некоторые представители микрофлоры борются за витамин В12, поступающий в организм с пищей.

Уменьшение образования фактора Кастла в желудке приводит к развитию В12 дефицитной анемии. Источником поступления В12 в организм человека является только животная пища (см. статью В12-дефицитная анемия).

Назначение антисекреторных препаратов (чаще ингибиторы протонной помпы — ИПП) снижает кислотность желудочного сока и тем самым затрудняют переход 3-валентного железа, содержащегося в пище, в 2-валентное, которое во много раз быстрее всасывается в тонкой кишке. Развивается железодефицитная анемия. Возникает недостаток всасывания железа в кишечнике при его дефиците, снижается аппетит, уменьшается частота приема пищи, развивается слабость, утомляемость, снижается масса тела.

Соляная кислота регулирует выработку желудочного сока, так при рН в антральном отделе желудка, равном 3.0, секреция начинает тормозиться.

Соляная кислота оказывает регулирующее влияние на моторику желудка и процесс эвакуации желудочного содержимого в 12-перстную кишку.

Ингибиторы протонной помпы. Негативные последствия применения

Клинические примеры убедительно показывают негативные последствия длительного применения ИПП у пациентов. В первом случае у пациента развился атрофический гастрит и анемия на фоне длительной блокады соляной кислоты в желудке, нарушения первого этапа переваривания белковой пищи. Во втором случае на фоне приема препарата, содержащего ацетилсалициловую кислоту, наблюдалось поражение слизистой оболочки желудка в виде повторяющихся обширных эрозий в желудке. Как защита слизистой были применены препараты Ингибиторы протонной помпы, вызвавшие нарушение процессов переваривая белка на уровне кишечника в виде развития НПВП-энтеропатии и проявляющиеся послаблениями стула, метеоризмом. Оба случая требуют иных подходов в наблюдении и лечении пациентов (см. Лекарственные поражения желудка и тонкой кишки).

Препараты, снижающие соляную кислоту в желудке (ИПП), нашли широкое применение при наличии у больного кислотозависимых заболеваний, т.е. заболеваний, агрессивным фактором при которых является повышенная кислотность желудочного сока — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь.

Но важным и необходимым при назначении ИПП являются:

  • знание кислотности желудочного сока у каждого больного (гастропанель),
  • исключение хеликобактетрной инфекции,
  • назначение препаратов ИПП на длительный период только в остром периоде до 8-12 недель. Необходимо учитывать индивидуальные особенности действия блокирующих препаратов,
  • прием препаратов Ингибиторы протонной помпы «по требованию»,
  • анализ анамнеза, клиники, сопутствующих заболеваний,
  • учёт приема медикаментозных средств и возможности их сочетания и побочных действий,
  • при возникновении даже незначительных жалоб показаны обследования: гастроскопия, анализы крови клинический и биохимии, и лечение.

Ингибиторы протонной помпы в хирургической практике

В настоящее время в семейство ИПП входит несколько препаратов: омепразол, лансопразол, рабепразол и пантопразол. Кроме того, в этой группе выделяют дополнительные моноизомерные составляющие — например, эзомепразол, являющийся левовращающим изомером омепразола; деклансопразол, являющийся энантиомером (оптическим изомером, R-изомером) лансопразола (в России не зарегистрирован). В разработке, на стадии клинических исследований находятся новые поколения ИПП — тенатопразол, D-лансопразол, илапразол [5], [7].

Цель исследования: привести характеристику ИПП, проанализировать рынок ИПП и субстанций для их производства, зарегистрированных в Российской Федерации (РФ).

Материал и методы исследования: проведено изучение источников информации о зарегистрированных лекарственных препаратах ИПП в России: «Государственный реестр лекарственных средств», научные печатные издания.

ИПП ингибируют фермент Н+К+-АТФазу («протонный насос»), ответственный за выработку соляной кислоты обкладочными клетками париетальных желез желудка. Основными достоинствами ИПП являются эффективность, доказанная в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях, удобство применения, хорошая переносимость, однако описаны «класс-специфические» нежелательные реакции ИПП, такие как прогрессирование остеопороза, возрастание риска возникновения острых кишечных инфекций и др., не допускающие бесконтрольное использование ИПП [2].

Лекарственные взаимодействия ИПП показаны в таблице 1 [4], [6].

Лекарственные взаимодействия ингибиторов ИПП

Результат лекарственного взаимодействия

Противогрибковые препараты: Кетоконазол, Итраконазол

Снижение абсорбции препаратов кетоконазола, итраконазола

Сердечные гликозиды (дигоксин)

Повышение плазменных концентраций дигоксина

Омепразол усиливает действие фенитоина, взаимодействие с лансопразолом варьируется

Омепразол ингибирует метаболизм диазепама (возможно усиление действия)

Сукральфат и антациды

Снижение абсорбции лансопразола

Омепразол ингибируетметаболизм моклобемида

Омепразол повышает содержание варфарина в плазме крови

Побочные действия ИПП представлены в таблице 2 [4]. Они в целом слабо выраженные или умеренные и носят преходящий характер.

Фармакокинетические характеристики ингибиторов АПФ

Частые побочные действия

боль в животе, головная боль, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, запор

Повышение или понижение аппетита, тошнота, боль в животе, головная боль, кожная сыпь

запор, диарея, боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм

Аллергические реакции, головная боль, головокружение, диарея, метеоризм, тошнота, запор

Аллергические реакции, головная боль, головокружение, диарея, метеоризм, тошнота, запор

Установлено, что в настоящее время в РФ зарегистрировано 6 МНН препаратов ИПП под 19 торговыми названиями (ТН), которые приведены в таблице 3 [1].

Ингибиторы протонной помпы, зарегистрированные в РФ

Лекарственная форма отечественных

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий/ раствора для внутривенного введения

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий/ раствора для внутривенного введения

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

Лиофилизат/порошок для приготовления раствора для внутривенного введения

Таблетки кишечнорастворимыепокрытые оболочкой

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий/ раствора для внутривенного введения

Анализ ассортимента ингибиторов ИПП по виду ЛФ показал, что на российском фармацевтическом рынке преобладают капсулы кишечнорастворимые/капсулы (58 %), а также таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой/таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой (23,2 %). Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения/для инфузий составляет 17,9 % отечественного фармацевтического рынка, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь — 0,9 %.

Большая часть зарегистрированных ТН приходится на долю зарубежных производителей — 67,8 %. Лидирующие позиции принадлежат западноевропейским производителям — 37,75 % (Швеция, Словения, Венгрия, Испания, Великобритания), а также Индии. Отечественным производителям принадлежит 32,2 % рынка.

Читайте также  Артрит пальцев ног симптомы

Ассортимент фармацевтических субстанций для производства ИПП приведен в таблице 4 [1].

Субстанции для производства ИПП, зарегистрированные в РФ

Наименование фармацевтической субстанции

МНН или группировочное (химическое) наименование

Пантопразол натрия сесквигидрат

Моэхс Кантабра С.Л.;

Хетеро Драгс Лимитед;

Метрочем ЭйПиАй Пвт. Лтд.;

Сэйнор Фарма Пвт Лтд;

Присайз Кемифарма Пвт.Лтд;

КРКА, д.д., Ново место;

Ли Фарма Лимитед;

Ли Фарма Лимитед;

Нош Лабз Пвт. Лтд.;

Моэхс Каталана С.Л.

Чанчжоу Кони Фармасьютикал Ко. Лтд;

Ли Фарма Лимитед;

КРКА, д.д., Ново место;

Как следует из данных таблицы 4, на российском фармацевтическом рынке преобладают импортные производители субстанций ИПП (78,5 %). Лидируют индийские производители, небольшое количество субстанций производят Словения, Испания, Китай. На долю отечественных поставщиков приходится 21,5 % производителей субстанций ИПП, зарегистрированных в РФ.

Выводы

  1. ИПП представлены на российском фармацевтическом рынке в следующих лекарственных формах: капсулы кишечнорастворимые/капсулы; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой/таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения/ для инфузий; порошок для приготовления суспензии для приема внутрь. Преобладающая лекарственная форма — капсулы кишечнорастворимые/капсулы.
  2. Лидирующая роль на отечественном рынке лекарственных форм ИПП принадлежит зарубежным производителям (67,8 %), производящим преимущественно дженериковые препараты.
  3. Анализ ассортимента фармацевтических субстанций для производства ИПП показал, что на российском фармацевтическом рынке преобладают субстанции импортного производства (78,5 %). На долю отечественных приходится 21,5 % производителей субстанций, зарегистрированных в РФ.
  4. Отечественным производителям ИПП принадлежит лишь 32,2 % рынка лекарственных средств, и представлены они в лекарственной форме капсулы кишечнорастворимые /капсулы.
  5. Выявлена необходимость разработки состава и технологии, а также внедрения в производство отечественными производителями ИПП в лекарственной форме «таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой».

Рецензенты:

Абдуллина С.Г., д.фарм.н., доцент кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Казань;

Камаева С.С., д.фарм.н., доцент кафедры фармацевтической технологии, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Казань.

Ингибиторы протонной помпы в хирургической практике

Риск развития злокачественных новообразований у больных, получающих ингибиторы протонной помпы

Канцерогенные свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП) активно изучались на лабораторных животных. Риск развития онкологических заболеваний у людей, длительное время принимающих ИПП, до сих пор вызывает сомнение. Помимо этого, дискутабельным остается вопрос, насколько канцерогенные свойства между отдельными препаратами данной группы различаются между собой. У грызунов введение ИПП продемонстрировало выраженный канцерогенный эффект и вызвало развитие ряда опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В отдельных исследованиях было показано, что по сравнению с препаратами, оказывающими краткосрочный эффект, только ИПП пролонгированного действия увеличивали риск развития онкологических заболеваний у лабораторных животных. Подобные различия объяснялись длительным временем экспозиции ИПП пролонгированного действия в организме животного [1-3].

Один из возможных механизмов повышенного риска развития онкологических заболеваний у больных, принимающих ИПП, ассоциирован с гормоном гастрином. Связываясь со специфическими гастриновыми рецепторами в желудке, он увеличивает секрецию соляной кислоты и стимулирует рост клеток. При снижении секреции соляной кислоты пониженная pH среды желудка стимулирует ее продукцию, что в конечном итоге приводит к увеличению ее секреции [4]. При приеме ИПП, угнетающих секрецию соляной кислоты, секреция гастрина резко повышается. Возникающая при этом гипергастринемия может вызвать феномен «кислотного рикошета», что часто происходит при резкой отмене препаратов. При этом секреция кислоты может повыситься даже выше уровня, который был до лечения. Более того, в ряде исследований было показано, что гипергастринемия потенциально может увеличивать риск развития онкологических заболеваний. В частности, есть работы, демонстрирующие взаимосвязь между гипергастринемией и риском развития рака желудка у лабораторных животных [1, 2, 5-10]. Насколько полученные результаты имеют отношение к людям, до сих пор остается неизвестным. Как бы то ни было, в ряде исследований не было доказано наличие четкой взаимосвязи между применением ИПП и риском развития онкологических заболеваний. Например, по результатам одной из работ, проведенных в США, у больных, принимающих ИПП, был выявлен повышенный риск развития колоректального рака (OR=1,7; 95% CI 0,8-4,0), в то время как в других исследованиях подобной взаимосвязи продемонстрировано не было [11-14]. Информация по риску развития рака поджелудочной железы или рака печени у больных, принимающих ИПП, представлена также крайне противоречиво [15, 16]. В ряде исследований было показано, что риск развития онкологических заболеваний зависит от конкретного вида ИПП [17-19].

В связи с неоднозначностью представленной на сегодняшний день информации Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) было инициировано исследование, целью которого было сравнение риска развития злокачественных новообразований у больных, длительное время принимающих ИПП пролонгированного действия (пантопразол), с ИПП короткого действия [20].

В исследовании приняли участие больные, записанные в один из регистров США (Kaiser Permanente Northern California, KPNC). На сегодняшний день в данном регистре представлена информация о 3,3 млн. человек, получавших какие-либо лекарственные препараты. Зафиксирована информация не только о фармакологической группе, к которой принадлежит препарат, но также о назначаемой дозе, числе выданных таблеток, инструкции по применению, количеству дней приема. Помимо этого представлена более детальная информация о пациенте (пол, возраст…) и показания к назначению препарата.

В исследование включались пациенты, получавшие пантопразол или другие виды ИПП (омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол) в течение не менее 240 дней с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2003 г. Максимальный срок приема препаратов должен был быть 1 год (365 дней).

Главным критерием оценки была частота развития рака желудка. Помимо этого оценивались частота развития рака толстой кишки, рака печени, рака тонкой кишки и рака поджелудочной железы. Информация о развитии того или иного злокачественного новообразования бралась из регистра. При оценке риска развития анализировались пол, возраст, кумулятивная доза и продолжительность экспозиции ИПП, а также развитие различных сопутствующих заболеваний в процессе терапии (полипы и язвы желудка, атрофический гастрит, пищевод Барретта, вирусные гепатиты B и C, сахарный диабет, полипы толстой кишки). Среди других факторов риска учитывались наличие онкологических заболеваний у членов семьи, курение, а также проводимая терапия, направленная на эрадикацию Helicobacter pylori.

В общей сложности в исследовании приняли участие 61684 больных. Из них 34178 пациентов находились на терапии пантопразолом и 27686 больных получали другие ИПП. Сравниваемые группы были сопоставимы между собой по возрасту, полу и времени наблюдения. Медиана длительности терапии также была сопоставима между сравниваемыми группами.

По результатам данного исследования как больные, получавшие пантопразол, так и больные, получавшие другие ИПП, имели одинаковый риск развития рака желудка (HR 0,84; 95% CI 0,44-1,49). Более того, риск не зависел от возраста и пола пациентов (HR 0,81; 95% CI 0,44-1,49). Аналогичной зависимости не было выявлено при оценке факторов риска (терапия, направленная на эрадикацию Helicobacter pylori, кумулятивная доза ИПП, продолжительность терапии ИПП; HR 0,68; 95% CI 0,24-1,93).

При оценке риска развития колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака печени и рака тонкой кишки оказалось, что в группе больных, получавших пантопразол, он был незначительно выше по сравнению с контрольной группой (HR 1,30; 95% CI 1,02-1,67). Однако при проведении подобного анализа, исходя из возраста и пола пациента, а также наличия других факторов риска, подобной зависимости выявлено не было (HR 0,95; 95% CI 0,65-1,40).

Риск развития каких-либо других злокачественных новообразований помимо опухолей ЖКТ был сопоставим между сравниваемыми группами (HR 1,06; 95% CI 0,93-1,21) и не зависел ни от вида ИПП, ни от наличия факторов риска.

Авторы исследования сделали вывод о том, что в сравнении с ИПП короткого действия ИПП пролонгированного действия пантопразол не увеличивает риск развития рака желудка и других злокачественных новообразований.

  1. Betton GR, Dormer CS, Wells T, et al. Gastric ECL-cell hyperplasia and carcinoids in rodents following chronic administration of H2-antagonists SK&F 93479 and oxmetidine and omeprazole. Toxicol Pathol 1988; 16: 288-98.
  2. Berlin RG. Omeprazole. Gastrin and gastric endocrine cell data from clinical studies. Dig Dis Sci 1991; 36: 129-36.
  3. Freston JW. Omeprazole, hypergastrinemia, and gastric carcinoid tumors. Ann Intern Med 1994; 121: 232-3.
  4. Waldum HL, Sandvik AK, Brenna E, et al. Gastrin-histamine sequence in the regulation of gastric acid secretion. Gut 1991; 32: 698-701.
  5. Waldum HL, Sandvik AK, Idle JR. Gastrin is the most important factor in ECL tumorigenesis. Gastroenterology 1998; 114: 1113-5.
  6. Qvigstad G, Falkmer S, Westre B, et al. Clinical and histopathological tumour progression in ECL cell carcinoids («ECLomas»). APMIS 1999; 107: 1085-92.
  7. Kidd M, Tang LH, Modlin IM, et al. Gastrin-mediated alterations in gastric epithelial apoptosis and proliferation in a mastomys rodent model of gastric neoplasia. Digestion 2000; 62: 143-51.
  8. Ho AC, Horton KM, Fishman EK. Gastric carcinoid tumors as a consequence of chronic hypergastrinemia: spiral CT findings. Clin Imaging 2000; 24: 200-3.
  9. Henwood M, Clarke PA, Smith AM, et al. Expression of gastrin in developing gastric adenocarcinoma. Br J Surg 2001; 88: 564-8.
  10. Dockray GJ, Varro A, Dimaline R, et al. The gastrins: their production and biological activities. Annu Rev Physiol 2001; 63: 119-39.
  11. van Soest EM, van Rossum LG, Dieleman JP, et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2008; 103: 966-73.
  12. Chubak J, Boudreau DM, Rulyak SJ, et al. Colorectal cancer risk in relation to use of acid suppressive medications. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18: 540-4.
  13. Robertson DJ, Larsson H, Friis S, et al. Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a population-based, case-control study. Gastroenterology 2007; 133: 755-60.
  14. Yang YX, Hennessy S, Propert K, et al. Chronic proton pump inhibitor therapy and the risk of colorectal cancer. Gastroenterology 2007; 133: 748-54.
  15. Bosetti C, Lucenteforte E, Bracci PM, et al. Ulcer, gastric surgery and pancreatic cancer risk: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol 2013; 24: 2903-10.
  16. Bradley MC, Murray LJ, Cantwell MM, et al. Proton pump inhibitors and histamine-2-receptor antagonists and pancreatic cancer risk: a nested case-control study. Br J Cancer 2012; 106: 233-9.
  17. Mackenzie IS, Coughtrie MW, MacDonald TM, et al. Antiplatelet drug interactions. J Intern Med 2010; 268: 516-29.
  18. Wedemeyer RS, Blume H. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors: an update. Drug Saf 2014; 37: 201-11.
  19. Arbel Y, Birati EY, Finkelstein A, et al. Platelet inhibitory effect of clopidogrel in patients treated with omeprazole, pantoprazole, and famotidine: a prospective, randomized, crossover study. Clin Cardiol 2013; 36: 342-6.
  20. Schneider JL, Kolitsopoulos F, Corley DL. Risk of gastric cancer, gastrointestinal cancers and other cancers: a comparison of treatment with pantoprazole and other proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Jan; 43(1): 73-82.
Читайте также  Шея хрустит при поворотах и болит

Поделиться |

Ингибиторы протонной помпы в хирургической практике

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) относятся к числу наиболее принимаемых препаратов и их прием связан с возникновением побочных эффектов, включая, переломы костей, хроническую почечную недостаточность и желудочно-кишечные (ЖК) инфекции. Хотя в ходе одного недавно проведенного рандомизированного контролируемого клинического исследования большинство из этих предполагаемых осложнений подтверждено не было, результаты показали, что прием ИПП один раз в день повышал вероятность возникновения кишечной инфекции на 33%. Очевидно, это связано с ИПП-индуцированной гипохлоргидрией, при которой нарушается способность организма к защите против проникших бактерий и вирусов.

О влиянии подавления секреции соляной кислоты на коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома‑2 (SARS-CoV-2) на настоящий момент неизвестно, но более ранние данные продемонстрировали, что pH ⩽3 снижает контагиозность похожего вируса SARS-CoV-1.

Поскольку SARS-CoV-2 использует рецептор ангиотензин-превращающего фермента-2 для быстрого попадания в энтероциты и репликации внутри них, повышение уровня кислотности желудка pH >3 в результате приема ИПП может облегчить проникновение вируса в ЖКТ, что может привести к развитию энтерита, колита и дальнейшему распространению вируса в другие органы, включая легкие. На основании этого вполне возможно, что ИПП могут повышать риск заражения COVID-19.

Была проведена работа, в ходе которой проводили демографическое обследование в режиме онлайн. Полученные сообщения о положительных результатах теста на COVID-19 были затем обработаны при помощи модели логистической регрессии с множественными переменными для корректировки с учетом широкого диапазона искажающих факторов. Из 53 130 участников исследования 3386 (6,4%) человек сообщили о положительных результатах теста на COVID-19. Регрессионный анализ показал, что у лиц, принимавших ИПП 1 раз в день или реже (ОШ 2.15; 95% ДИ, 1.90-2.44) или дважды в день (ОШ 3.67; 95% ДИ, 2.93-4.60), вероятность сообщения о положительном результате теста на COVID-19 была существенно выше, чем у лиц, не принимавших ИПП. Лица, принимающие блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, не подвергались повышенному риску.

Таким образом, было обнаружено доказательство наличия независимой взаимосвязи «доза-эффект» между приемом антисекреторных препаратов и подтверждением COVID-19; лица, принимающие ИПП два раза в день, с большей вероятностью имеют положительные результаты теста по сравнению с лицами, принимающими ИПП 1 раз в день или реже, а лица, принимающие более слабые блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, не подвергаются повышенному риску.

Сильные стороны этого исследования заключаются в том, что это первое исследование такого рода. В результате выполненного исследования была установлена взаимосвязь между приемом ИПП и увеличением риска заражения вирусом SARS-CoV-2, который проникает в энтероциты и реплицируется внутри них, и этот факт совпадает с положениями более ранних публикаций, в которых было продемонстрировано, что препараты ИПП также увеличивают риск заражения другими кишечными инфекциями. Но в большинстве предыдущих исследований не рассматривалось воздействие двукратного приема препаратов. Также рассмотрена взаимосвязь между ИПП и ЖК-проявлениями COVID-19 и установлено, что прием ИПП также не повышает вероятность сообщения о таких симптомах. Поскольку ЖК-симптомы преобладают у респондентов с COVID-19, необходимо проведение дальнейших исследований с целью изучения механизмов, лежащих в основе разных проявлений этого заболевания.

Вместе с тем, у исследования также имеются ограничения. Во-первых, это исследование восприимчиво к остаточному искажению и систематической ошибке отбора; лица с тяжелой формой заболевания, госпитализированные с COVID-19, скорее всего, не принимали участие в данном обследовании. Во-вторых результаты исследования также могут измениться в зависимости от протопатической систематической ошибки, поскольку некоторые участники могли начать прием ИПП в ответ на определенные симптомы COVID-19. В-третьих, также имеется возможный риск систематических ошибок неправильной классификации и памяти, поскольку сведения о приеме лекарственного препарата и о результатах теста на COVID-19 были предоставлены самими респондентами. В-четвертых, исследователи не определили, каким образом у респондентов был получен положительный результат теста на COVID-19, также не была выполнена оценка степени тяжести заболевания. В-пятых, большинство вопросов в исследовании касалось ЖК симптомов, и респонденты, у которых присутствовали такие симптомы, могли быть более склонны к участию в опросе. И, наконец, имеются ограничения с точки зрения обобщаемости, поскольку данное обследование проводилось только на английском языке.

Таким образом можно сделать вывод о том, что необходимо проведение дальнейших исследований взаимосвязи между приемом ингибиторов протонной помпы и COVID-19.

Изжога — почему неэффективна терапия?

Изжога – один из наиболее частых симптомов, с которыми пациенты обращаются к врачам-терапевтам и гастроэнтерологам. В то же время 2/3 людей, испытывая изжогу, за медицинской помощью не обращаются вовсе.

Что же такое изжога?

Поскольку это субъективное ощущение, очень важно, чтобы и врач и пациент, говоря об изжоге, имели в виду один и тот же симптом. Изжога ― это ощущение жжения за грудиной. Оно часто возникает после приема пищи, при наклонах, в положении лежа, а также может беспокоить в ночное время.

Традиционно изжога считается одним из главных симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Это одно из наиболее распространенных заболеваний пищеварительного тракта: в среднем около 20% населения земного шара имеет ГЭРБ.

ГЭРБ развивается в том случае, когда содержимое желудка (соляная кислота, желудочные ферменты, нередко – желчь) попадает в пищевод и оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку этого органа. Забросы из желудка в пищевод (рефлюксы) случаются и у здоровых лиц, однако они непродолжительны по времени и их количество в течение суток невелико. Такие рефлюксы называют физиологическими, т.е. нормальными. При ГЭРБ количество и длительность рефлюксов увеличены (патологические рефлюксы).

В чем же причина возникновения забросов? Между пищеводом и желудком имеется анатомический барьер, который представлен мышечным кольцом, называемым «нижний пищеводный сфинктер». Сокращения и расслабления этого сфинктера обеспечивают с одной стороны свободное прохождение пищи и жидкости из пищевода в желудок во время еды, а с другой – препятствуют обратному забросу содержимого желудка в пищевод. При ГЭРБ основной причиной патологических рефлюксов является более длительное и частое расслабление нижнего пищеводного сфинктера, чем у здорового человека.

Типичные симптомы ГЭРБ (прежде всего изжога) дают возможность поставить предварительный диагноз ГЭРБ даже без дополнительных исследований. Однако, для того, чтобы установить степень повреждения слизистой оболочки пищевода, с целью исключения осложнения необходимо выполнить эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). В 30-40% случаев в пищеводе выявляются эрозии или язвы, однако у остальных больных эндоскопическое исследование значимых изменений со стороны слизистой пищевода не находит.

Терапия препаратами, которые подавляют выработку соляной кислоты клетками желудка, обычно эффективна у большинства пациентов с ГЭРБ. Эти препараты позволяют сделать менее кислым содержимое желудка, которое забрасывается в пищевод. При этом повреждение пищевода уменьшается, постепенно происходит заживление слизистой оболочки этого органа. К препаратам, снижающим кислотопродукцию, относятся ингибиторы протонной помпы и H2-гистаминоблокаторы. Клинические исследования показали высокую эффективность этих средств (особенно ингибиторов протонной помпы) в лечении ГЭРБ.

Однако у части пациентов изжога не исчезает полностью и не уменьшается даже на фоне самой современной терапии. Почему это происходит?

Во-первых, может быть недостаточной доза препарата, или снижение его эффективности в течение суток. Часть пациентов с выраженным эрозивным поражением пищевода или очень выраженными патологическим рефлюксами требуют двойной дозы ингибиторов протонной помпы. Кому-то необходимо разделить эту дозу на два приема в течение суток. Усиление изжоги в ночное время может быть проявлением так называемого «ночного кислотного прорыва». Этот феномен характеризуется кислыми рефлюксами из желудка в пищевод (с pH 4. В этом случае в пищевод забрасывается смесь из кислоты и желчи. Логично, что препараты, снижающие кислотность, в этой ситуации будут недостаточно эффективны.

Наконец, еще одной из причин неэффективности стандартной терапии изжоги может быть наличие другого заболевания. То есть у пациента есть изжога, но это не ГЭРБ. Тогда что?

Помимо ГЭРБ, существует еще два заболевания, которое проявляется изжогой: гиперчувствительность к рефлюксу и функциональная изжога.

Гиперчувствительность к рефлюксу ― это заболевание, которое отличается от ГЭРБ. Еще раз напомним, для ГЭРБ характерны патологические (длительные и частые) забросы содержимого желудка в пищевод. У лиц с гиперчувствительностью к рефлюксам частота и длительность забросов мало отличаются от нормы. В то же время, эти пациенты имеют повышенную чувствительность нервных окончаний (по-научному висцеральную гиперчувствительность) ― часто встречающийся феномен, лежащий в основе развития некоторых желудочно-кишечных заболеваний. При этом феномене порог чувствительности нервных окончаний (рецепторов) снижается, и даже небольшое по силе и длительности воздействие на них воспринимается как беспокоящее. Воздействие может быть механическим (растяжение), температурным или химическим. При гиперчувствительности к рефлюксу отмечается повышенная чувствительность нервных окончаний пищевода к химическим воздействиям. Поэтому даже незначительное изменение кислотности в пищеводе может восприниматься как изжога.

Читайте также  Рука немеет во время сна

Пациенты с гиперчувствительностью к рефлюксу могут плохо отвечать на стандартную кислотоподавляющую терапию, хотя двойные дозы ингибиторов протонной помпы могут быть эффективны. Наиболее действенными считаются антидепрессанты ― препараты, снижающие повышенную чувствительность нервных окончаний.

В основе развития функциональной изжоги также лежит феномен висцеральной гиперчувствительности. При этом симптомы возникают тогда, когда никаких забросов в пищевод не происходит. Изжога у таких пациентов часто возникает или усиливается не в положении лежа или после приема пищи, а при стрессах, переживаниях или депрессии. Ингибиторы протонной помпы редко бывают эффективны (скорее, это эффект плацебо), а основное лечение функциональной изжоги ― это антидепрессанты и немедикаментозная психотерапия.

Как же разделить эти три заболевания между собой, особенно учитывая схожесть симптомов (во всех случаях пациента беспокоит изжога)? В сложных ситуациях на помощь врачу приходит современный метод диагностики ― суточная pH-импедансометрия пищевода.

Суточная pH-импедансометрия пищевода, как следует из названия, позволяет определять в течение суток колебания pH в пищеводе. В результате врач получает информацию не только о кислых, но и «некислых» забросах, при которых в пищевод попадает желчь, смешанная с желудочным содержимым. В ходе исследования оценивается частота и длительность забросов, связь их с симптомами.

Патологические (длительные и частые) рефлюксы в пищевод, ассоциируемые с изжогой ― проявление истинной ГЭРБ.

Кратковременные и нечастые забросы, во время которых пациент отмечает изжогу, могут быть признаком гиперчувствтительности к рефлюксу.

Наконец, наличие симптомов в тот период, когда исследование не фиксирует забросов в пищевод, позволяет поставить диагноз «функциональная изжога».

Резюме: тщательный анализ жалоб, изучение истории заболевания, оценка эффективности проводимой терапии в сочетании с современными методами диагностики позволяет врачу-гастроэнтерологу диагностировать заболевание и скорректировать лечение.

Как защитить желудок от НПВП — советы эксперта

Что вы делаете, когда болит голова, поднялась высокая температура или беспокоит боль в суставах? 90% опрошенных ответят: «Пью таблетку».

«Волшебные» пилюли

Существует группа препаратов, под общим названием нестероидные противовоспалительные (НПВП), которые мы все хотя бы раз в жизни, а многие регулярно, принимали. Это препараты, обладающие обезболивающим противовоспалительным и / или жаропонижающим действием. В качестве примера можно назвать Аспирин, Нурофен, Найс, Кетанов, Кетопрофен и прочие. Учитывая «волшебные эффекты» от их действия — снятие воспаления, боли и жара, — их назначают практически все, всем и всегда. Назначают травматологи, ревматологи, терапевты, лоры, стоматологи. Плюс, их можно совершенно свободно приобрести в любой аптеке. Но, наряду с «волшебными свойствами» эти лекарства обладают рядом побочных действий, которые можно разделить на 2 группы: кардиориски и гастро риски. Собственно о гастрорисках и пойдёт речь в данной статье.

НПВП-гастропатия

В научной литературе эта проблема называется «НПВП-гастропатия». Впервые термин был предложен в 1986 году для разграничения специфического поражения слизистой оболочки желудка, возникающего при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни.

Отличие НПВП-гастропатии от язвенной болезни можно проследить и по зоне поражения. Чаще всего язвы можно увидеть в желудке, а не в кишке. Плюс, изменения встречаются чаще у пожилых, а не у молодых людей.

Немного цифр

Немного статистики. В Великобритании назначается около 24 млн. НПВС в год. 70% лиц старше 70 лет принимают НПВС 1 раз в неделю, а 34% ежедневно. В США продается НПВС на сумму до 6 млрд. в год. Как следствие, риск развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) возрастает прободения — в 6 раз, риск смерти от осложнений до 8 раз. До всех случаев острых ЖКК связаны с НПВС.

Проблема эта актуальна и в нашей стране, к примеру по данным Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева из 240 больных, ежедневно принимающих аспирин даже в малых дозах, на гастроскопии поражения желудка и 12 п.к выявлены у 30% (из них язвы — у 23,6%, эрозии — у 76,4%). Аналогичная картина у коллег из ВНИИ ревматологии РАМН — у 2126 пациентов, принимающих НПВС без «прикрытия» (защиты) желудка, эрозии и язвы гастродуоденальной зоны найдены в 33,8% случаев. Это очень впечатляющие и драматические цифры осложнений от приема НПВС, учитывая количество употребляющих эти препараты людей в развитых странах.

Как это работает?

Как же действуют эти препараты в наших желудках? Всё очень просто, негативное воздействие реализуется за счёт дисбаланса защитных и агрессивных сил. У нас в желудке существует ряд защитных механизмов, позволяющих противостоять натиску агрессоров. Среди последних:

  • Кислота, которая по своему pH-балансу приближается к аккумуляторной кислоте
  • Желчь и сок поджелудочной железы, которые могут забрасываться в желудок.
  • Ряд лекарственных препаратов.
  • Алкоголь и никотин.
  • Раздражающие пищевые компоненты (специи, острая пища и т.д.)
  • Инфекция Helicobacter pylori и так далее.

Защищается желудок за счет мощного слоя слизи и бикарбонатов, которые нейтрализуют кислоту, адекватного кровоснабжения, способности очень быстро регенерировать. Когда мы используем НПВС препараты, баланс сил изменяется в сторону агрессивных механизмов и происходит поражение слизистого и подслизистого слоя желудка и кишки.

Диагностика

Для диагностики подобных изменений используется гастроскопия, являющаяся «золотым стандартом». Интересный факт, дело в том, что порядка 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями, принимающих эти препараты длительно (более 6 недель) не ощущают никакого дискомфорта или неприятных, болезненных ощущений. Проблемы с желудком диагностируются лишь при походе к другим врачам, а не к гастроэнтерологу. И, наоборот, у 40% пациентов, на фоне жалоб, которые они предъявляют, ничего не находят.

Что же делать в таком случае?!

Алгоритм действий для пациентов, не имеющих проблем с желудком, и тех, у кого в анамнезе была язвенная болезнь или эрозивные изменения, различен. Для первой группы, при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов более, чем на 5 дней, обязательно назначение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП). Таких как, омепразол, пантопразол, рабепразол и т. д. (на весь курс приема). Для второй группы, любые назначения из группы НПВС, независимо от срока приёма, требуют параллельного назначения ингибиторов протонной помпы. Так же обязателен прием ИПП пациентам, принимающих длительно аспирин.

Мифы, с которыми мы сталкиваемся в ежедневной практике

Миф 1. Использование НПВС препаратов в виде свечей является менее агрессивным для желудка, нежели приём таблеток

Это 100% миф. Патогенное, разрушительное действие лекарства реализуется через кровь, доставляющую его по сосудам в желудок.

Миф 2. В качестве «гастропротекторов» можно использовать лекарства из группы антацидов — Ренни, Маалокс, Фосфалюгель и H2-блокаторы (Ранитидин и Фамотидин)

В данном случае они не эффективны.

Миф 3. Принимать ингибиторы протонной помпы можно нерегулярно

Дело в том, что если пожилому человеку назначили на всю жизнь противовоспалительный препарат, абсолютно бессмысленно назначать гастропротекцию на месяц. В подобных случаях лекарства должны приниматься строго параллельно.

Миф 4. В качестве «гастропротекторов» могут выступать пищевые продукты (кисели и пр.)

Этот миф, как абсолютно фантастический, мы оставим без комментариев.

Как выбрать лекарство

На самом деле, самым важным моментом является то, какие именно лекарства мы принимаем. На рисунке можно увидеть шкалу агрессивности различных препаратов из группы НПВС по отношению к желудку.

Самыми агрессивными препаратами являются Аспирин, Кеторолак, Пироксикам, Индометацин. По возможности рекомендуется использовать селективные препараты, которые обладают минимальными гастро-рисками. Их применение всегда более желательно, к ним относится Целекоксиб и Рофекоксиб. Но несмотря на их относительную безопасность, назначать их должен строго по показаниям лечащий доктор, не забывайте об этом.

Про Helicobacter pylori

Еще одним очень важным компонентом профилактики осложнений, является диагностика инфекции Helicobacter pylori у пациента планирующего длительно принимать НПВС (особенно аcпирин). Наличие бактерии увеличивает риски эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и кровотечения в При её выявлении должна в обязательном порядке проводится эрадикация (уничтожение этой бактерии).

Резюме

Итак делаем выводы:

  • Перед длительным приемом НПВС обязательным является сбор анамнеза для исключения патологий ЖКТ в прошлом, по необходимости проведение гастроскопии, диагностика и лечение хеликобактериоза.
  • Выбирая, чем лечиться, по возможности следует останавливаться на селективных НПВС.
  • При назначении неселективных НПВС более 5 дней и у пациентов с эрозивно-язвенными изменениями в анамнезе даже с селективными НПВС обязателен прием препаратов «прикрывающих» желудок (ИПП).
  • Всем пациентам в возрастной группе после 60 лет, регулярно принимающим аспирин, обязательно проводить гастроскопию и при высоких рисках принимать постоянно препараты из группы ИПП.
  • Прием гастроэнтеролога в нашей клинике — 3 900 рублей