Механизмы отторжения аллотрансплантата

Механизмы отторжения аллотрансплантата

Как указывалось выше, аллотрансплантат, наделенный чужеродными антигенными структурами, инициирует у реципиента иммунный ответ. В результате этого развивается реакция отторжения, которая в клинике именуется кризом отторжения.

Согласно клинической картине криза отторжения была предложена его классификация, которой соответствуют определенные иммунологические особенности.

• сверхострое, которое развивается немедленно после подключения трансплантата к кровотоку реципиента;
• острое, развивающееся в течение первых трех недель после трансплантации;
• хроническое, наблюдающееся через несколько месяцев либо лет.

Механизм сверхострого отторжения обусловлен пресенсибилизацией реципиента к антигенам системы HLA донора, т. е. связан с наличием у реципиента предсуществующих антител. Как уже отмечалось, материальным субстратом пресенсибилизации являются антигены системы HLA, которые индуцируют у реципиента гуморальный иммунный ответ еще до трансплантации вследствие гемотрансфузий, беременности либо лечения программным гемодиализом. Функция аллогенной почки (выделение мочи) при немедленном кризе отторжения прекращается в первые минуты или часы после пересадки. Доказательством того, что предсуществующие антитела являются причиной сверхострого криза отторжения, есть факт их исчезновения из периферического кровообращения реципиента сразу же после подключения трансплантата к кровотоку. Эти антитела фиксируются в пересаженной почке, о чем свидетельствуют результаты иммунофлюорес-ценции и электронной микроскопии.

При сверхостром кризе отторжения предсуществующие антитела повреждают трансплантат либо вследствие их непосредственного влияния, прежде всего на эндотелий капилляров почечного клубочка по механизму комплементзависимого лизиса, либо в связи с развитием иммунного воспаления при участии системы комплемента, сопровождающегося гемокоагуляционными нарушениями. При этом комплекс антиген – антитело, который образуется при фиксации антител на антигенных детерминантах клеток аллогенной почки, активирует комплемент, результатом чего является агрессивное действие по отношению к клеткам капилляров почечных клубочков. Развивается иммунное воспаление, которое включает механизмы гемокоагуляции, что приводит к отложению фибрина и образованию тромбов в сосудах трансплантата. Нарушение кровотока в трансплантате приводит к отторжению – конечному результату иммунного конфликта.

Механизм острого отторжения. В патогенезе острого криза отторжения, возникающего вследствие недостаточной иммуносупрессивной терапии, основная роль принадлежит клеточному звену иммунитета, хотя категорически отрицать участие гуморальных реакций нельзя. Патогенез острого криза отторжения основан на принципе иммунологического распознавания “чужого”. Начальный этап этого механизма – стадия распознавания чужеродного антигена, а конечный – взаимодействие клетки-эффектора, в данном случае, CD8+ Т-клетки (сенсибилизированного цитотоксического лимфоцита), с клеткой-мишенью и осуществление киллингового эффекта.

Иммунологическое распознавание антигена системы HLA донора происходит двумя путями: прямым и непрямым. Прямое распознавание основано на том, что антигены донора в виде пептидов представляются для распознавания Т-лимфоцитам реципиента антигенпредставлятощими клетками самого донора. Как правило, ими являются так называемые “лейкоциты-пассажиры”, имеющие фенотип дендритических клеток. Это лейкоциты, которые остались в донорской почке после ее изъятия из организма донора. Последние, как известно, несут молекулы HLA и I и II класса. Таким образом, создаются условия для стимуляции как Т-хелперов (CD4+ клеток), так и Т-киллеров (CD8+ клеток) лимфоцитов реципиента. Распознавание пептидов, представленных молекулами HLA II класса антигенпредставляющих клеток донора, осуществляется антигенраспознающим рецептором Т-хелпера реципиента. Распознавание донорских антигенов, представленных молекулами HLA 1 класса, экспрессированных на лимфоцитах-пассажирах, осуществляется антигенраспознающим рецептором Т-киллеров (CD8+ клеток) реципиента. Стимуляция этих лимфоцитов реципиента инициирует созревание специфических Т-клеток, т. е. клеточный иммунный ответ с реализацией острого криза отторжения на 1-й неделе после пересадки. Стимуляция Т-лимфоцитов-хелперов реципиента способствует развитию как клеточного, так и гуморального иммунного ответа. Таким образом, прямое распознавание донорских антигенов основано на том, что антигенраспознающим Т-лимфоцитам реципиента “предлагаются” уже готовые антигенные детерминанты донора донорскими же антигенпредставляющими клетками. На схеме 13 схематически изображены механизмы, участвующие в отторжении аллотрансплантата при его прямом распознавании.

Непрямое распознавание антигенов донора основано на общебиологическом принципе: процессинг донорских антигенов и презентация пептидов осуществляются антигенпредставляющими клетками реципиента. В данном случае также инициируется как клеточный, так и гуморальный ответ на антигены донора, однако иммунная реакция развивается более медленно и острый криз отторжения наблюдается на 2-й, либо на 3-й неделе после пересадки.

Чрезвычайно важным является тот факт, что в зависимости от типа стимулированных Т-хелперов инициируется либо клеточный, либо гуморальный иммунный ответ. Как уже упоминалось, существует два типа хелперов, Первые (Т-хелперы 1-го типа) помогают предшественникам Т-лимфоцитов-киллеров дифференцироваться в сенсибилизированные Т-лимфоциты, а вторые (Т-хелперы 2-го типа) помогают В-клеткам дифференцироваться в плазмоциты. Данные морфологических исследований свидетельствуют, о том, что острый криз отторжения является результатом стимуляции, в основном, Т-хелперов 1-го типа, поскольку отторжение сопровождается клеточной иммунной реакцией.

Так, в отторгнутых в результате острого криза отторжения почках имеются клеточные инфильтраты, которые сначала носят очаговый характер и представлены мононуклеарами (лимфоциты, клетки плазмоцитарного ряда). Затем наступает тотальная инфильтрация в основном зрелыми лимфоцитами. Дальнейшая инфильтрация макрофагами, сегментоядерными клетками, свидетельствует о завершении процесса отторжения, о финале иммунного конфликта.

Механизм хронического отторжения. Развитие хронического отторжения трансплантата возможно через несколько месяцев или даже лет после пересадки аллогенного органа, чаще всего вследствие недостаточной иммунодепрессивной терапии. В патогенезе хронического отторжения трансплантата в основном принимают участие гуморальные антитела к антигенам системы HLA донора. Наблюдается корреляция между уровнем гуморальных антител и развитием изменений сосудов с их облитерацией. В отличие от острого криза отторжения, для которого характерна интенсивная клеточная инфильтрация трансплантата, при хроническом отторжении она выражена слабо, а в инфильтрате превалируют плазмоциты и наблюдается фиброз интерстициальной ткани. От сверхострого хроническое отторжение трансплантата отличается отсутствием фибриновых тромбов в сосудах, несмотря на наличие антител. Объясняется это тем, что концентрация антител недостаточна для развития острой иммунной воспалительной реакции с образованием массивных фибриновых тромбов, как при сверхостром отторжении. Однако увеличение экскреции с мочой продуктов распада фибрина/фибриногена свидетельствует о том, что фибрин все же образуется, но сразу лизируется. Поэтому для хронического отторжения трансплантата характерно постепенное повреждение и облитерация просвета сосудов – артерий и артериол, а также клубочковых и канальцевых капилляров. Вялое течение хронического отторжения трансплантата и постепенное поражение сосудов сопровождается ухудшением функции трансплантата и замещением фиброзной тканью паренхимы почки.

Кроме трансплантационных антигенов главного комплекса гистосовместимости существуют также минорные антигены гистосовместимости. Они представляют собой аллельные варианты белков и кодируются функциональными генами, локализирующимися вне HLA-региона.

При хорошей совместимости донора и реципиента отторжение может наступить из-за несовместимости по минорным антигенам, поскольку аллельные варианты белков являются источником эндогенных пептидов, которые могут презентироваться молекулами ГКГ I класса и распознаются СД8+ Т-лимфоцитами киллерами реципиента, приводя к реакции отторжения.

Механизмы отторжения трансплантата

Повышенная чувствительность к пересаженной ткани возникает примерно через 1—2 нед. после трансплантации и сохраняется в течение от 1 мес. до нескольких лет.

Отторжение трансплантата — это иммунологическая реакция: она высокоспецифична, осуществляется лимфоцитами, вторичный ответ более интенсивен, чем первичный.

После пересадки ткани или органа от донора к реципиенту может развиться реакция отторжения по двум механизмам:

— »хозяин против трансплантата»;

—»трансплантат против хозяина» — развивается на фоне глубоких иммунодефицитных состояний, при пересадке красного костного мозга.

Виды и механизмы реакций отторжения:

— раннее отторжение трансплантата. Основной механизм отторжения — клеточно опосредованный. Иммунный ответ похож на таковой при туберкулиновой пробе, вызывает разрушение трансплантата в течение дней — месяцев. Гистологически характеризуется мононуклеарной клеточной инфильтрацией трансплантата, кровоизлияниями и отеком. Из — за гипоксии нередко развивается фиброз. Такой вид отторжения можно затормозить с помощью иммуносупрессоров.

— позднее отторжение трансплантата. Проявляется в основном у пациентов с иммунодефицитным состоянием. Патоморфология отличается от раннего отторжения тем, что вовлекается эндотелий сосудов, происходит его пролиферация с последующим сужением просвета сосудов, что приводит к ишемии и некрозу трансплантата.

— гипериммунное (сверхострое) отторжение трансплантата (типу «белого трансплантата». Следствие наличия предсуществующих антител. Антитела взаимодействуют с антигенами HLA донора, находящимися на эндотелии трансплантата. Образовавшиеся комплексы активируют комплемент, который повреждает эндотелий и тромбоциты, приводя к тромбозу сосудов трансплантата – не происходит васкуляризации трансплантата. Процесс отмирания ткани начинается сразу после пересадки. Процесс необратим и не предотвращается ни одним из известных методов иммуносупрессии.

Развитие реакции трансплантационного иммунитета состоит из трех этапов:

Этап I: распознавание. В процесс распознавания вступают предшественники цитотоксических Т-лимфоцитов и предшественники хелперных и воспалительных Т-клеток (Тh0). После распознавания антигена клетки этих типов мигрируют в ближайшую лимфоидную ткань, чаще в регионарный лимфатический узел.

Этап 2: созревание и накопление. В периферической лимфоидной ткани развиваются происходит созревание и накопление клеток различных типов — эффекторов реакции отторжения. В лимфоидной ткани антиген после усвоения макрофагами и выхода на клеточную поверхность в иммуногенной форме обеспечивает накопление T-клеток воспаления (Тh1) и экспрессируясь на поверхности В-клеток, включает хелперные Т-клетки (Тh2), что обеспечивает накопление специфических антител. Секретируемые антитела могут сорбироваться на поверхности натуральных киллеров (NК-клеток) — в результате NК-клетки, связавшие иммуноглобулин, приобретают способность к антителозависимому цитолизу клеток трансплантата.

Этап III: разрушение. В разрушении и отторжении трансплантата участвуют специфические участники: CD8 Т-клетки, CD4 Т-клетки воспаления (Тh1), специфические иммуноглобулины и неспецифические: активированные макрофаги и натуральные киллеры.

Предтрансплантационный мониторинг

Подобрать донора, полностью совместимого с реципиентом по антигенам HLA, очень сложно, поскольку число комбинаций, составленных более чем из 100 антигенов этого семейства, чрезвычайно велико. Вероятность найти полностью совместимого донора составляет от 1:1000 до 1:1 000 000 в зависимости от распространенности того или иного антигена HLA. Вероятность подбора полностью совместимого донора среди родных братьев и сестер составляет 1:4, так как гены HLA наследуются по законам Менделя.

Оценка совместимости донора и реципиента по антигенам HLA:

— определяют антигены HLA реципиента,

— исключают сенсибилизацию реципиента антигенами HLA,

— проводят пробу на индивидуальную совместимость.

Помимо этого подбирают донора, совпадающего с реципиентом по антигенам системы AB0. Это особенно важно при трансплантации почки.

Определение антигенов HLA реципиента

Механизмы отторжения аллотрансплантата

Отторжение представляет собой комплексный процесс, в котором играют роль как клеточный иммунитет, так и циркулирующие антитела. Вклад этих механизмов часто отражает гистологическая картина отторженного органа.

а) Реакции, опосредуемые Т-клетками. Важнейшая роль Т-клеток в отторжении трансплантатов задокументирована как в клинике, так и в экспериментах на животных. Опосредуемое Т-клетками отторжение носит название клеточного отторжения, когда происходит разрушение клеток трансплантата цитотоксическими Т-лимфоцитами CD8+, и развиваются реакции гиперчувствительности замедленного типа, индуцированные активированными хелперными Т-клетками CD4+.

Основные антигенные различия между донором и реципиентом, приводящие к отторжению трансплантата, обусловлены различиями высокополиморфных аллелей HLA. Т-клетки реципиента распознают антигены трансплантата донора (аллогенные антигены, или аллоантигены) двумя путями:

— прямой путь распознавания состоит в том, что Т-клетки реципиента распознают аллогенные молекулы МНС донора на поверхности АПК, присутствующих в трансплантате. Считают, что дендритные клетки, переносимые реципиенту вместе с трансплантированным органом, представляют собой наиболее важные АПК, инициирующие ответ против трансплантата, т.к. они экспрессируют на высоком уровне не только молекулы МНС классов I и II, но и костимулирующие молекулы (например, В7-1 и В7-2).

Т-клетки организма-хозяина «встречают» дендритные клетки донора либо в трансплантированном органе, либо после миграции их в дренирующие лимфоузлы. Т-клетки CD8+ распознают молекулы МНС класса I и дифференцируются в активные цитотоксические Т-лимфоциты, способные уничтожать клетки трансплантата посредством описанных ранее механизмов. Хелперные Т-клетки CD4+ распознают аллогенные молекулы МНС класса II, пролиферируют и дифференцируются в эффекторные Тh1-клетки (а возможно, и Тh17-клетки).

Цитокины, секретируемые активированными Т-клетками CD4+, запускают реакцию гиперчувствительности замедленного типа в трансплантате, приводящую к повышению сосудистой проницаемости и местному накоплению мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов), и трансплантат повреждается активированными макрофагами. Прямое распознавание аллогенных молекул МНС кажется парадоксальным, если вспомнить правило рестрикции по собственному МНС.

Если в обычных условиях распознавание Т-клеток ограничено чужеродными пептидами, презентированными собственными молекулами МНС, то почему эти клетки должны распознавать чужеродные молекулы МНС? Возможное объяснение состоит в том, что аллогенные молекулы МНС вместе со связанными пептидами имитируют комплексы собственных молекул МНС с пептидами, которые способны распознавать МНС-рестрикти-рованные Т-клетки. Таким образом, распознавание аллогенных молекул МНС представляет собой перекрестную реакцию Т-клеток, селеци-рованных для распознавания собственных молекул МНС и пептидов;

— в случае непрямого пути распознавания Т-лимфоциты реципиента распознают антигены МНС трансплантата донора после того, как они презентированы собственными АПК реципиента. Этот процесс включает захват и процессинг антигенов МНС и других чужеродных молекул трансплантата АПК реципиента.

Пептиды тканей донора презентируются собственными молекулами МНС реципиента, подобно любым другим чужеродным пептидам. Таким образом, непрямой путь сходен с физиологическим процессингом и презентацией других чужеродных антигенов (например, микробных). В непрямом пути образуются Т-клетки CD4+, проникающие в трансплантат и распознающие его антигены, презентированные АПК реципиента, также проникающими в трансплантат.

В результате развивается реакция гиперчувствительности замедленного типа. Однако цитотоксические Т-лимфоциты CD8+, которые могут возникнуть при непрямом пути, неспособны непосредственно распознавать и убивать клетки трансплантата, т.к. эти цитотоксические Т-лимфоциты распознают антигены трансплантата, презентированные АПК реципиента.

Следовательно, когда Т-клетки реагируют на трансплантат непрямым путем, основным механизмом клеточного отторжения может быть продукция Т-клеточных цитокинов и гиперчувствительность замедленного типа. Установлено, что прямой путь — основной при остром клеточном отторжении, тогда как непрямой путь наблюдается при хроническом отторжении. Однако такое разделение не является абсолютным.

б) Реакции, опосредуемые антителами. Хотя Т-клетки играют ведущую роль в отторжении трансплантированных органов, антитела, образующиеся к аллоантигенам трансплантатов, также служат важным фактором отторжения. Этот процесс называют гуморальным отторжением, он проявляется в двух формах. Сверхострое отторжение происходит в тех случаях, когда в кровотоке реципиента присутствуют преформированные антитела к антигенам донора. Такие антитела могут образоваться у реципиента после произошедшего ранее отторжения трансплантата почки.

Многорожавшие женщины, у которых образовались антитела анти-HLA к антигенам плода, унаследованным от отца, также имеют преформированные антитела к трансплантату, взятому от мужа либо детей или даже неродственных индивидов с аллелями HLA, общими с аллелями мужа. Предшествующая гемотрансфузия также может привести к пресенсибилизации, т.к. тромбоциты и лейкоциты богаты антигенами HLA, а донор и реципиент обычно не являются идентичными по HLA. При современной практике перекрестного тестирования, т.е. исследования сыворотки реципиента на присутствие антител к клеткам донора, сверхострое отторжение уже не является серьезной клинической проблемой.

У реципиентов, предварительно не сенсибилизированных к антигенам трансплантата, антигены HLA классов I и II донора способны вызвать продукцию антител. Эти антитела повреждают клетки донора разными механизмами, включая комплемент-зависимую цитотоксичность, воспаление и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность. Первоначальной мишенью для этих антител при отторжении оказывается сосудистая система трансплантата. Таким образом, антитело-зависимое острое гуморальное отторжение обычно проявляется васкулитом, иногда называемым васкулитом отторжения.

Распознавание и отторжение аллотрансплантатов органов.
В случае прямого пути распознавания антигены МНС классов I и II донора на АПК в трансплантате
(вместе с костимуляторами, здесь не показанными) распознаются цитотоксическими Т-лимфоцитами CD8+ и хелперными Т-клетками CD4+ реципиента соответственно.
Клетки CD4+ пролиферируют и продуцируют цитокины (например, IFN-y), индуцирующие повреждения тканей в результате местной реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Т-клетки CD8+, отвечающие на антигены трансплантата, дифференцируются в цитотоксические, которые убивают клетки трансплантата.
При непрямом пути распознавания антигены трансплантата захватываются, процессиру-ются и презентируются АПК реципиента, активирующими Т-клетки CD4+,
которые повреждают трансплантат в результате местной реакции гиперчувствительности замедленного типа и стимулируют продукцию антител В-лимфоцитами.
IFN — интерферон; МНС — главный комплекс гистосовместимости; АПК — антигенпрезентирующая клетка.

— Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей «Механизмы отторжения трансплантата почки»

Реакция отторжения трансплантата

Трансплантация — это акт передачи клеток, тканей или органов из одного организма в другой. Неправильное функционирование системы органов может быть исправлено путем трансплантации органа (например, почки, печени, сердца, легких или поджелудочной железы) от донора. Тем не менее, иммунная система остается самым страшным барьером для трансплантации в качестве обычного лечения. Иммунная система разработала сложные и эффективные механизмы борьбы с иностранными агентами. Эти механизмы также участвуют в отказе от трансплантированных органов, которые признаны чужеродными иммунной системой реципиента.

Степень иммунного ответа на трансплантат частично зависит от степени генетической неадекватности между привитым органом и хозяином. Ксенотрансплантаты, которые являются трансплантатами между членами разных видов, имеют наибольшее расхождение и вызывают максимальный иммунный ответ. Автотрансплантаты, которые являются трансплантатами из одной части тела в другую (например, кожные трансплантаты), не являются чужеродными тканями и поэтому не вызывают отторжения. Изотрансплантаты, которые являются трансплантатами между генетически идентичными особями (монозиготными близнецами), также не подлежат отторжению.

Аллотрансплантаты являются трансплантатами между членами одного и того же вида, которые отличаются генетически. Это наиболее распространенная форма трансплантации. Степень, в которой аллотрансплантаты проходят ответ на отторжение трансплантата, зависит, в частности, от степени сходства или гистосовместимости между донором и реципиентом.

Степень и тип ответа также варьируются в зависимости от типа трансплантата. Некоторые органы, такие как глаз и мозг, являются иммунологически привилегированными (то есть, они имеют минимальные или отсутствующие клетки иммунной системы и могут переносить даже несоответствующие имплантаты). Кожные трансплантаты изначально не васкуляризированы, поэтому нет отказа, пока не будет развиваться кровоснабжение. Сердце, почки и печень являются сильными сосудистыми органами и приводят к интенсивному опосредованному клеточным ответом у хозяина.

Антигены, ответственные за отказ от генетически несоответствующих тканей, называются гистосовместимыми антигенами. Они являются продуктами генов гистосовместимости. Гистоконъюгатные антигены кодируются в более чем 40 локусах, но локусы, ответственные за самые сильные реакции отторжения аллотрансплантата, обнаруживаются на основном комплексе гистосовместимости.

У людей основной комплекс гистосовместимости называется системой антигена лейкоцитов человека. Другие антигены вызывают только более слабые реакции, но комбинации нескольких небольших антигенов могут вызывать сильные реакции отторжения. Основные молекулы комплекса гистосовместимости делятся на 2 класса. Молекулы класса I обычно экспрессируются на всех ядерных клетках, тогда как молекулы класса II экспрессируются только на специальных антигенпредставляющих клетках, таких как дендритные клетки, активированные макрофаги и В-клетки. Физиологическая функция молекул основной гистосовместимости состоит в том, чтобы представить антигенные Т-клеточные пептиды, поскольку Т-лимфоциты распознают только антиген, если они представлены в комплексе с основным комплексом гистосовместимости, Молекулы класса I ответственны за представление антигенных пептидов из клетки (например, антигенов из внутриклеточных вирусов, опухолевых антигенов, аутоантигенов) в CD8 T-клетки. Молекулы класса II содержат внеклеточные антигены в качестве внеклеточных бактерий для CD4-T-клеток.

Иммунный ответ на трансплантированный орган состоит из клеточных (опосредованных лимфоцитами) и механизмов, опосредованных гуморальными антителами. Хотя также включены другие типы клеток, Т-клетки являются центральными для реакции отторжения трансплантата. Реакция отбраковки состоит из стадии сенсибилизации и эффекторной стадии.

На стадии сенсибилизации Т-клетки CD4 и CD8 по своим Т-клеточным рецепторам распознают аллогенную экспрессию на чужеродных трансплантационных клетках. Для идентификации антигена необходимы два сигнала. Первый из них обеспечивается взаимодействием Т-клеточного рецептора с антигеном, представленным молекулами комплекса гистосовместимости, а второй — взаимодействием костимулирующего рецептора / лиганда на поверхности Т-клеток.

На стадии сенсибилизации существуют так называемые прямые и косвенные пути, каждый из которых приводит к генерации различных комплексов всех специфических клонов Т-клеток.

В прямом пути Т-клетки хозяина распознают интактные алломолекулы основного комплекса гистосовместимости на поверхности донорной или стимулирующей клетки. Т-клетки хозяина распознают донорскую ткань как чужую. На этот раз, вероятно, доминирующий путь, участвующий в раннем аллоиммунном ответе.

Косвенным способом Т-клетки распознают обработанный аллоантиген, представленный в виде пептидов из отдельных антигенпрезентативных клеток. Вторичные ответы, такие как те, которые происходят при хроническом или позднем острой отторжении, связаны с пролиферативными ответами Т-клеток, включая пептиды, которые ранее были иммунологически молчаливыми. Такое изменение структуры ответов Т-клеток называется переходом или пролиферацией эпитопов.

Алоантиген-зависимые и независимые факторы способствуют эффекторным механизмам на стадии эффектора. Первоначально неиммунологические «реакции на повреждение» вызывают неспецифический воспалительный ответ. Поэтому антигенное представление Т-клеток увеличивается, поскольку экспрессия молекул адгезии, класса II основного комплекса гистосовместимости, хемокинов и цитокинов увеличивается. Это также способствует освобождению неизменных растворимых молекул основного комплекса гистосовместимости. После активации CD4-положительные Т-клетки инициируют реакции гиперчувствительности замедленного типа, опосредованные макрофагами, и обеспечивают В-клетки для продуцирования антител.

После трансплантации активируются различные Т-клетки и цитокины, такие как IL-2 и IFN-γ. Затем были выражены L-хемокины, IP-10 и MCP-1, что способствует интенсивной инфильтрации макрофагов аллотрансплантата. IL-6, TNF-α, индуцибельная синтаза оксида азота и факторы роста также играют определенную роль в этом процессе. Факторы роста, включая TGF-β и эндотелин, вызывают пролиферацию гладких мышц, интимное утолщение, интерстициальный фиброз и трансплантацию почек и гломерулосклероз.

Эндотелиальные клетки, активированные цитокинами и макрофагами, полученными из Т-клеток, экспрессируют класс II основного комплекса гистосовместимости, молекул адгезии и костимулирующих молекул. Они могут представлять собой антиген и, таким образом, набирать больше Т-клеток, усиливая процесс отторжения. CD8-положительные Т-клетки опосредуют клеточно-опосредованные ответы цитотоксичности либо «летальным ударом», либо, наоборот, индукцией апоптоза.

Реакция отторжения трансплантата классифицируется как гиперакустическая, острая и хроническая.

При гиперострой реакции отторжения трансплантата, пересаженные ткани отклоняются в течение нескольких минут до нескольких часов, так как васкуляризация быстро разрушаются. Автоматическое гуморальное отторжение опосредуется и происходит потому, что получатель имеет предварительно существующие антитела против трансплантата, которые могут быть вызваны предыдущим переливанием крови, множественной беременностью, предыдущей трансплантацией или ксенотрансплантатами против людей уже есть антитела. Комплекс антиген-антитело активирует комплементарную систему, вызывая массивный тромбоз в капиллярах, который предотвращает васкуляризацию трансплантата, почки наиболее подвержены чрезмерному отторжению. Печень относительно устойчива, вероятно, из-за двойного кровоснабжения, но, скорее всего, из-за неполных иммунологических свойств.

Острая реакция отторжения трансплантата опосредуется лимфоцитами, которые активируются против донорных антигенов, главным образом в лимфоидных тканях реципиента. Донорные дендритные клетки (также называемые другими лейкоцитами) поступают в кровоток и функционируют как антигенпредставляющие клетки.

Отсроченный ответ на отторжение трансплантата развивается от нескольких месяцев до нескольких лет после того, как эпизоды острого отторжения уменьшились. Оба антитела и клетки опосредованы. Хроническое отторжение происходит как фиброз и рубцевание во всех трансплантированных органах, но конкретный гистопатологический рисунок зависит от трансплантированного органа. При сердечных трансплантатах хроническое отторжение происходит как ускоренный атеросклероз коронарной артерии. Пересаженные легкие появляются как бронхиолит. При трансплантации печени хроническое отторжение характеризуется исчезновением синдрома желчных протоков. У получателей почек хроническое отторжение (называемое хронической аллотрансплантационной нефропатией) происходит как фиброз и гломерулопатия.

Гистологические изменения реакции отторжения трансплантата происходят в несколько этапов:

• Ранняя стадия — воспалительная инфильтрация в трансплантации вокруг капилляров и венулей лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Тромбоз развивается в сосудах трансплантата, что приводит к ишемии тканей и началу ее разрушения.
• На 2-3-й день периваскулярный воспалительный инфильтрат увеличивается в количестве в результате инвазии новых клеток и пролиферации существующих клеток. Здесь доминируют лимфоциты, плазматические клетки и пирофильные клетки. Фиброноидный некроз, который вызывает тромбоз в новых сосудах, часто развивается в стенках сосуда.
• Конечная стадия — лейкоциты и макрофаги появляются в воспалительном инфильтрате. Повреждение мембраны трансплантата происходит в трансплантации из-за ферментов, высвобождаемых из активированной мембраны лимфоцитов. Это приводит к нарушению калийно-натриевого насоса целевой клетки с последующим набуханием и дезинтеграцией. Распад клеточных и тканевых компонентов трансплантата приводит к обнаружению его антигенных структур, которые индуцируют иммунный ответ, превращая иммунный ответ в порочный круг.
• Отказ трансплантата — термин для аллогенного отторжения трансплантата составляет 7-14 дней.

Криз отторжения почечного трансплантата

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2014

Общая информация

Краткое описание

Дисфункция трансплантата – состояние, характеризующееся появлением симптомокомплекса, включающего в себя все патологические проявления почечной недостаточности.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 300 клиник из 4 стран

• 1 место — 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

• VI Другие изменения.

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

• антропометрия, расчет ИМТ.

• определение концентрации такролимуса/циклоспорина А в крови.

• определение КЩС и газов крови.

• уплотнения/выбухание/боли в области трансплантата.

Объективно: средняя или тяжелая степень общего состояния, бледность кожных покровов и слизистых, высыпания на коже, герпес на губах, папилломы на кожных покровах, кровоизлияния, петехии, гипертермия, отечность, резкое снижение веса, одышка, повышение температуры тела, кашель сухой или с мокротой, увеличение лимфатических узлов, наличие увеличенных миндалин, притупление легочного звука, ослабление везикулярного дыхания, наличие сухих, крепитирующих и/или влажных хрипов, нарушение ритма сердца, гипертензия, гипотония, следы расчесов на коже, увеличение границ сердца, акцент 2 тона над аортой, легочной артерией, систолический шум на верхушке сердца, увеличение размеров печени, селезенки, увеличение размеров трансплантата, уплотнение, болезненность при пальпации, наличие артериовенозной фистулы, подключичного катетера, послеоперационного шва, дренажной трубки.

• бактериурия, патологический мочевой осадок (лейкоцитурия, гематурия, цилиндрурия).

Дифференциальный диагноз

Лечение

• Трансплантатэктомию (при неэффективности проводимых мероприятий и наличии показаний).

Коррекция доз иммуносупрессивных препаратов проводится под контролем концентрации уровня иммуносупрессантов в крови согласно целевых концентраций (см. КП Ведение реципиента после трансплантации почки) с учетом фоновой и сопутствующей патологии. При наличии активной, угрожающей жизни, инфекции допускается снижение доз ингибиторов кальцийневрина (циклоспорина/такролимуса) и кратковременной (на 2 -3 суток) отменой ММФ/МК.

Для получения адекватного иммуносупрессивного эффекта, целевых уровней концентрации ИСП с минимизацией риска побочных и нежелательных явлений, предпочтительно применять оригинальные формы ИСП.

Диагностическая биопсия трансплантата проводится перед назначением агрессивной иммуносупрессивной терапии — пульс-терапии кортикостроидами/лечение внутривенным иммуноглобулином/ антилимфоцитарные антитела (АТГ/ОКТ3).

Биопсия трансплантата выполняется обученным специалистом с участием опытного специалиста по лучевой диагностике, под контролем УЗИ или КТ. Область введения биопсийной иглы обезболивается с помощью местного анестетика. Применение томографии позволяет определить точную локализацию патологического образования и наиболее безопасный путь введения иглы. После обнаружения очага точка введения иглы отмечается с помощью маркера. С кожи тщательно удаляются волосы, проводится ее обеззараживание, накладывается стерильная хирургическая простыня. В месте введения биопсийной иглы проводится незначительный прокол кожи. Под визуализационным контролем врач вводит иглу через кожу, продвигает ее к подозрительному участку и забирает образец ткани. Полноценный анализ может потребовать нескольких образцов. После окончания процедуры иглы извлекается, проводится остановка кровотечения, и на рану накладывается давящая повязка, лед. Иногда требуется наложение швов. В течение нескольких часов после биопсии пациент находится под наблюдением медицинского персонала, соблюдает постельный режим. Для контроля возможных осложнений проводится визуальная оценка мочи на предмет макрогематурии и лабораторное исследование ОАМ, на следующий день – контрольное УЗИ трансплантата для исключения гематомы.

Антилимфоцитарные антитела позволяют купировать более 95% первых эпизодов отторжения.

Внутривенный иммуноглобулин применяется по схеме 0,5-1,5г/кг/сут 3 -14 дней.

Дозы, в которых антитимоцитарный глобулин применяется в лечении отторжения, могут быть выше по сравнению с индукционными, а длительность лечения должна составлять не менее 5–7 дней. В течение курса лечения необходим контроль гематологических показателей и профилактическое применение ганцикловира в течение 2–3 нед. Перевод с циклоспорина на такролимус или добавление микофенолатов у пациентов, которые раньше не получали их, также могут быть показаны после повторных эпизодов отторжения.

При наличии лишь двух из перечисленных критериев диагноз считается вероятным, но не достоверным.

Антибактериальная, противовирусная, противогрибковая и симптоматическая терапия – см. КП Ведение реципиента после трансплантации почки.

• угроза для жизни реципиента.

Цель диетотерапии — коррекция недостаточности питания.

• При несостоятельности самостоятельного питания и выраженного дефицита ИМТ принять во внимание питание через назогастральный зонд [20].

Преднизолон, таблетка 0,005 г.

Кальция карбонат, таблетки 25 мг, порошок.

Пентоксифиллин, раствор для инъекций 2%-5мл.

Алпростадил, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 20 мкг.

Жировая эмульсия для парентерального питания; эмульсия для инфузий 10%-500 мл.

Глицерофосфат натрия, гранулы во флаконах 100г.

Цефоперазон, порошок для приготовления раствора для инъекций 1000 мг.

Ванкомицин, порошок для приготовления инъекционного раствора во флаконе 500мг.

Цефоперазон + Сульбактам; порошок для приготовления раствора для инъекций 1,5 г.

Этанол, раствор 90%.

Нитроглицерин, таблетки подязычные 0,5 мг; концентрат для приготовления раствора для инфузий 1мг/мл; система терапевтическая трансдермальная, аэрозоль.

Индапамид; таблетки 2,5 мг.

Бисакодил; таблетки, 5мг; суппозитории ректальные 10 мг.

Метоклопрамид (церулин), раствор для инъекций в ампуле 0,5%/2мл.

Этамзилат; раствор для инъекций 12,5 %-2 мл.

Натрия гидрокарбонат; раствор для инфузий 4%-200 мл;

Метоклопрамид (церулин), раствор для инъекций в ампуле 0,5%/2мл.

Хирургическое вмешательство – трансплантатэктомия.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции включает назначение валганцикловир (таблетки 450мг) – 450 -900 мг/сутки/валацикловир 2000 мг/сутки. Продолжительность приема составляет у серопозитивного реципиента — 100 дней, у серонегативного реципиента при условии серопозитивного донора — 200 дней. В случае обнаружения Ig M и/или при наличии клинических признаков цитомегаловирусной инфекции и/или положительного результата на ЦМВ методом количественной ПЦР после курса лечения – дополнительное назначение вальганцикловира до достижения серонегативности.

В случае перенесенной операции трансплантатэктомия – лечение амбулаторным программным гемодиализом или постоянным амбулаторным перитонеальным диализом.

Аллотрансплантация

Из Википедии — свободной энциклопедии

Аллотрансплантация (allotransplantatio; от греч. allos другой, иной + трансплантация), или гомотрансплантация — пересадка органов и тканей от одной особи генетически и иммунологически другой особи того же биологического вида (в медицине — от человека человеку) [1] . Трансплантация и пересадка означают одно и то же, хотя термин пересадка чаще используется для обозначения переноса кожи [2] .

В настоящее время выполняется аллотрансплантация клеток, тканей и органов. Наиболее известным случаем аллогенной трансплантации является клетка крови. Тем не менее, существуют ограничения для выполнения этого типа трансплантации, что очень важно для иммунного ответа реципиента на трансплантированную ткань, поскольку этот тип трансплантатов между индивидуумами без генной связи и без предшествующего лечения отклоняется получателем среди первых дней (от 7 до 10 дней) из-за первичного иммунного ответа против аллотрансплантата. По этой причине для выполнения этого типа трансплантации необходимо провести различные тесты гистосовместимости между донором и реципиентом, чтобы быть более уверенным в том, что операция не приведет к отказу, такие тесты включают: группу ABO, перекрестные реакции, используемые для установления наличия предварительно сенсибилизированных антител против HLA донора, а также тесты на диабет, сердечные заболевания, функцию почек, новообразования и инфекции донора, когда он является живым донором [3] .

• близкородственную аллотрансплантацию (донором трансплантата является близкий генетический родственник, первой линии родства);
• дальнеродственную аллотрансплантацию (донор является дальним генетическим родственником, второй или третьей линии родства);
• неродственную аллотрансплантацию (донором является чужой человек, вообще не находящийся в генетическом родстве с реципиентом).

На сегодняшний день аллотрансплантация — преобладающий вид выполняемых трансплантаций почек, печени, сердца и лёгких, и более половины выполняемых трансплантаций костного мозга. Объясняется это тем, что далеко не у всех пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию, имеются однояйцевые близнецы, согласные на эксплантацию почки или на донорство костного мозга, а техника терапевтического клонирования органов и тканей находится пока в зачаточном состоянии.

Современное состояние технологий аллотрансплантации органов не позволяет осуществлять пересадку органов от произвольного донора произвольному реципиенту. И маловероятно, что это станет возможным когда-либо в будущем, в связи с тем, что так устроена иммунная система человека. Надежды трансплантологов мира сегодня связаны не с усовершенствованием технологий аллотрансплантации, а с развитием техники терапевтического клонирования органов, что в перспективе должно позволить производить стопроцентно гомологичные трансплантации всем пациентам.

Для успешной аллотрансплантации органа, для того, чтобы орган прижился и был функционален в организме реципиента, необходимо совпадение реципиента и донора по так называемым антигенам главного комплекса тканевой совместимости (MHC), или, по крайней мере, совпадение хотя бы по пяти из шести основных антигенов MHC. Несовпадение по двум антигенам MHC не исключает возможность трансплантации в принципе, но сильно повышает вероятность отторжения трансплантата. Несовпадение по трём и более антигенам MHC исключает саму возможность трансплантации от данного донора данному реципиенту.

Для аллотрансплантации, даже при наличии идеально совместимого (совпали шесть из шести антигенов MHC) и близкородственного донора, также требуется высокая степень иммуносупрессии (угнетения иммунной системы) организма реципиента, с тем, чтобы подавить возможное отторжение трансплантата и обеспечить его приживаемость. При неполном совпадении по МНС или при неродственной трансплантации требования к уровню обеспечиваемой иммуносупрессии ещё выше.