Клинические аспекты применения блокаторов рецепторов ангиотензина II

Органопротективные возможности и безопасность блокаторов рецепторов ангиотензина II

профессор О.А. Цветкова, М.Х. Мустафина
ММА имени И.М. Сеченова

Во всех индустриально развитых странах основными причинами смерти населения являются хронические неинфекционные заболевания [4], среди которых лидируют болезни системы кровообращения. Россия не является исключением, кроме того, именно в нашей стране сложилась крайне неблагоприятная ситуация в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (CC3): по данным ВОЗ, Россия по смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультов занимает одно из первых мест, причем смертность за последнее десятилетие увеличилась более чем в 1,5 раза, в то время как в странах Европы, США, Японии наблюдается снижение изначально более низких показателей [22]. В настоящее время, по данным Всероссийского научного общества кардиологов, в России от ССЗ ежегодно умирает более 1 млн. человек. Среди важных причин этого явления — высокая распространенность факторов сердечно-сосудистого риска, и в первую очередь артериальной гипертензии [2]. В ряде крупных эпидемиологических исследований доказано, что риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности прямо пропорционален уровню артериального давления (АД), причем взаимоотношение между уровнем АД и риском ССЗ и сердечно-сосудистой смертностью (ССС) является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска. Таким образом, очевидной представляется необходимость тщательного контроля АД. Общеизвестно, что у молодых людей АД необходимо снижать до 130/85 мм рт.ст., у пожилых — до 140/90 мм рт.ст. Для некоторых категорий пациентов существуют свои целевые уровни АД: для больных сахарным диабетом (СД) — 130/80 мм рт.ст., при заболеваниях почек с протеинурией — 125/75 мм рт.ст. Поскольку лечение АГ длительное, чаще всего пожизненное, важно применять гипотензивные средства, сочетающие высокую антигипертензивную эффективность, максимальную защиту органов-мишеней, низкую частоту побочных эффектов и удобство применения (то есть длительного действия).

В настоящее время согласно рекомендациям экспертов препаратами выбора для лечения АГ являются тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты Са 2 + и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), а также их комбинации.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (БРА) — новое поколение антигипертензивных лекарственных средств, созданных примерно через 10 лет после появления ингибитора АПФ, стали применяться в клинической практике позднее других классов препаратов.

Вопреки общераспространенному мнению, первым был синтезирован вовсе не ингибитор АПФ, а блокатор ангиотензиновых рецепторов саралазин [D. Pals с соавт.]. Саралазин является веществом, структурно сходным с ангиотензином II, и действует, как конкурентный ингибитор АТ-рецепторов. Он не получил особого распространения, так как может вводиться только парентерально, а продолжительность его действия слишком мала и эффект подчас непредсказуем. Долгие годы он присутствовал в учебниках, как единственный и экзотический представитель группы БРА, демонстрируя достижение экспериментальной фармакологии в ее стремлении «победить» РААС [7]. Первым средством, которое действительно оказывало значимое действие на РААС, был ингибитор АПФ каптоприл, синтезированный в 1975 году и впервые примененный в клинической практике в 1979 году. Примечательно, что в первую очередь его гипотензивный эффект сравнивался с саралазином.

БРА были рекомендованы ВОЗМОГ для длительного лечения АГ в 1999 г. С этого времени частота использования данного класса препаратов в кардиологической практике (и в первую очередь — среди пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью) неуклонно росла.

Второй препарат в группе БРА — лозартан был синтезирован лишь в конце 90-х годов XX века [D. Carini, J. Duncia]. Он является имидазоловым, а не пептидным производным и обладает высокой избирательностью к АТ1-рецепторам. В дальнейшем были созданы другие непептидные БРА, названные впоследствии сартанами, обладающие определенными преимуществами при лечении CC3, но лозартан (Вазотенз) и по сей день является широко применяемым препаратом. Это обусловлено как тем, что он наиболее изучен, так и тем, что для него показаны некоторые «особые» эффекты. В настоящее время группа БРА представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:

  • бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);
  • небифениловые производные тетразола (телми-сартан);
  • небифениловые нететразолы (эпросартан);
  • негетероциклические соединения (валсартан).

    Лозартан и кандесартан являются пролекарствами и действуют через свои активные метаболиты, образующиеся после превращения в печени. Остальные препараты являются непосредственно активными формами. БРА различаются также по характеру связывания с рецепторами. Лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан действуют на АТ-рецепторы, как неконкурентные антагонисты ангиотензина II, а эпросартан и тазосартан, напротив, являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Для всех БРА характерна высокая аффинность к АТ-рецептору, превышающая таковую ангиотензина II в тысячи раз. Возможно, особенности метаболизма и фармакологии и обусловливают различия в действии препаратов на организм, в частности, то, что некоторые эффекты какого-либо отдельного препарата нельзя перенести на группу в целом. Какие клинические эффекты присущи сартанам и делают их в настоящее время одной из самых перспективных групп в кардиологии и не только?

    Гипотензивный эффект
    Гипотензивное действие напрямую вытекает из механизма действия сартанов, и поэтому АГ является первым и основным показанием к применению БРА.

    Многочисленные крупные рандомизированные клинические исследования показали, что каких-либо значительных преимуществ любой класс из 6 рекомендуемых ВОЗ антигипертензивных препаратов не имеет.

    Самое главное преимущество БРА — это значительно лучшая переносимость. Они значительно реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, чем другие классы антигипертензивных препаратов. БРА являются метаболически нейтральными, не влияют на сердечный ритм, бронхиальную проходимость, эректильную функцию по сравнению с такими лидерами в лечении АГ, как β-адреноблокаторы. При соотнесении нежелательных эффектов у основных их конкурентов — ингибиторов АПФ отмечается значительно более частое развитие кашля, гиперкалиемии и ангионевротического отека.

    Чаще всего сартаны сравнивают по эффективности со своими основными конкурентами по действию на РААС — ингибиторами АПФ. Результаты множества клинических исследований неоднозначны. Однако систематический обзор, проведенный D.B. Matchar и соавт., 2008 [14], показал сопоставимое снижение АД при долгосрочной терапии БРА и ингибиторами АПФ, в том числе при монотерапии. Не было выявлено также выраженных различий при развитии основных сердечно-сосудистых событий (инфаркта, инсульта, СН). Также не выявлено достоверной разницы между БРА и иАПФ по влиянию на качество жизни, уровню липидов, гипертрофию левого желудочка и его систолическую функцию, частоту развития сахарного диабета и эффективность при нефропатии. Необходимо отметить, что при применении ингибиторов АПФ была зафиксирована более высокая частота развития кашля по сравнению с БРА (9,9 и 3,2% соответственно), что приводило и к более частому отказу от лечения [14].

    Кардио- и сосудистопротективное действие
    Под органопротекцией традиционно понимается торможение гипертрофии и ремоделирования ЛЖ, предотвращение и торможение прогрессирования микроальбуминурии (МАУ) у больных АГ без СД 2 типа, предотвращение и замедление прогрессии протеинурии и хронической почечной недостаточности у больных АГ с СД 2 типа, а также предотвращение нарушений внутримозговой гемодинамики и связанных с этим дегенеративных процессов в ткани головного мозга. Когда же понятие органопротекции распространяют на сосудистое русло, обычно имеют в виду торможение прогрессии атеросклероза. Безусловно, атеросклероз артериальных сосудов в значительной степени ускоряется при наличии АГ и сам, в свою очередь, способствует ее развитию. Однако следует учитывать, что АГ не является облигатным условием прогрессии атеросклероза, а ее развитие в пожилом возрасте связано не столько с атеросклеротическим поражением артерий, сколько с инволютивными склеродегенеративными изменениями эластических сосудов и, конечно, с наличием дисфункции эндотелия и гипертрофии гладкомышечных клеток резистивных сосудов.

    Инволютивные склеродегенеративные изменения и атеросклеротическое поражение эластических сосудов являются главными причинами повышения жесткости сосудистого русла, что, в свою очередь, приводит к увеличению скорости прямой и отраженной от периферии пульсовых волн. Преждевременное (не в диастолу, а уже в систолу) возвращение отраженной пульсовой волны, как известно, приводит к увеличению систолического АД и, соответственно, к снижению диастолического АД. Следствием этого является увеличение пульсового АД, которое по современным представлениям является главным гемодинамическим предиктором развития всех сердечно-сосудистых осложнений. Высокое пульсовое АД приводит к гипертрофии ЛЖ и усилению гемодинамической нагрузки на стенки кондуитных и резистивных сосудов. При этом уменьшение диастолического АД ухудшает кровоснабжение миокарда, а увеличенный перепад АД снижает эффективность кровоснабжения головного мозга и внутренних органов, а также не способствует сохранению стабильного кровотока на уровне микроциркуляции.

    В связи с этими фактами в последние несколько лет изучается вопрос о способности антигипертензивных препаратов влиять на снижение жесткости эластических сосудов. И БРА (в частности, лозартан) оказались одним из первых классов препаратов, доказавших в рандомизированных исследованиях наличие таких свойств. Речь идет об исследовании LIFE, в котором изучались гипотензивные и органопротективные свойства лозартана и атенолола [1].

    Как известно, в этом исследовании было обнаружено, что при равной степени снижения АД (30,2/16,6 и 29,1/16,8 мм рт. ст. соответственно для лозартана и атенолола) в группе больных, получавших БРА, на 13% (р=0,021) реже имела место вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти (первичная конечная точка), а также на 24,9% (р=0,001) — инсульта. Организаторы исследования в качестве главного объяснения этого феномена приводят такие аргументы, как наличие у БРА специфических протективных тканевых эффектов, не связанных с уровнем АД, а также с большей степенью регресса гипертрофии ЛЖ на фоне приема лозартана (р Литература

    Базовая терапия блокатором рецепторов ангиотензина II и доказательная база валсартана в определении границ ее применения

    Формирование потребности в использовании систематизированных доказательных данных при определении оптимальной тактики становится необходимым условием эффективного и безопасного лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

    По мере накопления доказательной информации отношение к полученным несколько лет назад данным об эффективности или неэффективности какого-либо препарата может меняться. Появление новой доказательной информации позволяет иначе взглянуть на полученные ранее результаты клинических исследований – либо повысить их значимость, либо уменьшить.

    • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертония, артериальное давление, валсартан, Вальсакор, блокаторы ангиотензиновых рецепторов

    Формирование потребности в использовании систематизированных доказательных данных при определении оптимальной тактики становится необходимым условием эффективного и безопасного лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

    По мере накопления доказательной информации отношение к полученным несколько лет назад данным об эффективности или неэффективности какого-либо препарата может меняться. Появление новой доказательной информации позволяет иначе взглянуть на полученные ранее результаты клинических исследований – либо повысить их значимость, либо уменьшить.

    Место любого лекарственного средства, влияющего на ренин-ангиотензиновую систему, в профилактике осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и лечении пациентов с артериальной гипертонией (АГ), а также хронической сердечной недостаточностью (ХСН) определяется его «доказательной историей». Следует отметить, что поиск места блокаторов рецепторов ангиотензина II (АТII) в лечении и профилактике ССЗ был не таким простым, как представлялось вначале. В любом случае имеющиеся на сегодняшний день данные о клинических эффектах блокаторов рецепторов АТII получены при проведении более или менее крупных хорошо организованных рандомизированных клинических исследований (РКИ) валсартана.

    Валсартан является мощным непептидным производным тетразола и селективно подавляет активность рецепторов АТII [1]. Валсартан относится к липофильным лекарственным средствам, растворим в нейтральной среде, характеризуется низкой проницаемостью и высокой растворимостью. Препарат быстро абсорбируется при пероральном применении, имеет ограниченный объем распределения, интенсивно связывается с белками крови. Он существенно не метаболизируется и в основном выводится через почки.

    Читайте также  Какие овощи можно есть после удаления желчного пузыря первый месяц?

    В ходе РКИ валсартана предполагалось получить ответы на следующие вопросы:

    как влияет добавление блокатора рецепторов АТII валсартана к стандартной терапии на частоту развития неблагоприятных исходов в отдаленные сроки наблюдения (исследование ValHeFT, 2001 г. [2]);

    насколько эффективна монотерапия блокатором рецепторов АТII валсартаном по сравнению с монотерапией ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) каптоприлом, а также комбинированная терапия этими препаратами при остром инфаркте миокарда (ИМ), осложненном сердечной недостаточностью (СН) и/или систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (исследование VALLIANT [3]);

    насколько применение блокатора рецепторов АТII валсартана эффективнее, чем использование дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина, в снижении риска развития ССЗ, а также смертности от этих заболеваний (исследование VALUE, 2004 г. [4]);

    способствует ли добавление блокатора рецепторов АТII валсартана к стандартной терапии снижению частоты развития рецидива фибрилляции предсердий (ФП) у больных с ФП в анамнезе (GISSI-AF, 2009 г. [5]);

    приводит ли прием блокатора рецепторов АТII валсартана в дополнение к мероприятиям по изменению образа жизни к снижению риска развития сахарного диабета (СД) и осложнений ССЗ у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и установленным диагнозом ССЗ или факторами риска (ФР) развития ССЗ (исследование NAVIGATOR, 2010 г. [6])?

    Остановимся на этих этапах «доказательной истории» валсартана, свидетельствующей о его эффективности и определяющей его место в лечении и профилактике осложнений ССЗ.

    Исследования ValHeFT, VALLIANT, VALUE, GISSI-AF, NAVIGATOR

    Влияние добавления валсартана к стандартной терапии на частоту развития неблагоприятных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в отдаленные сроки наблюдения. Цель международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования ValHeFT [2] состояла в проверке гипотезы о том, что прием блокатора рецепторов АТII валсартана в дополнение к стандартной терапии, оптимальной по мнению лечащего врача, приводит к дальнейшему снижению частоты развития осложнений и смертности пациентов с ХСН и сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (менее 40%). Средняя продолжительность наблюдения за больными составила 23 месяца.

    В исследовании участвовали 5010 пациентов обоего пола в возрасте 18 лет и старше с ХСН, у которых в течение не менее трех месяцев до включения в исследование в анамнезе были указания на СН и выявлялись клинические признаки СН. ХСН должна была относиться к II, III или IV функциональному классу (ФК) NYHA, а состояние больных – быть стабильным.

    Участников исследования распределили на две группы – группу валсартана (n = 2511) и группу плацебо (n = 2499). Начальная доза валсартана или плацебо составляла 40 мг два раза в сутки. Впоследствии дозу удваивали каждые две недели до достижения дозы 160 мг два раза в сутки.

    Эффективность терапии оценивали по основным показателям – общей смертности и комбинированному показателю общей смертности и частоты развития осложнений, которые включали остановку кровообращения с успешной реанимацией, госпитализацию по поводу утяжеления СН или внутривенное введение препаратов с положительным инотропным действием либо вазодилататоров в течение четырех часов в отсутствие госпитализации.

    Согласно результатам исследования ValHeFT, средняя доза исследуемого препарата в группе валсартана составила
    254 мг, в группе плацебо – 283 мг. Различия в общей смертности не достигли статистической значимости. Комбинированный показатель заболеваемости и смертности статистически значимо снизился на 13,2% в группе валсартана по сравнению с группой плацебо: неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель, отмечались у 28,8 и 32,1% больных соответственно (относительный риск (OP) 0,87; 97,5%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,77–0,97; снижение ОР 13,2%; снижение абсолютного риска 3,3%; ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить) – 33; р = 0,009). Как правило, это было обусловлено снижением частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН, которая в группе валсартана достигла 18,2%, а в группе плацебо – 13,8% (р

    Возможность и перспективы применения блокаторов рецептора ангиотензина 2-го типа у пациентов с COVID-19

    Полный текст:

    • Статья
    • Об авторах
    • Cited By

    Аннотация

    Ключевые слова

    Для цитирования:

    Матвеев А.В., Отделенов В.А., Сычёв Д.А. Возможность и перспективы применения блокаторов рецептора ангиотензина 2-го типа у пациентов с COVID-19. Качественная Клиническая Практика. 2020;(4S):28-31. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-28-31

    For citation:

    Matveev A.V., Otdelenov V.A., Sychev D.A. Current and future use of angiotensin II receptor blockers in patients with COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):28-31. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-28-31

    Введение

    Блокаторы рецепторов ангиотензина II (АТХ код: C09C), также известные как сартаны, относятся к первой линии терапии артериальной гипертензии и зарекомендовали себя как эффективный и безопасный класс лекарственных препаратов. Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) используются более 30 лет для контроля артериального давления (АД) и в целях нефропротекции, обладают рядом плейотропных эффектов. На территории РФ в настоящее время зарегистрированы следующие представители группы БРА: лозартан, валсартан, телмисартан, кандесартан, ирбесартан, фимасартан, олмесартан, азилсартан и эпросартан как в виде монопрепаратов, так и в комбинации с амлодипином, гидрохлоротиазидом и др. [1]. БРА включены в отечественные клинические руководства по лечению артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца.

    Возможность применения при COVID-19

    Основываясь на данных описательных исследований, пациенты с гипертензией в сравнении с пациентами с нормальным АД страдают от более тяжёлого течения COVID-19, а смертность в этой группе значимо выше [2][3]. Однако до настоящего времени остаётся неизвестным, какой из факторов решающим образом влияет на течение коронавирусной инфекции у пациентов с гипертонической болезнью: наличие самой гипертензии, степень её тяжести, наличие осложнений, антигипертензивная фармакотерапия (какая), или имеет место совпадение, обусловленное возрастом пациентов [4]. Учитывая, что хорошо известны риски осложнений АГ, в том числе наблюдаемые после отмены средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [5], а польза от отмены БРА или замены их на другие препараты первой линии, напротив, неизвестна, ведущие специализированные сообщества рекомендовали продолжить приём БРА

    пациентами, которым были назначены препараты этой группы, среди них только в марте 2020 года: Европейское общество по гипертензии, Совет по гипертензии Европейского общества кардиологов, Hypertension Canada, Канадское сердечно-сосудистое общество, Почечная ассоциация Великобритании, Международное сообщество по гипертензии, Американская коллегия терапевтов, Испанское сообщество по гипертензии, Американская сердечная ассоциация, Американское общество по сердечной недостаточности, Американская коллегия кардиологов, Европейская ассоциация по диализу и трансплантологии и многие другие [6]. Аналогичные заявления были сделаны и отечественными профессиональными организациями, например, Российским кардиологическим обществом [7].

    Проведённое в Ломбардии крупное популяционное исследование 6272 случаев заражения COVID-19 не обнаружило ни увеличения риска инфицирования (OR = 0,95; 95% CI = 0,86—1,05), ни риска развития тяжёлого течения этой инфекции (OR = 0,83; 95% CI = 0,63—1,1) [8]. Ассоциации между фактом приёма БРА и инфицирования SARS-CoV-2, равно как и тяжёлым течением COVID-19, не было обнаружено и в исследовании Reynolds HR с соавт., которые проанализировали данные 12594 человек, из которых 2573 пациента страдали от гипертензии и имели положительный результат теста на COVID-19 [9].

    Поиск в реестре ClinicalTrials.gov обнаружил несколько протоколов клинических исследований, посвящённых изучению роли БРА как фактора риска тяжёлого течения COVID-19 и исходов инфекции. Прежде всего это рандомизированное открытое клиническое исследование (КИ) NCT04330300 (CORONACION), в которое планируется включить 2414 пациентов. Исследователи планируют изучить ассоциацию применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или БРА с тяжёлым течением COVID-19, а также обоснованность их замены на блокаторы кальциевых каналов и/или диуретики. В настоящий момент КИ находится на этапе набора пациентов, а получение первых результатов ожидается не ранее февраля 2021 года.

    Возможность патогенетического влияния при COVID-19

    О возможности использования БРА в качестве патогенетической терапии COVID-19 было указано ещё в начале 2020 года [10][11]. Следует отметить, что подобные предположения высказывались еще в 2004г. после эпидемии SARS [12][13]. Данное предположение основывалось на наблюдении, что ангиотензин II способен индуцировать апоптоз как пневмоцитов, так и альвеолярного эпителия других типов, соответственно угнетение этого процесса способно снижать тяжесть развившегося или потенциально возможного ОРДС и, соответственно, смертность от коронавирусной инфекции [14]. Более того, блокада рецепторов ACE2 S-протеином вируса приводит к дисбалансу между эффектами АПФ1 и АПФ2, повышению продукции ангиотензина II и дефициту его регулятора вазодилататора — ангиотензина 1—7, что приводит к нарушению лёгочной микроциркуляции и повышению проницаемости лёгочных капилляров [15][16], соответственно использование БРА, которые увеличивают экспрессию рецепторов ACE2 и блокируют рецепторы ангиотензина II (результат активности АПФ), способно компенсировать это негативное влияние (см. детальное описание механизма по ссылке) [14, 17]. Необходимо отметить, что не все исследователи подтверждают значимость влияния БРА на экспрессию рецепторов ACE2 [5][18][19].

    Уменьшение риска развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) при использовании БРА было продемонстрировано в экспериментах in vitro [16][20][21].

    В ретроспективном одноцентровом анализе серии случаев (n = 362), проведённом Li J с соавт., было продемонстрировано, что использование иАПФ (n = 35) или БРА (n = 83) не ассоциируется с повышенной смертностью или увеличением тяжести пациентов с артериальной гипертензией и COVID-19, каких-либо преимуществ использования одной или другой группы также не было обнаружено [22].

    Liu Y et al. провели ретроспективный анализ историй болезни 78 пациентов с COVID-19, из которых только 10 принимали БРА. Основываясь на данных столь небольшой выборки авторы обнаружили уменьшение тяжести течения инфекции (OR = 0,343; 95% CI = 0,128-0,916; p=0,025) и уменьшение риска развития тяжёлой дыхательной недостаточности (OR = 0,25; 95% CI = 0,064 — 0,976; p=0,046) [23]. Следует также отметить, что данная работа опубликована в виде нерецензированного препринта.

    Результаты поиска в базе данных клинических исследований ClinicalTrials.gov по запросу информации о проведении исследований сартанов как средства патогенетической терапии у пациентов с COVID-19 представлены в табл. 1.

    Исследования сартанов как средства патогенетической терапии у пациентов с COVID-19

    Клинические аспекты применения блокаторов рецепторов ангиотензина II

    1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии –Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечениеартериальной гипертензии. Российские рекомендации (третийпересмотр). М., 2008.

    2. Wachtell K., Lehto M., Gerdts E. et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45(5): 712–719.

    3. Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E. et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45(11): 1832–1839.

    4. Okazaki Н., Minamino T, Tsukamoto O. et al. Angiotensin II type 1 receptor blocker prevents atrial structural remodeling in rats with hypertension induced by chronic nitric oxide inhibition. Hypertens. Res. 2006; 29(4): 277–284.

    5. Dagres N., Karatasakis G., Panou F. et al. Pre-treatment with Irbesartan attenuates left atrial stunning after electrical cardioversion of atrial fibrillation. Eur. Heart J. 2006; 27(17): 2062–2068.

    6. Madrid A.H., Bueno M.G., Rebollo J.M.G. et al. Use of irbesartan to maitain sinus rhythm in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation: a prospective and randomized study. Circulation 2002; 106: 331–336.

    7. The Active Steering Committee; ACTIVE Investigators, Connolly S., Yusuf S., Budaj A. et al. Rationale and design of ACTIVE: the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events. Am. Heart J. 2006; 151(6): 1187–1193.

    8. Watanabe H., Watanabe T., Sasaki S. et al. Close bidirectional relationship between chronic kidney disease and atrial fibrillation: the Niigata preventive medicine study. Am.Heart J. 2009; 158(4): 629–636.

    9. McManus D.D., Corteville D.C., Shlipak M.G. et al. Relation of kidney function and albuminuria with atrial fibrillation (from the Heart and Soul Study). Am. J. Cardiol. 2009; 104(11): 1551–1555.

    10. Iguchi Y., Kimura K., Kobayashi K. et al. Relation of atrial fibrillation to glomerular filtration rate. Am. J. Cardiol. 2008; 102(8): 1056–1059.

    11. Parving H-H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J. et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 870–878.

    12. Opie L.H., Parving H.-H. Diabetic nephropathy. Can renoprotection be extrapolated to cardiovascular protection? Circulation 2002; 106: 643–645.

    13. Bramlage P., Pittrow D., Kirch W. The effect of irbesartan in reducing cardiovascular risk in hypertensive type 2 diabetic patients: an observational study in 16,600 patients in primary care. Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20(10): 1625–1631.

    14. Rodby R.A., Rohde R.D., Clarke W.R. et al. The irbesartan type II diabetic nephropathy trial: study design and baseline patient characteristics. Nephrol. Dial. Transplant. 2000; 15: 487–97.

    15. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 851–60.

    16. Berl T., Hunsicker L.G., Lewis J.B. et al. Cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Ann. Intern. Med. 2003; 138(7): 542–549.

    17. Pohl M.A., Blumenthal S., Cordonnier D.J. et al. Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial: clinical implications and limitations. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16(10): 3027–3037.

    18. Berl T., Hunsicker L.G., Lewis J.B. et al. Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16(7): 2170–2179.

    19. Anavekar N.S., Gans D.J., Berl T. et al. Predictors of cardiovascular events in patients with type 2 diabetic nephropathy and hypertension: a case for albuminuria. Kidney Int Suppl. 2004; (92): S50-S55.

    20. Atkins R.C., Briganti E.M., Lewis J.B. et al. Proteinuria reduction and progression to renal failure in patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Am. J. Kidney Dis. 2005; 45(2): 281–287.

    21. Schupp M., Pharm B., Janke J. et al. Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferators-activated receptor-γ activity. Circulation 2004; 109: 2054–2057.

    22. Ernsberger P., Koletsky R.J. Metabolic actions of angiotensin receptor antagonists: PPAR-gamma agonist actions or a class effect? Curr. Opin. Pharmacol. 2007; 7(2): 140–145.

    23. МычкаВ.Б., МамырбаеваК.М., МасенкоВ.П. идр. Возможностиантигипертензивной терапии ирбесартаном в коррекцииинсулинорезистентности и нарушений мозгового кровотока у больныхс метаболическим синдромом. Сonsilium Medicum 2006; 8(11): 25–30.

    24. Kintscher U., Bramlage P., Paar W.D. et al. Irbesartan for the treatment of hypertension in patients with the metabolic syndrome: a sub analysis of the Treat to Target post authorization survey. Prospective observational, two armed study in 14,200 patients. Cardiovasc. Diabetol. 2007; 6: 12.

    25. Sharma A.M. Is there a rationale for angiotensin blockade in the management of obesity hypertension? Hypertension. 2004; 44: 12–19.

    26. Shankar S.S., Steinberg H.O. Obesity and endothelial dysfunction. Semin. Vasc. Med. 2005; 5: 56–64.

    27. Di Filippo C., Lampa E., Tufariello E. et al. Effects of irbesartan on the growth and differentiation of adipocytes in obese zucker rats. Obes. Res. 2005; 13(11): 1909–1914.

    28. Voigt J.P., Bramlage P., Fink H. Hypophagic effect of the angiotensin AT(1) receptor antagonist irbesartan in rats. Eur. J. Pharmacol. 2007; 535: 233–237.

    29. Clasen R., Schupp M., Foryst-Ludwig A. et al. PPARgamma-activating angiotensin type-1 receptor blockers induce adiponectin. Hypertension. 2005; 46(1): 137–143.

    30. Janiak P., Bidouard J.P., Cadrouvele C. et al. Long-term blockade of angiotensin AT1 receptors increases survival of obese Zucker rats. Eur. J. Pharmacol. 2006; 534: 271–279.

    31. Garg J.P., Elliott W.J., Folker A. et al. Resistant hypertension revisited: a comparison of two university-based cohorts. Am. J. Hypertens. 2005; 18 (5 Pt. 1): 619–626.

    32. Degli Esposti L., Degli Esposti E., Valpiani G. et al. A retrospective,population-based analysis of persistence with antihypertensive drug therapy in primary care practice in Italy. Clin. Ther. 2002; 24: 1347–1357.

    Блокаторы рецепторов 1 типа ангиотензина II и эректильная функция

    Полный текст:

    • Аннотация
    • Об авторах
    • Список литературы
    • Cited By
    Читайте также  Кардиомиопатии. Миокардиты новорождённых. Сердечная недостаточность.

    Аннотация

    Список литературы

    1. United Nations department of economic and social affairs. Population division. World population prospects: the 2000 revision. No. EO1.XII.12. — N.Y.: United Nations, 2001. — P. 277-293. 2.

    3. Вёрткин А.Л., Адонина Е.В., Галкин И.В., Стахнев Е.Ю., Скотников А.С. Место блокаторов рецепторов ангиотензина в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией // Рус. мед. журн. — 2009. — № 8. — С. 589-595.

    5. Wogen J., Kreilick C.A., Livornese R.C. Patient adherence with amlodipine, lisinopril, or valsartan therapy in a usual-care setting // J. Managed Care Pharm. — 2003. — Vol. 9, № 5. — P. 424-429.

    7. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E., Brunner H.R., Ekman S., Hansson L. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE trial // Lancet. — 2004. — Vol. 363., № 9426. — P. 2049-2051.

    9. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345, № 23. — P. 1667-1675.

    11. Pfeffer M.A., McMurray J.J.V., Velazquez E.J. et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 349, № 20. — P. 1893-1906.

    13. Neutel J., Weber M., Pool J. Valsartan, a new angiotensin II antagonist: antihypertensive effects over 24 hours // Clin. Ther. — 1997. — Vol. 19, № 3. — P. 447-458.

    15. Mclnnes G.T. Angiotensin II antagonism in clinical practice: experience with valsartan // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33, Suppl. 1. — P. 29-32.

    17. Malacco E., Santonastaso M., Vari N.A. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg, given as monotherapy or in combination with a diuretic, for the treatment of hypertension: the Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril (PREVAIL) study // Clin. Ther. — 2004. — Vol. 26, № 6. — P. 855-865.

    19. O’Keefe M., Hunt D.K. Assessment and treatment of impotence // Med. Clin. North. Am. — 1995. — Vol. 79, № 2. — P. 415-434.

    21. Burchardt M., Burchardt T., Baer L. et al. Hypertension is associated with severe erectile dysfunction // J. Urol. — 2000. — Vol. 164, № 4. — P. 1188-1191.

    23. Roth A., Kalter-Leibovici O., Kerbis Y. et al. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in men with diabetes, hypertension, or both diseases: a community survey among 1412 Israeli men // Clin. Cardiol. — 2003. — Vol. 26, № 1. — P. 25-30. 13.

    25. Вёрткин А.Л., Пушкарь Д.Ю. Эректильная дисфункция: кардиологические аспекты. — М.: Изд-во «Мед Пресс», 2005. — 144 с.

    27. Jackson G. A male cardiovascular sexual health clinic // Int. J. Clin. Pract. — 2002. — Vol. 56, № 9. — P. 631. 15.

    29. Küng C.F., Moreau P., Takase H., Lüscher T.F. L-NAME hypertension alters endothelial and smooth muscle function in rat aorta. Prevention by trandolapril and verapamil // Hypertension. — 1995. — Vol. 26, № 5. — P. 744-751.

    31. Hale T.M., Okabe H., Heaton J.P., Adams M.A. Antihypertensive drugs induce structural remodeling of the penile vasculature // J. Urol. — 2001. — Vol. 166, № 2. — P. 739-745.

    33. Cellek S., Rodrigo J., Lobos E., Fernandez P., Serrano J., Moncada S. Selective nitrergic neurodegeneration in diabetes mellitus — a nitric oxide-dependent phenomenon // Br. J. Pharmacol. — 1999. — Vol. 128, № 8. — P. 1804-1812.

    35. Malacco E., Vari N., Capuano V., Spagnuolo V., Borguino C., Palatini P. A randomized, double-blind, active controlled, parallel-group comparison of valsartan and amlodipine in the treatment of isolated systolic hypertension in elderly patients: the Val-Syst study // Clin. Ther. — 2003. — Vol. 25, № 11. — P. 2765-2780.

    37. Shiri R., Koskimäki J., Häkkinen J., Auvinen A., Tammela T.L.J., Hakama M. Cardiovascular drug use and the incidence of erectile dysfunction // Int. J. Impot. Res. — 2007. — Vol. 19, № 2. — P. 208-212.

    39. Fogari R., Zoppi A., Corradi L., Mugellini A., Poletti L., Lusardi P. Sexual function in hypertensive males treated with lisinopril or atenolol // Am. J. Hypert. — 1998. — Vol. 11, № 10. — P. 1244-1247.

    41. Caro J., Vidal J., Vicente J. Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan // J. Med. Sci. — 2001. — Vol. 321, № 5. — P. 336-341.

    43. Kifor I., Williams G.H., Vickers M.A. Tissue angiotensin II as a modulator of erectile dysfunction. Angiotensin peptide content, secretion, and effects in the corpus cavernosum // J. Urol. — 1997. — Vol. 157, № 5. — P. 1920-1925.

    45. Goodman-Gruen D., Barrett-Connor E. A prospective study of sex hormone binding globulin and fatal cardiovascular disease in Rancho Bernardo men and women // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. — Vol. 81, № 8. — P. 2999-3003.

    47. Svartberg J., Jenssen T., Sundsfjord J. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromso Study // Eur. J. Endocrinol. — 2004. — Vol. 150, № 1. — P. 65-71.

    49. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. — М.: Изд-во «Русский врач». — 1998. — 99 с.

    51. Pickering T.G. The clinical significance of diurnal blood pressure variations, dippers and nondippers // Circulation. — 1990. — Vol. 81, № 2. — P. 700-702.

    53. Kario K., Matsuo T., Kobayashi H. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly patients: advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers // Hypertension. — 1996. — Vol. 27, № 1. — P. 130-135.

    55. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. — М.: Изд-во «Мед Пресс», 1999. — 234 с.

    57. Staessen J.A., Bieniaszewski L., O’Brien E. Nocturnal blood pressure fall on ambulatory monitoring in a large international database // Hypertension. — 1997. — Vol. 29, № 1. — P. 30-39.

    Для цитирования:

    Вёрткин А.Л., Вилковыский Ф.А., Скотников А.С., Звягинцева Е.И., Скотникова Е.В. Блокаторы рецепторов 1 типа ангиотензина II и эректильная функция. Артериальная гипертензия. 2011;17(2):133-140. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2011—2-

    For citation:

    Vertkin A.L., Vilkoviskii F.A., Skotnikov A.S., Zvyaginceva E.I., Skotnikova E.V. Angiotensin II receptor antagonists and erectile function. «Arterial’naya Gipertenziya» («Arterial Hypertension»). 2011;17(2):133-140. (In Russ.) https://doi.org/10.18705/1607-419X-2011—2-

    Читайте также  В каком отделе головного мозга располагаются центры речи человека


    Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

    Место блокаторов ангиотензина II в терапии артериальной гипертонии

    Д. В. Небиеридзе
    Доктор медицинских наук

    Практическому врачу необходимо помнить о том, что пока нет убедительных данных, свидетельствующих о преимуществе одного класса антигипертензивных препаратов над другими. Все они в равной степени эффективны в плане снижения АД. Каждый класс имеет свою определенную нишу применения.
    Вместе с тем, учитывая механизм действия блокаторов ангиотензина II и ожидаемые результаты многочисленных клинических исследований, можно надеяться на более эффективный кнтроль АГ и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений с помощью указанного класса препаратов

    Внастоящее время для терапии артериальной гипертонии в качестве первоначального средства снижения артериального давления (АД) экспертами ВОЗ и международного общества по изучению артериальной гипертонии (АГ) рекомендовано шесть классов препаратов [17]. Впервые в этот список наряду с хорошо известными антигипертензивными препаратами (β-блокаторами, диуретиками, антагонистами кальция, ингибиторами АПФ, α-блокаторами) включен и новый класс — блокаторы рецепторов ангиотензина II. Их механизм действия заключается в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II, следствием чего является предотвращение неблагоприятных эффектов этого пептида, в том числе и повышение АД. Как известно, ангиотензин II — основной гормон ренинангиотензиновой системы — вызывает вазоконстрикцию, способствует задержке соли и воды в организме и ремоделированию сосудистой стенки и миокарда. Важнейшим негативным эффектом ангиотензина является также снижение образования оксида азота (NO) вследствие инактивации брадикинина [2]. В результате происходит существенное ослабление эффектов, связанных с NO: вазодилятация, антипролиферативные процессы, агрегация тромбоцитов [9, 10].

    Все эффекты ангиотензина II реализуются через специфические рецепторы. Обнаружены два основных подтипа рецепторов ангиотензина II: АТ1 и АТ2. АТ1 являются наиболее распространенным подклассом рецепторов, они опосредуют большинство перечисленных выше эффектов ангиотензина: вазоконстрикцию, задержку соли и воды и процессы ремоделирования. Блокаторы рецепторов ангиотензина II замещают ангиотензин II на рецепторе АТ1 и благодаря этому препятствуют развитию указанных выше эффектов.

    По механизму действия блокаторы рецепторов ангиотензина II принципиально отличаются от ингибиторов АПФ, поскольку уровень ангиотензина II при этом в крови не меняется, а иногда даже повышается. Кроме того, при применении ингибиторов АПФ, несмотря на блокирование образования ангиотензина II, с течением времени уровень этого пептида может вернуться к норме из-за альтернативного пути его образования с помощью других ферментов, катализирующих превращение ангиотензина I в ангиотензин II [13]. К числу таких ферментов относятся, к примеру, сердечная химаза и трипсин. Блокаторы же ангиотензина II, ингибируя рецепторы АТ1, предотвращают негативные эффекты этого пептида независимо от пути его образования. Кроме того, как свидетельствует ряд экспериментальных работ, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ2 может сыграть дополнительную положительную роль, поскольку происходит увеличение NO как через брадикинин-зависимый, так и брадикинин-независимый механизмы [1, 14]. Таким образом, теоретически применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может иметь двойной положительный эффект — как через блокаду рецепторов АТ1, так и через стимуляцию ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ2. Все сказанное выше представлено на схеме.

    Первым блокатором рецепторов ангиотензина II был лозартан, зарегистрированный в 1994 г. в Швеции для лечения АГ. В настоящее время широко используются такие препараты данного класса, как лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан и недавно зарегистрированный в России эпросартан.

    Эпросартан является высокоселективным конкурентным блокатором рецепторов ангиотензина II. В клинических исследованиях была показана эффективность эпросартана в плане снижения АД. В частности, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была выявлена антигипертензивная эффективность эпросартана при назначении его 364 пациентам с эссенциальной гипертонией (диастолическое АД 95 — 114 мм рт. ст.). При этом процент эффективно леченных лиц (снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и ниже или его уменьшение на 10 мм рт. ст. от исходного уровня) возрастал по мере увеличения дозы препарата от 400 мг до 1200 мг на один прием, а переносимость и безопасность препарата были сравнимы с плацебо и не зависели от дозы препарата. В целом же авторы исследования считают эффективной стартовой дозой 600 мг эпросартана на один прием в день [16]. В другом плацебо-контролируемом исследовании сравнивалась эффективность эпросартана при однократном и двукратном приеме в сутки. Титрование дозы при указанных режимах лечения проводилось в пределах 400—600 мг. И в том и в другом случае достигнуто значительное снижение как систолического, так и диастолического АД по сравнению с плацебо. При этом препарат даже при однократном приеме обеспечивал 24-часовой контроль АД с достаточно высоким процентом отношения остаточного снижения АД к пиковому снижению — 67% [7]. В целом же эпросартан дает клинически значимое снижение АД при всех степенях его повышения (от мягкого до тяжелого) независимо от возраста и пола [16].

    Антигипертензивная эффективность эпросартана сравнивалась с представителем класса ингибиторов АПФ — эналаприлом. 528 пациентов с мягкой и умеренной АГ были рандомизированы на две группы, получавшие либо эпросартан 400 — 600 мг в день, либо 5 — 20 мг эналаприла в день в течение 12 недель. Титрование дозы проводилось до достижения целевого снижения диастолического АД — 90 мм рт. ст. и ниже. Оба препарата достоверно снизили как систолическое, так и диастолическое давление, однако процент эффективно леченных лиц (диастолическое АД 90 мм рт. ст. и ниже или его снижение на 10 мм от исходного) при лечении эпросартаном был выше, чем при приеме эналаприла — 81,7 и 73,4% соответственно

    Таблица. Рекомендации экспертов ВОЗ и международного общества по изучению АГ по выбору антигипертензивных средств

    1. Buser P. T., Zhu P., Hornstein P.,
    2. Allegrini P. R., Zaugg C. E. Cardioprotection by the AT1-receptor blocker losartan is dependent on bradykinin receptor activation//J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29: 267A.
    3. Cody R. J. The integrated effects of angiotensin II//Am. J. Cardiol. 1997, 79: 9-11.
    4. Cox S. L., Story D. F., Ziogas J. Multiple prejunctional actions of angiotensin II on noradrenergic transmission in the caudal artery of the rat// Br. J. Pharmacol. 1996, 119: 976-84.
    5. Criscione L., de Gasparo M., Buhlmayer P. et al. Pharmacological profile of valsartan: a potent, orally active, nonpeptide antagonist of the fngiotensin II AT, reseptor sybtype//Br. J. Pharmacol. 1993, 110: 761-71.
    6. Elliott W. J., for the Eprosartan Study Group. Double-blind comparison of eprosartan and enalapril on cough and blood pressure in unselected hypertensive patients//J. Hum. Hypertens. 1999, 13: 413-417.
    7. Eprosartcn Monograph Ed. by Bjager et al, 2000 Royal Society of Medicine.
    8. Hedner T., Himmelmann A., for the Eprosartan Multinational Study Group. The efficacy and tolerance of one and two daily doses of eprosartan in essential hypertension//J. Hypertens. 1999; 17 (1): 129-36.
    9. Ilson B. Drug interaction studies with eprosartan, a novel angiotensin II receptor antagonist. Am. J. Hypertens. 1998; 11(4 pt 2): 108A, E051 abstract.
    10. Kumar K. V., Das U. N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993; 19: 59-66.
    11. Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide-dependent vasodilation in cardiovascular disease//Int. J. Cardiol, 1997; 62 (Suppl 2): S 101-9.
    12. Ohlstein E. H., Brooks D. P., Feuerstein G. Z., Ruffolo R. R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan; relationship to differences in prejunctional angiotensin II reseptor blockade//Pharmacology. 1997; 55(5): 244-51.
    13. Puig J. C., Mateos F., Buno A. et. al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertynsion//
    14. J. Hypertens 1999; 17: 1033-9.
    15. Urata H., Healey B., Stewart R. W., Bumpus F. M., Husain A., Angiotensin II-Forming Pathways in Normal and Failing Human Hearts// Cirs Res. 1990; 66: 883-90.
    16. Wiemer G., Scholkens B. A., Wagner A., Heitsch H., Lins W. The possible role of angiotensim II subtype AT2 receptors in endothelial cells and isolated ischaemic rat hearts//
    17. J. Hypertens 1993; 11 (Suppl 5): S 234-5.
    18. Weber M. Efficacy and safely of eprosartan in patients with essential hypertension: results of an 8 week, double blind, placebo-controlled, multicenter trial. J. Hypertens 1998; 16(suppl 2): S 245, abstract P31.075.
    19. Weber M. Clinical efficacy of Eprosartan Pharmacotherapy. 1999 (4 Pt2): 995-1015.
    20. 1999 World Health Organisation-Internatioal Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. 1999. 17, 151-183.