Клиническая диагностика наследственных болезней

Научная электронная библиотека

Юров И. Ю., Воинова В. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,

3.2. Принципы клинической диагностики наследственных болезней

Диагностика наследственных заболеваний чрезвычайно сложна из-за их многочисленности (несколько тысяч нозологических форм) и низкой частоты (частота многих заболеваний составляет 1:200000 и более).

Термин синдром обычно применяют для обозначения совокупности воспроизводимых симптомов, имеющих общую этиологию. Однако, в клинической генетике его используют для обозначения отдельных нозологических форм. Это связано с тем, что исторически многие из них были описаны как симптомокомплексы без понимания этиологии. Несмотря на то, что в дальнейшем стали известны генетические причины этих заболеваний, за ними традиционно сохранилось название «синдром». Таким образом, для наследственной патологии понятия «болезнь» и «синдром» равнозначны. Для обозначения некоторых нозологических форм употребляются оба термина (например, болезнь Дауна и синдром Дауна, болезнь Марфана и синдром Марфана).

Среди симптомов наследственных болезней редко встречаются патогномоничные. Чаще всего один и тот же признак встречается при различных заболеваниях. Так, катаракта и помутнение хрусталика наблюдаются при более чем 30 наследственных заболеваниях, а умственная отсталость при сотнях нозологических форм, поэтому в клинической генетике значим синдромальный подход к диагностике, согласно которому только сочетание симптомов является специфичным для конкретного заболевания.

На основе данных об особенностях клинических проявлений наследственной патологии строится схема обследования больного. Важным методом с точки зрения генетики является антропометрия. Необходимо оценивать следующие антропометрические показатели: длину и массу тела больного, тип телосложения, соотношение длины конечностей и туловища, а также отдельных частей конечностей (например, плеча и предплечья), окружности груди и головы, соотношение продольного и поперечного размеров черепа, длину стопы и кисти. Эти данные оцениваются по специально разработанным центильным таблицам, основные из которых представлены в Приложении 1. При многих наследственных заболеваниях антропометрические показатели выходят за пределы допустимых вариаций вследствие нарушения роста скелета, диспропорциональности развития его отдельных частей. Например, высокий рост, длинные верхние и нижние конечности, пальцы могут быть признаками синдрома Марфана. Уменьшение окружности головы и размеров стоп помогают в диагностике синдрома Ретта.

Очень важно выявить у больного врождённые аномалии развития, которые могут быть либо проявлением наследственной патологии, либо следствием тератогенного воздействия средовых факторов. Следует остановиться на различиях между следующими употребляемыми в литературе терминами: врожденные пороки развития, врожденные аномалии, микроаномалии развития.

Врождённый порок развития (ВПР) – это морфологический дефект органа или его части, или большой области тела, ведущий к нарушению функции органа (органов) либо социальной адаптации индивидуума. Врождённая аномалия (или дефект) – более общее понятие, это любая функциональная или структурная аномалия, вызванная либо генетическим заболеванием, либо средовым событием, предшествующим рождению. Врожденные пороки развития подробно рассмотрены ниже (см раздел «Врожденные аномалии и синдромы»).

Микроаномалии развития (МАР) – необычные морфологические черты, которые, в отличие от пороков развития, не сопровождаются нарушениями функции органа или системы.

Как было сказано выше, при обследовании больных необходимо обращать внимание на МАР. Последние встречаются также и у здоровых людей, но наличие нескольких МАР указывает на высокую вероятность наследственной патологии. В табл. 2 и 3 представлен перечень наиболее значимых микроаномалий и способы определения некоторых из них.

МАР, часто исчезающие в течение первых 2 лет жизни следующие: плоская капиллярная гемангиома на лице и шее, неполное развитие завитка уха, гипоплазия ногтя большого пальца ноги, широкая переносица, эпикант.

Малые аномалии развития

МАР органов или части тела

I. Лицевая область и остальная часть черепа

Лицо: плоское, круглое, треугольное, вытянутое, грубые черты, плоский профиль.

Брови: сросшиеся (синофриз), кустистые.

Нос: короткий, клювовидный, загнутый, седловидная переносица, широкая плоская переносица, плоские крылья носа, открытые вперёд ноздри.

Фильтр: длинный, короткий, плоский, глубокий.

Волосы: торчащие, два завитка (две макушки).

Голова: брахицефалия, долихоцефалия, тригоноцефалия, акроцефалия, выступающий или скошенный лоб, выступающий затылок, затылочная шпора (выступающая затылочная кость), плоский затылок.

II. Область глазных щелей и вокруг них

Веки: эпикант, телекант, птоз (малый), колобома век.

Глазные щели: узкие, короткие.

Разрез глазных щелей: монголоидный, антимонголоидный.

Расстояние между глазами: гипотелоризм, гипертелоризм.

Склеры: голубые, телеангиэктазии на склерах.

Радужная оболочка глаза: колобома, гетерохромия.

Ресницы: неправильный рост (например, двойной ряд ресниц).

III. Область ротовой полости и вокруг нее

Челюсти: прогения (выступающая нижняя челюсть), ретрогения (смещенная назад нижняя челюсть), прогнатия (выступающая верхняя челюсть), макрогения (большая нижняя челюсть) и микрогения (маленькая нижняя челюсть), микрогнатия (маленькая верхняя челюсть) и макрогнатия (большая верхняя челюсть).

Подбородок: скошенный, выступающий.

Язык: исчерченность, макроглоссия и микроглоссия (увеличение и уменьшение языка), короткая уздечка.

Губы: тонкие, толстые, с бороздами, с множественными уздечками.

Рот: макростомия (большой рот) и микростомия (маленький рот).

Нёбо: плоское, высокое, арковидное, готическое, раздвоение язычка.

Зубы: неправильное расположение, неправильная форма, врождённый избыток или врождённое отсутствие одного или нескольких зубов, гипоплазия эмали, диастема верхняя/нижняя (увеличенние промежутка между первыми резцами), тремы (широкие промежутки между зубами).

IV. Ушные раковины

Асимметрия длины, большие, маленькие оттопыренные, косо направленные, низко расположенные, приросшая мочка, маленькая или отсутствующая мочка, уплощенные ушные раковины, неполное развитие завитка со сглаженным упрощенным рисунком, отсутствие козелка, околоушные придатки, преаурикулярная фистула.

V. Верхние конечности

Длина пальцев: брахидактилия (короткие пальцы), укорочение отдельных пальцев, арахнодактилия (длинные «паучьи» пальцы).

Количество пальцев: полидактилия (дополнительные пальцы), олигодактилия (уменьшение количества пальцев).

Форма пальцев: утолщение ногтевых фаланг, конусовидная форма пальцев.

Подвижность пальцев: камптодактилия (тугоподвижность межфаланговых суставов), сверхгибкость (гиперэкстензия) пальцев.

Мизинец: короткий, серповидный (клинодактилия), дополнительные складки, отсутствие сгибательной складки либо одна складка на мизинце.

Большой палец: широкий, трёхфаланговый, его гипоплазия.

Ногти: удвоение ногтя большого пальца, гипоплазия ногтей.

Синдактилия (сросшиеся пальцы). Поперечная ладонная борозда (четырехпальцевая борозда).

VI. Нижние конечности

Форма и длина: укороченные, удлинённые, вальгусная деформация (Х-образные) или варусная деформация (О-образные).

Форма стопы: полая, стопа-качалка.

Пальцы стоп: синдактилия, асимметрия длины пальцев, 3-й палец длиннее 2-го, глубокая борозда между 1-м и 2-м пальцами, сандалевидная щель, широкий большой палец, полидактилия, брахидактилия.

Глубокая складка на стопе.

VII. Область шеи и туловища

Шея: короткая, длинная, кривошея, крыловидные складки, низкая линия роста волос на шее.

Грудная клетка: воронкообразная, килевидная, щитовидная.

Соски: гипертелоризм, резкая гипоплазия, расположение на разном уровне, полителия (добавочные соски).

Пилонидальная ямка (втяжение кожи в виде ямки, часто локализуется в области крестца).

VIII. Половые органы

Шалевидная мошонка, увеличенный клитор.

IX. Кожа, ее придатки и подкожная клетчатка

Пятна на коже: гемангиомы, телеангиэктазии, крупные невусы (пигментированные выступающие участки кожи диаметром более 1 см), волосатый невус, пигментация, депигментация.

Повышенная растяжимость кожи, «лишняя» кожа.

Волосы: сухие, редкие, шерстистые, седая прядь надо лбом, «мыс вдовы», низкий рост волос на лбу, гипертрихоз (избыточный рост волос), гирсутизм (повышенное оволосение у девочек по мужскому типу), алопеция (облысение тотальное, гнездное).

Ногти: короткие, широкие, вогнутые, гипоплазия, дистрофия ногтей, ногти в виде «часовых стекол».

Необычные ямки на лице и туловище, липомы, фибромы.

Способы определения некоторых микроаномалий

Определяется у больного в положении лежа на спине – затылок, шея и спина располагаются на одном горизонтальном уровне.

Гипер- и гипотелоризм глазных щелей

Определяется с помощью орбитального индекса (Ио): отношение расстояния между внутренними углами глазных щелей к окружности головы на уровне глаз.

где а – расстояние между внутренними углами глазных щелей;

b – окружность головы на уровне глаз.

Ио ≥ 7,5 % – гипертелоризм, Ио ≤ 5,2 % – гипотелоризм.

Смещение внутренних углов глазных щелей латерально при нормально расположенных глазницах.

Косое расположение ушных раковин

Угол, образованный линиями, проходящими вдоль ушной раковины и вертикалью, проходящей через мочку, > 20°.

Асимметрия ушных раковин

Различия длины правого и левого уха ≥ 15 %.

Низкое расположение ушных раковин

Определяется при сопоставлении верхней точки прикрепления ушной раковины с уровнем латерального угла глаза.

Верхний его край совпадает или ниже уровня середины 2-й фаланги 4-го пальца.

Расстояние между 1-м и 2-м пальцами ноги ≥ ширины 2-го пальца.

Сращение пальцев > 1/3 длины одного пальца.

Вычисляется на основании соскового индекса (Си) – отношения расстояния между центрами сосков и окружностью груди на уровне сосков (в%).

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Клиническая диагностика наследственных болезней основывается на данных клинического и параклинического обследования.

Традиционно клиническое обследование пациента включает его опрос (сбор жалоб и анамнеза), осмотр, перкуссию, пальпацию и аускультацию.

В случае диагностики наследственной патологии традиционные методы клинического обследования и, прежде всего сбор анамнеза и общий осмотр, приобретают некоторые особенности.

Следует отметить, что человека, впервые обращающегося на консультацию к врачу-генетику, называют консультирующимся или пробандом. Консультирующимсяявляется любое лицо, впервые обратившееся к врачу-генетику или попавшее в поле зрения исследователя.Пробанд– это член семьи с установленным или предполагаемым наследственным заболеванием, либо носитель изучаемого признака. Нередко консультирующийся и пробанд являются одним и тем же лицом.

Анамнез(anamnesis).Как известно, основными элементами анамнеза являются:

· История настоящего заболевания;

· История жизни и развития больного;

· История семьи больного;

· Сведения об условиях жизни больного.

Сбор анамнеза можно проводить в форме анкетирования, опроса или беседы. Лучшим методом сбора анамнеза является беседа, в которой врач играет ведущую роль, задавая вопросы и позволяя собеседнику высказывать свое мнение.

Читайте также  Как сбросить 20 кг за 2 месяца мужчине?

Для получения полной и исчерпывающей информации о больном и его семье, необходимо создать атмосферу откровенности и взаимопонимания между врачом и пациентом или его семьей. Собирать информацию необходимо внимательно и неторопливо, с большим участием к судьбе больного, с учетом его культурного и образовательного уровня, национальных и семейных особенностей, избегая сложной медицинской терминологии, пользуясь простыми и понятными словами, ставя конкретные вопросы.

Иногда беседу с родителями целесообразно проводить в отсутствие больного ребенка, если воспроизводимая информация может смущать или травмировать его психику. Если возникает подозрение или основание для сокрытия информации между супругами, возникает необходимость беседовать с ними раздельно.

Следует помнить о том, что информация о наследственности и тем более, наследственной патологии является конфиденциальной, а сам факт предполагаемой наследственной природы заболевания может вызывать у пациента чувство страха, стыда или ложное чувство вины. Врач должен гарантировать консультирующемуся, что воспроизведенная им информация ни при каких обстоятельствах не будет использована против него или во вред ему.

Беседуя с пациентом, прежде всего, следует внимательно выслушать его жалобы, далее — в деталях уточнить информацию о появлении первых симптомов заболевания, послуживших поводом для обращения к врачу-генетику, т.е. собрать анамнез заболевания. Следует акцентировать внимание пациента на возрасте появления симптомов болезни, их хронологической последовательности, характере, темпах, направлении развития, изменений под действием различных факторов, в том числе пищевых продуктов и лекарственных препаратов. При этом диагностически значимыми могут быть любые «мелочи» или «детали». Так, упоминание о «соленом» привкусе поцелуя, жидком стуле и трудно отстирываемых пеленках ребенка помогут заподозрить муковисцидоз, а факт потемнения мочи на воздухе – алкаптонурию у больного.

При сборе информации об анамнезе жизни пробанда врач интересуется всеми стадиями его онтогенеза: от момента зачатия до момента консультирования. Причем, сведения о пробанде следует собирать в хронологическом порядке, акцентируя внимание на диагностически значимых аспектах.

Важное диагностическое значение имеет информация о родителях: их возрасте, состоянии здоровья, привычках, контактах с профессиональными или экологическими вредностями в период зачатия или непосредственно перед ним.

Известно, что с возрастом у людей (у женщин — старше 35 лет, у мужчин – старше 50 лет) возрастает риск хромосомных и доминантных генных мутаций, а потому дети с некоторыми наследственными болезнями (синдром Дауна, ахондроплазия) чаще рождаются у лиц зрелого возраста. Алкоголь, никотин, наркотики, многочисленные факторы внешней и внутренней среды повышают риск врожденных и отчасти наследственных болезней.

Необходимо уточнить данные акушерского анамнеза: от какой по счету беременности родился пробанд, каковы исходы предыдущих и последующих беременностей, на каком фоне наступила данная беременность, как она протекала, как протекали роды.

В семьях, имеющих детей с врожденной и наследственной патологией, нередки указания на наличие проявлений первичного и вторичного бесплодия, спонтанных и индуцированных выкидышей, мертворождений, случаев перинатальной или ранней детской смертности. Установлено, что у женщин, страдающих рядом экстрагенитальных болезней (сахарный диабет, нарушения функции щитовидной железы, эпилепсия, бронхиальная астма и другие) или перенесших инфекционные заболевания во время беременности (краснуха, токсоплазмоз и другие), рождаются дети с эмбрио- и фетопатиями, а беременность плодом с врожденной и/или наследственной патологией часто протекает с признаками токсикоза и угрозы прерывания в первом триместре. Слабое шевеление плода, тазовое или ягодичное предлежание, недонашивание или перенашивание беременности также характерны для некоторых наследственных болезней (спинальная амиотрофия Верднига-Гоффмана). Нередко беременность плодом с врожденной или наследственной патологией осложняется такими неспецифическими проявлениями, как мало- или многоводие.

Следует уточнить подробную информацию о новорожденном: массу и длину его тела, оценку по шкале Апгар, состояние при рождении (закричал сразу или после реанимационных мероприятий), особенности фенотипа, в частности наличие грубых аномалий развития, патологии мышечного тонуса и неврологического статуса.

Для ряда наследственных синдромов (Смита-Лемли-Опитца, Дубовица, Корнелии де Ланге) пренатальная гипоплазия (масса ниже 2500гр. при доношенном сроке беременности) является важным диагностическим симптомом. При синдроме Беквита-Видемана вес новорожденных, напротив, значительно превышает средние параметры (4000 гр. и выше). Длина новорожденных девочек ниже 50 см в сочетании с лимфатическими отеками кистей, стоп и шеи позволяет заподозрить у них синдром Шерешевского-Тернера. При наличии у новорожденного синдрома вялого ребенка следует исключить не только проявления перинатальной энцефалопатии, но и заболеваний нервно-мышечного аппарата. Макроглоссия у новорожденного может быть симптомом врожденного гипотиреоза, синдрома Дауна, синдрома Беквита-Видемана и служит показанием для более детального обследования ребенка. Полидактилия может быть изолированным пороком развития, либо симптомом какого-либо синдрома (синдрома Патау, Лоуренса-Муна-Барде-Бидля и др.).

Особое внимание следует уделить характеру раннего психомоторного развития ребенка – когда начал держать голову, сидеть, стоять, ходить, когда появились первые зубы, когда начал фиксировать взгляд, узнавать родных, понимать, говорить отдельные звуки, слова, фразы. Многие наследственные болезни проявляются отставанием в психомоторном, речевом и интеллектуальном развитии ребенка, а некоторые — утратой ранее приобретенных навыков.

Необходимо так же уточнить информацию о характере вскармливания пробанда(естественное, искусственное, смешанное), динамике его веса (ожирение или прогрессирующая гипотрофия на фоне полноценной диеты), непереносимости некоторых пищевых продуктов (молока, мяса, мучных изделий, овощей и фруктов), наличии симптомов нарушенного пищеварения (рвота, диарея, запоры, непереваренные частички пищи в кале), особенно в сочетании с такими клиническими проявлениями патологии, как судороги, кожные высыпания, изменения пигментации и т.д. Перечисленные симптомы, как правило, встречаются при недостаточности пищеварительных ферментов (лактазная недостаточность, целиакия, муковисцидоз), врожденных нарушениях метаболизма (аминоацидопатии, фруктоземия, галактоземия и т.д.), некоторых моногенных синдромах (Прадера-Вилли, Леша-Нихена).

Для пациентов половозрелого возраста исключительно важными являются сведения о половом созревании, репродуктивном здоровье и потомстве, если таковое имеется.

Необходимо собрать информацию о заболеваемостипробанда: в каком возрасте и какие болезни он перенес, как протекали эти болезни.

Важное диагностическое значение могут иметь сведения о социально-бытовых условиях в семье пробанда. Выяснение неблагоприятных факторов жизни и быта помогает врачу установить причины возникновения некоторых заболеваний или предрасполагающих к ним моментов. Например, малоподвижный образ жизни, длительный просмотр телевизионных программ или работа с компьютером, недостаточные занятия физической культурой приводят к нарушениям осанки и зрения.

Собрав сведения о пробанде, переходят к сбору информации о членах его семьи (родителях, сибсах, супругах, детях) и более далеких родственниках, причем не только живых, но и умерших. При этом особое внимание уделяется вопросам наличия в семье случаев установленной наследственной патологии, хронических заболеваний, сходных проявлений болезней и кровно-родственных браков среди родственников разной степени родства, уточняется национальная принадлежность, местожительство и происхождение членов семьи. В отношении умерших родственников уточняется возраст и причина наступления смерти.

Информация о членах семьи, т.е. семейный анамнез, изображенная графически в форме родословной позволяет предположить или установить наследственную природу заболевания или наличие наследственной предрасположенности к нему в семье больного.

«Правильно собранный анамнез – это половина диагноза», поскольку адекватная оценка и сопоставление данных анамнеза позволяют врачу не только создать рабочую диагностическую гипотезу и предположить диагноз, но и точнее разработать программу физикального, лабораторного и инструментального исследования и далее – установить окончательный диагноз.

После сбора анамнестических данных приступают к объективному клиническому исследованию пробанда и его родственников (максимально возможного их числа), которое заключается в детальном осмотре и описании фенотипа пациента.

Наследственные заболевания

Наука генетика дает ответ на вопрос, почему одни люди подвержены заболеваниям, а другие, даже обитая в худших условиях, не болеют. Это связано с наследственностью — генами, набор которых уникален для каждого человека.

Медицина уделяет большое внимание наследственным заболеваниям, поскольку их доля в структуре заболеваемости и смертности растет. На тысячу новорожденных 35–40 детей страдают генетическими болезнями. Смертность детей в возрасте до 5 лет в 2–3 % случаев обусловлена хромосомными аномалиями, в 5–10 % — генными нарушениями, 35–40 % — мультифакториальными наследственными болезнями.

Наследственные заболевания делятся:

  • на генные;
  • хромосомные;
  • патологии с наследственной предрасположенностью.

Все они обусловлены сбоями в процессе хранения, передачи и реализации генетической информации человека.

Генные наследственные заболевания

Это болезни, возникающие по причине нарушений ДНК на уровне гена. Их делят на три типа:

  • аутосомно-доминантный;
  • аутосомно-рецессивный;
  • сцепленный с Х- или Y-хромосомами.

К генным болезням относятся различные нарушения обмена веществ, в том числе:

  • фенилкетонурия, алкаптонурия;
  • галактоземия, гликогеновая болезнь;
  • наследственные синдромы нарушения всасывания в ЖКТ;
  • болезнь Марфана;
  • гемолитическая анемия;
  • болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше;
  • гемоглобинопатия;
  • подагра, наследственный синдром Леша-Найяна;
  • болезнь Коновалова-Вильсона и др.

Хромосомные болезни или наследственные синдромы

Представляют собой врожденные патологии, сопровождающиеся множественными пороками развития. В основном они сводятся к различным степенями интеллектуальной недостаточности, осложнениям в виде нарушений зрения, слуха, патологиями опорно-двигательного аппарата. Они могут сопровождаться расстройствами речи, поведения, эмоциональной сферы.

Наследственные хромосомные синдромы могут быть обусловлены:

  • нерасхождением хромосом;
  • утратой отдельной хромосомы (моносомией);
  • полиплоидизацией (увеличением числа хромосом в ядре клетки).

Среди факторов развития таких заболеваний выделяют: влияние ионизирующего излучения, химических веществ, вирусов, возраст отца и матери, гормональные нарушения, прием лекарств во время беременности, алкоголизм и т. д.

Читайте также  Льняные семена для похудения как употреблять отзывы

Наиболее часто встречающиеся хромосомные (наследственные) болезни — это синдромы Дауна, Тернера-Шерешевского, Патау, Клайнфельтера, трисомии (XXX).

Хромосомные патологии могут быть унаследованы, если мутация присутствует во всех клетках родительского организма.

Заболевания с наследственной предрасположенностью

В патогенезе таких болезней играет роль не только генетика, но и действие факторов внешней среды. Их наследование не подчинено законам Менделя.

Заболевания с наследственной предрасположенностью делятся:

    На врожденные пороки развития:

  • черепно-мозговую грыжу;
  • анэнцефалию;
  • вывих бедра и др.
  • Хронические болезни неинфекционного характера:

    • нервно-психические болезни (маниакально-депрессивный психоз, шизофрению, рассеянный склероз, эпилепсию);
    • болезни и соматические патологии среднего возраста (бронхиальную астму, язву желудка и двенадцатиперстной кишки, диабет, ишемическую болезнь сердца, варикоз и др.).
  • Среди всех наследственных заболеваний наибольшую опасность представляют полисомия, трисомия, присутствие 3, 4, 5 или более хромосом, наличие одной хромосомы вместо двух. Самыми опасными считаются болезнь Кэнэвэн, гемофилия, спинальная мышечная амиотрофия, синдромы Дауна, Патау, Эдвардса.

    Для чего нужна генетическая диагностика?

    Расшифровка генетически наследуемой информации важна для Вас и Вашего будущего потомства. Порой у абсолютно здоровой пары рождаются дети с отклонениями, поэтому генетическая диагностика — важный этап планирования семьи.

    Кроме того, благодаря генетическим тестам можно узнать о заболеваниях с наследственной предрасположенностью. Это позволяет вовремя проводить профилактику и обезопасить себя от развития тех или иных болезней, к которым Вы склонны генетически.

    Для диагностики используются такие методы:

    • генеалогический (сбор и анализ данных о родословной человека);
    • цитогенетический (используется для выявления наследственных болезней и синдромов);
    • биохимический (позволяет обнаружить болезни обмена и выявить носителей мутированного гена);
    • пренатальная диагностика (определение наследственных болезней плода, находящегося в утробе матери).

    Медико-генетический центр «Геномед» проводит широкий спектр исследований на предмет наличия наследственных заболеваний различного типа и характера.

    Генетические заболевания

    Виды генетических заболеваний человека

    Основу наследственных заболеваний составляют генные, хромосомные и митохондриальные мутации.

    Аутосомно-доминантные. При данном виде мутации человек наследует одну нормальную и одну изменённую копию гена, однако последняя форма подавляет первую. Одни доминантные генетические заболевания могут появиться сразу после рождения, другие – в более зрелом возрасте, и тогда их называют «заболевания с поздним дебютом». Примеры: поликистозная болезнь почек, синдром Гентингтона, ахондроплазия, хорея Хантингтона.

    Аутосомно-рецессивный. В этом случае происходит полная замена здоровых генов на мутантные. Ребёнок должен получить по одной копии рецессивного мутантного гена от каждого из родителей. У отца и матери может не наблюдаться данного заболевания, но это не исключает их как носителей гетерозиготной мутации. Вероятность, что у пары появится ребёнок с аутосомным рецессивным заболеванием равна 25%. Примеры: альбинизм, муковисцидоз.

    Кодоминантный. Этот тип наследования подразумевает проявление и доминантного, и рецессивного гена, поэтому заболевание наследуется частично. Яркий пример: серповидно-клеточная анемия.

    Наследование, сцепленное с полом. Означает, что наследование признаков передаётся только определенному полу. Например, гемофилией болеют исключительно мужчины.

    Хромосомные болезни

    Патологические изменения могут возникать как при потере генетического материала (например, при выпадении целой хромосомы или её части), так и при добавлении новых хромосом. Клинически характеризуется множественными врождёнными пороками развития. В настоящее время известно более 1000 хромосомных аномалий.

    Точные причины возникновения до конца не изучены. Учёные предполагают, что провоцирующими факторами можно назвать ионизирующее излучение, химические вещества, вирусы, приём некоторых лекарств во время беременности, курение, алкоголь, возраст матери.

    Хромосомные болезни могут быть связаны с нарушением:

    1) числа хромосом;

    3) структуры хромосом.

    Общей чертой для хромосомных заболеваний является многофакторность поражения. А именно: пороки внутренних и наружных органов, черепно-лицевые дизморфии, замедленный рост и развитие, психическое и умственное отставание от сверстников, нарушение работы многих систем организма.

    Перечислим некоторые из заболеваний:

    Синдром кошачьего крика (делеция в 5-ой хромосоме);

    Синдром Дауна (трисомия по 21-ой хромосоме);

    Синдром Патау (трисомия в 13-ой хромосоме);

    Синдром Эдвардса (трисомия в 18-ой хромосоме).

    Генные мутации

    Генные (точечные) мутации – это те, что возникают в результате изменения химической структуры гена и представляют собой замену, удаление или вставку нуклеотида. Возникают чаще, чем хромосомные и геномные, однако в меньшей степени меняют структуру ДНК. Также к генным мутациям относятся транслокации (перенос), дупликации (повторение), инверсии (переворот на 180°) участков гена, но не хромосомы.

    рассмотрим мутацию ГТТ ЦЦЦ ГГТ → ГТЦ ЦЦЦ ГГТ.

    В первом триплете произошла тимина заменился на цитозин. Триплеты ГТТ и ГТЦ кодируют глутаминовую кислоту, поэтому данная мутация не вызвала изменений в структуре белка: глу-гли-про → глу-гли-про.

    В других же случаях замена нуклеотида может изменить порядок аминокислот в молекуле белка и привести к фенотипическим последствиям.

    ГТТ ЦЦЦ ГГТ → ГТГ ЦЦЦ ГГТ.

    В первом триплете тимин заменился на гуанин. ГТТ кодирует глутаминовую кислоту, а ГТГ — гистидин. Соответственно, первичная структура белка изменяется: глу-гли-про → гис-гли-про. Существует большая вероятность появления фенотипических изменений.

    Мультифакториальные генетические болезни

    Мультифакториальными генетическими заболеваниями называют патологии, возникающие при сочетании генетической предрасположенности и влиянии окружающей среды. Простой пример: пациент предрасположен к раку лёгких + в течении нескольких лет злоупотребляет курением. Соответственно, риск возникновения заболевания увеличивается в 2 и более раз.

    К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням относятся псориаз, цирроз печени, ревматоидный артрит, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма.

    Диагностика наследственных болезней

    Жизнь человека начинается с момента зачатия. Чтобы уточнить состояние плода, важно провести пренатальную диагностику во втором триместре беременности. Тест поможет рассчитать риски различных синдромов (Дауна, Эдвардса, Корнели де Ланге) и дефектов.

    Для определения метаболитов, специфических для наследственных болезней нарушения обмена веществ (энзимопатий), проводятся специальные пробы:

    — проба на гипераминоацидурию;

    — микробиологический тест Гатри.

    Чтобы диагностировать наследственные нарушения обмена аминокислот, олигосахаридов и гликозамимногликанов (мукополисахаридов), используются более сложные методы аналитической биохимии;

    — газовая и жидкостная хроматография;

    — магнитная резонансная спектроскопия.

    Помимо этого, медицина предрасполагает и другими методами определения генетических заболеваний:

    Наследственные полинейропатии

    Что такое «Наследственные полинейропатии»?
    Наследственные полинейропатии – это большая группа клинически разнообразных полинейропатий с возможным вовлечением различных органов и систем, в том числе и центральной нервной системы, которые развиваются в результате мутаций (поломок) в генах человека.

    Какие мифы существуют среди населения относительно наследственных заболеваний?

    1. «Наследственные заболевания развиваются с рождения или в раннем детстве»
      Это не так — дебют наследственной болезни возможен и во взрослом возрасте, в том числе и после 50 лет. Более того, зачастую пациенты не могут точно назвать возраст начала заболевания, так как симптомы развиваются незаметно.
    2. «Наследственная патология должна быть и у близких родственников. А если в роду ни у кого нет, значит и у меня тоже нет».
      Это не так — наследственные заболевания передаются разными путями: по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному, Х-сцепленному типу, также возможен митохондриальный тип наследования и др. Часто в семье есть асимптомные носители мутантного гена без клинических признаков заболевания, а симптомы болезни могут быть только у одного из членов семьи. Поэтому отсутствие отягощенного семейного анамнеза не исключает наследственный генез заболевания.

    Какие бывают «Наследственная полинейропатии»?
    Наследственных полинейропатий очень много, причиной из развития могут быть мутации более чем в 100 генах. Классифицируют наследственные нейропатии в основном по типу наследования, вовлечению тех или иных нервных волокон и характеру их поражения.
    Ниже представлена лишь часть из них, преимущественно тех, которые на практике могут диагностироваться в возрасте старше 20 лет:

    • Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН)
    • Наследственная нейропатия со склонностью к параличам от сдавления (ННСПС)
    • Наследственные сенсорные и автономные нейропатии (НСАН)
    • Болезнь Фабри
    • Транстиретиновая семейная амилоидная нейропатия (ТТР-САП)

    Как часто диагностируются наследственные полинейропатии среди населения?
    Частота встречаемости всех форм НМСН варьирует от 10 до 40 случаев на 100 000 населения в различных популяциях. На НМСН 1 типа приходится до 70% всех случаев НМСН. Распространенность ННСПС 2-5 случая на 100 000 населения. Болезнь Фабри — 1 случай на 40 000 — 60 000 мужчин. По примерным подсчетам в США встречаемость ТТР-САП составляет 1 случай на 100 000 человек. Следует отметить, что настороженность относительно дебюта наследственной патологии во взрослом возрасте среди врачей разных специальностей достаточно низкая, поэтому некоторые цифры распространенности могут быть занижены.

    Какие симптомы наблюдаются у пациентов с наследственными полинейропатиями?
    Наследственные заболевания периферических нервов очень разнообразны по клиническим проявлениям. Ниже представлены данные некоторых из них.
    Наследственная моторно-сенсорная нейропатия (НМСН) I типа (болезнь Шарко-Мари-Тута) – наиболее часто диагностируемая (в том числе во взрослом возрасте) наследственная полинейропатия, в основе развития которой лежит дефект гена PMP22, в результате чего повреждается миелиновая оболочка периферических нервов. Заболевание чаще всего имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Соотношение мужчин и женщин с НМСН 1 типа примерно равно. Симптомы заболевания появляются на первом десятилетии жизни в 75% случаев, в начале второго десятилетия реже — до 10-25%. Обычно чем позднее манифестирует заболевание, тем более благоприятно оно протекает.
    Клиническая картина НМСН 1 типа:

    • пациентов беспокоят болезненные спазмы мышц голеней (крампи), слабость и деформация стоп, изменение походки, затруднения при беге или подъеме по лестнице;
    • постепенно слабость развивается в кистях, в результате чего появляются затруднения при застегивании пуговиц, открывании двери ключом и т.д. В целом руки вовлекаются не ранее чем через 10 лет после появления первых симптомов болезни;
    • в меньшей степени беспокоит онемение кистей и стоп, часто эти изменения игнорируются пациентом.
    Читайте также  Если чайный гриб порвался что делать

    Особенностью является наличие несоответствия жалоб пациента (они минимальны) и неврологического дефицита (он более выражен), т.к. пациент за длительный период прогрессирования заболевания привыкает к тем или иным нарушениям.
    При осмотре обращает внимание наличие деформации стоп, контрактур ахилловых сухожилий.
    Клиническая картина других типов НМСН и НСАН вариабельна и определяется генетическим дефектом.
    Наследственная нейропатия со склонностью к параличам от сдавления (ННСПС) — также часто диагностируемая во взрослом возрасте наследственная нейропатия (дебютирует, как правило, на 2–3-м десятилетии жизни), обусловленная мутацией в гене PMP22, характеризуется повышенной «чувствительностью» периферических нервов к сдавлению в костно-фиброзных каналах (туннелях), что приводит к повторяющимся эпизодам компрессионных туннельных мононевропатий.
    Возможно поражение любого периферического нерва, но чаще всего сдавлению подвергаются:

    • лучевой нерв на уровне плеча (спиральный канал), при этом развивается слабость разгибателей кисти, кисть «висит» как плеть, возникает онемение наружного края предплечья и кисти;
    • малоберцовый нерв на уровне коленного сустава (фибулярный канал), при этом развивается слабость разгибателей стопы, стопа начинает «шлепать», возникает онемение наружного края голени и стопы;
    • локтевой нерв на уровне локтевого сустава (кубитальный канал), при этом развивается слабость межкостных мышц кисти, мышцы — отводящих мизинец и других, возникает онемение 4 и 5 пальцев кисти;
    • срединный нерв на уровне запястья (карпальный канал), при этом развивается слабость мышц возвышения большого пальца, возникает онемение 1-3 пальцев кисти, характерен болевой синдром;
    • и т.д. с развитием соответствующей клинической картины поражения того или иного нерва.

    Степень поражения нерва (защемления в канале) может быть различной — от незначительной, когда беспокоит только онемение и парестезии, до более выраженной, когда помимо чувствительных нарушений развивается и слабость мышц.
    Развитию симптомов, как правило, предшествует незначительная травма, нахождение длительное время в неудобной статической поза (на четвереньках, на корточках, облокотившись на локоть и др.), ношение неудобной одежды, непривычная физическая нагрузка и прочее.
    Мышечная слабость, как правило, сохраняется в течение нескольких дней или недель, а затем сила мышц постепенно восстанавливается (в течение нескольких недель или месяцев). Эпизоды «защемлений» нервов имеют тенденцию к повторению (всего у пациентов может быть от 1 до 10 таких эпизодов). Следует учитывать, что часто лечащие врачи не задумываются о том, что причиной рецидивирующих (повторяющихся) туннельных невропатий – является наследственная патология, что приводит к поздней диагностике и неоправданным медицинским вмешательствам (операциям по поводу туннельных невропатий).
    Болезнь Фабри — редкое генетическое заболевание, обусловленное мутацией гена GLA, картированного на длинном плече хромосомы Хq 22.1 и контролирующего структуру фермента альфа-галактозидазы А. Нередко начало заболевания отмечается в подростковом возрасте. Тип наследования — сцепленное с Х-хромосомой.

    Клиническая картина:

    • жгучая колющая боль в ладонях и стопах; острые приступы мучительной боли в кистях и стопах (кризы Фабри);
    • нарушение потоотделения; непереносимость жары/холода;
    • сыпь на коже (ангиокератомы);
    • помутнение роговицы в виде завитка, которое не ослабляет зрение;
    • шум в ушах, потеря слуха;
    • желудочно-кишечные расстройства, диарея;
    • кардиологические проявления (включая увеличенное сердце и нарушение ритма);
    • нарушение функции почек, которое в конечном итоге приводит к терминальной стадии хронической почечной недостаточности;
    • нарушение мозгового кровообращения (чаще ишемический инсульт, но может быть и внутримозговое кровоизлияние, или венозный тромбоз).

    Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия (ТТР-САП) – редкое, прогрессирующее, аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся отложением мутантного амилоидного белка транстиретина (TTR) в тканях сердца, кишечника, стекловидного тела и периферических нервов. Заболевание обусловлено точковой мутацией в гене TTR, который кодирует одноименный белок. Симптоматика и степень выраженности нарушений чрезвычайно полиморфны.
    Существуют “красные флаги” заболевания: отягощенный семейный анамнез, автономные нарушения (ортостатическая гипотензия, эректильная дисфункция, нарушение потоотделения), нарушение работы органов пищеварительного тракта (запоры, диарея, тошнота) и мочеиспускания, поражение сердца (рестриктивная кардиомиопатия, аритмии, блокады сердца), синдром карпального канала (идиопатический, часто двусторонний), потеря массы тела, помутнение стекловидного тела, прогрессирующая полинейропатия:

      при раннем дебюте заболевания (

    Диагностика и лечение острых порфирий

    Версия: Клинические рекомендации РФ 2018-2020 (Россия)

    Общая информация

    Краткое описание

    Национальное гематологическое общество

    НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
    ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ПОРФИРИЙ
    Москва 2018 г.

    Автоматизация клиники: быстро и недорого!

    — Подключено 300 клиник из 4 стран

    — 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

    Автоматизация клиники: быстро и недорого!

    • Подключено 300 клиник из 4 стран
    • 1 место — 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

    Мне интересно! Свяжитесь со мной

    Классификация

    Порфирии подразделяются на эритропоэтические и печѐночные в зависимости от ткани, где происходит преимущественное нарушение метаболизма порфиринов (см. классификация I) [10]. Вместе с тем, порфирии могут подразделяться на формы с поражением кожных покровов и острые, провоцируемые формы (см. классификация II).

    — Поздняя кожная порфирия

    Этиология и патогенез

    Перечисленные факторы приводят к повышенному потреблению конечного продукта цикла биосинтеза – гема (например, активация системы цитохрома Р-450) [10], либо оказывают непосредственное стимулирующее воздействие на активность первого фермента цикла биосинтеза – синтетазы -АЛК, что приводит к повышению еѐ активности (например действие прогестерона) [7], в результате чего ускоряется синтез всех промежуточных продуктов метаболизма порфиринов. На этапе участия дефектного фермента начинается избыточное накопление метаболитов в токсических концентрациях, что приводит к обострению заболевания. При ОП избыточное накопление -АЛК и ПБГ в тканях приводит к сегментарной демиелинизации нервных волокон с нарушением нервной проводимости. Токсическому воздействию подвержены все отделы нервной системы человека.

    Повышенная светочувствительность кожных покровов связана с фотохимическими реакциями, спровоцированными порфиринами. Избыток порфиринов в коже подвергается активному воздействию спектра солнечного излучения с длинами волн 400 – 410 нм, что приводит к образованию реактивных частиц, например, супероксид аниона, активирующего ксантин-оксидазу, и других метаболитов, повреждающих клетки базальной мембраны. Повторные атаки приводят к развитию нескольких слоѐв базальных мембран и образованию пласта кровеносных сосудов в поверхностных слоях дермы. Реактивные кислородсодержащие частицы также могут приводить к высвобождению гистамина из тучных клеток, усиливая явления фототоксичности.

    Изменения кожи. Уропорфириноген – основной метаболит при поздней кожной порфирии стимулирует синтез фибробластами коллагена. При эритропоэтической протопорфирии жирорастворимый протопорфириноген откладывается в стенке сосудов дермы, приводя к их утолщению.
    Пигментирование кожи и гипертрихоз наблюдаются в периорбитальных областях при поздней кожной порфирии и эритропоэтических порфириях, однако, механизм этих изменений до конца не изучен.

    Эпидемиология

    50-100 случаев на 100000 человек.

    Клиническая картина

    Cимптомы, течение

    -эритема, волдыри на открытых участках кожи.

    Диагностика

    — качественного скрининг-теста свежего образца мочи больного с использованием реактива Эрлиха по методу Watson-Schwartz. При наличии в моче избытка ПБГ образуется окрашенный продукт розово-красного цвета;
    — количественного определения содержания ПБГ в моче (норма не превышает 2 мг/л).

    Следующим этапом диагностики является определение активности ферментов в клетках крови. Это позволяет подтвердить диагноз у больных с клиническими проявлениями заболеваний и выявить бессимптомных носителей. Несмотря на распространѐнность и удобство диагностики бессимптомного носительства порфирий путѐм оценки активности специфического фермента в клетках, этот метод не является абсолютно достоверным [8,6].

    Дифференциальный диагноз

    — соматизация и синдром хронической усталости

    Первичный этап диагностики, на практике, является самым сложным и ответственным для врача. Вариативность течения и симптоматики ОП (особенно при атипичном и моносимптомном вариантах развития) создают значительные трудности в своевременной постановке этого диагноза, нередко уводя врача в сторону ошибочных предположений. Выполнение же скрининг теста на наличие избытка ПБГ в моче всем обращающимся без анализа первичных жалоб нерационально с точки зрения временных и материальных затрат. Опытным путѐм, подтверждѐнным статистическими данными, выделены характерные для ранних сроков течения и специфичные для ОП симптомы. Разработана шкала, содержащая данные анамнеза и симптомы как характерные для клинического течения острых порфирий, так и наиболее часто ложно приписываемых ОП. Скрининг имеющихся у пациентов симптомов и сопоставление этих симптомов с симптоматикой, представленной в таблице (приложение 1)*, позволяет по сумме баллов судить о степени вероятности наличия порфирии у больного. Такой подход позволяет минимизировать число ятрогений, связанных с назначением пациентам с неустановленным диагнозом порфириногенных препаратов.

    Лечение

    Если менструальные циклы часто (три и более раз в год) провоцируют атаки ОП, репродуктивную функцию необходимо подавлять, для чего используют оральные контрацептивы – Ригевидон, Овидон; ГнРГ- Золадекс, синарел; андрогены — сустанон, андриол; овариоэктомия в отдельных случаях. Отмена овариосупрессии производится после достижения длительного бесприступного (несколько месяцев и более) течения заболевания.

    4. Рибоксин 2%-10мл в разведении на 100-200 мл 0.9% раствора NaCl, в/в капельно 1-2 раза в сутки, ежедневно 2-4 недели.