Оптимальные сроки начала терапии леводопой

Оптимальные сроки начала терапии леводопой Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Нодель М.Р.

В связи с тем что оптимальные сроки назначения препаратов леводопы являются предметом дискуссий, провели исследование, направленное на уточнение ведущих факторов риска возникновения флюктуаций и дискинезий, зависимости темпов их появления от сроков назначения терапии леводопой . Наблюдали 40 пациентов с болезнью Паркинсона (БП) с феноменом «истощения» дозы. Их средний возраст был 57,86 ± 8,02 года, длительность БП 6,38 ± 3,20 года. Для анализа связи между возникновением двигательных осложнений и клиническими особенностями БП использовали коэффициент Спирмена, а степень влияния различных переменных на наличие флюктуаций и дискинезий оценивалась методом дискриминантного анализа. Установили, что при назначении препаратов, содержащих леводопу , в течение первых 4 лет от дебюта БП феномен «истощения» дозы развивался в среднем через 4,6 ± 2,4 года терапии. В случае начала приема препаратов леводопы через 5 и более лет признаки флюктуаций появлялись в среднем через 2,26 ± 1,56 года лечения (р леводопы и стадия болезни. Сделан вывод: при выборе тактики терапии начальных стадий БП у большинства пациентов прежде всего целесообразно учитывать тяжесть болезни и степень ее влияния на повседневную активность пациентов, а не потенциальный риск возникновения флюктуаций и дискинезий.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Нодель М.Р.

Optimal Time for Beginning Treatment With Levodopa

Because an optimal time for beginning treatment with levodopa is not clarified so far, an aim of the study was to specify key risk factors for the development of motor fluctuations and dyskinesias and to study correlations between their manifestation and time for beginning treatment with levodopa . Forty patients (mean age 57,86 ± 8,02 years; mean illness duration 6,38 ± 3,20 years) with Parkinson’s disease (PD) with phenomenon of «dose exhaustion» were included. Spearman correlation analysis was used to assess correlations between the development of movement disorders and clinical features of PD. Effects of different variables on fluctuations and dyskinesias were calculated using discrimination analysis. If the treatment with levodopa was started during the first four years after disease onset, the phenomenon of «dose exhaustion» developed on average after 4,6 ± 2,4 years. In case of beginning the treatment during five and more years after PD onset, signs of motor fluctuations manifested after 2,26 ± 1,56 years (p levodopa and stage of disease predicted the development of dyskinesias. It has been concluded, that disease severity and its impact on daily activities of a patient, but not potential risk of fluctuations and dyskinesias, should be first of all taken into account in the choice of therapeutic tactics.

Текст научной работы на тему «Оптимальные сроки начала терапии леводопой»

Кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Россия

ОПТИМАЛЬНЫЕ СРОКИ НАЧАЛА ТЕРАПИИ ЛЕВОДОПОЙ

Резюме. В связи с тем что оптимальные сроки назначения препаратовлеводопы являются предметом дискуссий, провели исследование, направленное на уточнение ведущих факторов риска возникновения флюктуаций и дискинезий, зависимости темпов их появления от сроков назначения терапии леводопой. Наблюдали 40 пациентов с болезнью Паркинсона (БП) с феноменом «истощения» дозы. Их средний возраст был 57,86 ± 8,02 года, длительность БП— 6,38 ± 3,20 года. Для анализа связи между возникновением двигательных осложнений и клиническими особенностями БП использовали коэффициент Спирмена, а степень влияния различных переменных на наличие флюктуаций и дискинезий оценивалась методом дискриминантного анализа. Установили, что при назначении препаратов, содержащихлеводопу, в течение первых 4 лет от дебюта БП феномен «истощения» дозы развивался в среднем через 4,6 ± 2,4 года терапии. В случае начала приема препаратов леводопы через 5 и более лет признаки флюктуаций появлялись в среднем через 2,26 ± 1,56 года лечения (р 0,7 — высокая степень).

Материал и методы

В исследование были включены 40 пациентов с БП с феноменом «истощения». Средний возраст больных был 57,86 ± ± 8,02 года, длительность БП — 6,38 ± 3,20 года. Средняя длительность приема препаратов леводопы (накома или мадопа-ра) была 3,44 ± 2,23 года, а суточная доза — 460,53 ± 129,12 мг. У 40 % пациентов препараты, содержащие леводопу, являлись препаратами первого выбора в лечении БП, у 60 % — назначались в дополнение к амантадину или селегилину. Дискинезии периода «включения» были отмечены у 19 (48 %) пациентов, дискинезии периода «выключения» — у 22 (55 %) больных, двухфазные дискинезии — у 3 (8 %) пациентов.

При статистической оценке данных применялись непараметрические тесты Крускала — Уоллиса и Манна — Уит-ни. Уточнение связи между возникновением флюктуаций, дискинезий и возрастом пациентов, стороной дебюта, показателями тяжести (стадией), длительностью БП, продолжительностью приема леводопы и ее суточной дозой проводилось с использованием коэффициента Спирмена. Для уточнения значимости основных факторов развития осложнений оценивалась степень влияния различных переменных на наличие флюктуаций и дискинезий с помощью метода дискриминантного анализа.

При назначении содержащих леводопу препаратов в течение первых 4 лет от начала БП феномен «истощения» дозы развивался в среднем через 4,6 ± 2,4 года терапии. В случае начала приема препаратов леводопы спустя 5 и более лет признаки флюктуаций появлялись в среднем через 2,26 ± 1,56 года лечения. Указанные различия в сроках появления флюктуаций были статистически значимыми (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

44. Zappia M, Annesi G, Nicoletti G. et al. Sex differences in clinical and genetic determinants of levodopa peak-dose dyskinesias in Parkinson’s disease: an exploratory study //Arch. Neurol. — 2005. — 62. — 4. — 601-605.

45. Ziv I., Zilkha-Falb R., Offen D. et al. Levodopa induces apoptosis in cultured neuronal cells a possible accelerator of nigros-triataldegeneration in Parkinson’s disease?//Mov. Dis. — 1997. — 12. — 17-23.

Впервые опубликовано в «Журнале неврологии и психиатрии», 2010, № 4 Получено 11.10.10 □

Кафедра нервових хвороб Московсыко! медично! академП ¡м. 1.М. Сеченова, Рост

ОПТИМАЛЬЫ СТРОКИ ПОЧАТКУ ТЕРАПП ЛЕВОДОПОЮ

Резюме. У зв’язку з тим що оптимальш строки призначення препараив леводопи е предметом дискусш, провели дослщження, спрямоване на уточнення провщних факторiв ризику виникнення флюктуацш i дискшезш, залежноси темтв кньо! появи вщ строив призначення терапп леводопою. Спостеркали 40 пащенив iз хворобою Паркшсона (ХП) з феноменом «виснаження» дози. 1хнш середнш вж був 57,86 ± ± 8,02 року, тривалкть ХП — 6,38 ± 3,20 року. Для аналiзу зв’язку м1ж виникненням рухових ускладнень i клШчними особливостями ХП використовували коефщент Стрмена, а стутнь впливу рiзних змшних на наявшсть флюктуацш i дискшезш ощнювався методом дискримшантного аналiзу. Встановили, що при призначенш препараив, що мктять леводопу, протягом перших 4 роив вщ дебюту ХП феномен «виснаження» дози розвивався в середньому через 4,6 ± 2,4 року терапп. У випадку початку прийому препараив леводопи через 5 i бшьше роив ознаки флюктуацш з’являлися в середньому через 2,26 ± 1,56 року лжування (р Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Леводопа и болезнь Паркинсона: распространенные заблуждения

Результаты клинических исследований зачастую могут повести практикующих специалистов по ложному пути. Неверная интерпретация исследований и отсутствие их патофизиологического контекста формируют мифы о лекарственной терапии, которые, к тому же, отвечают принципам доказательной медицины. В этом материале — обзор трех таких мифов, связанных с побочными эффектами приема леводопы при болезни Паркинсона.

Введение

Болезнь Паркинсона — это одно из распространенных неврологических нарушений, хроническое прогрессирующее заболевание, развивающееся вследствие дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга. Причиной ранней инвалидизации пациентов с болезнью Паркинсона становится сочетание таких симптомов, как моторные нарушения (гипокинезия, мышечная ригидность, тремор), вегетативные и психические проявления. При этом последние присоединяются, как правило, на развернутых стадиях заболевания и связаны с вовлечением в патологический процесс недофаминергических регуляторных систем организма. Клинические проявления заболевания связаны с нейротоксическим эффектом: при прогрессировании дегенеративного процесса, в клетках нервных структур накапливается белок альфа-синуклеин, оказывающий токсическое действие и вызывающий нарушение функций сначала периферической, а затем и центральной нервных систем [1].

Кроме собственно болезни Паркинсона, принято выделять понятие синдрома паркинсонизма, возникающего при других нейродегенеративных состояниях; болезнь Паркинсона, таким образом, можно считать идиопатическим вариантом синдрома. К вариантам паркинсонизма относится, например, прогрессирующий надъядерный паралич. Синдром паркинсонизма имеет некоторые клинические отличия от болезни Паркинсона, такие как быстрое прогрессирование заболевания, раннее появление постуральной неустойчивости, пирамидные и мозжечковые знаки, раннее развитие дизартрии, дисфагии и контрактур.

Одним из наиболее эффективных средств в лечении болезни Паркинсона по данным исследования ELLDOPA является леводопа, или 3-гидрокси-L-тирозин [2]. Леводопа является предшественником дофамина, замещающим его недостаток в структурах головного мозга. Другие противопаркинсонические средства (агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы) имеют значительно меньшую эффективность, однако иногда назначаются вместо леводопы, как оказалось, часто из-за боязни развития побочных эффектов. Наиболее пугающими среди таких эффектов являются два состояния: лекарственная дискинезия и моторные флюктуации.

Дискинезия представляет собой непроизвольные движения в различных группах мышц — моторное нарушение, на первый взгляд кажущееся крайне нежелательным у пациентов с болезнью Паркинсона. Моторные флюктуации — это колебания эффекта леводопы, отмечающиеся при окончании действия очередной дозы препарата. Возникновение моторных флюктуаций связано с коротким временем полувыведения леводопы, что формирует неравномерную по своей интенсивности стимуляцию дофаминовых рецепторов. Со временем приема леводопы такие колебания становятся достаточно резкими и проявляются непредсказуемым появлением и исчезновением моторных симптомов болезни, что названо периодами «выключения» и «включения» соответственно.

Читайте также  Свечи при невралгии

Описанные побочные эффекты кажутся действительно пугающими, однако оказывается, что вокруг них существует множество ложных суждений, зачастую не позволяющих пациентам с болезнью Паркинсона получать эффективное и обоснованное лечение. Авторами материала было отобрано три распространенных мифа о приеме леводопы, каждый из которых был развенчан [3].

1 миф: прием леводопы вызывает дискинезию

Пойти по ложному пути в данном случае проще всего, ведь дискинезия часто встречается у пациентов, принимающих леводопу. В исследованиях было отмечено, что развитие и степень выраженности дискинезии положительно коррелирует с принимаемой дозой леводопы, но последняя является в данном случае важным, а не ключевым фактором развития моторных нарушений. В формировании дискинезии играет роль сочетание трех факторов: собственно болезнь Паркинсона, прием леводопы и механизм ее доставки. Первое условие подкрепляется тем, что прием леводопы не вызывает дискинезии при синдроме паркинсонизма, вызванном другими нейродегенеративными состояниями. В контексте метода доставки действующего вещества известно, что комбинация леводопа-карбидопа (в России — препарат Дуодопа), поступающая в организм путем кишечной инфузии в виде интестинального геля, не вызывает лекарственной дискинезии и снижает выраженность уже существующих гиперкинезов. Это достигается путем обеспечения постоянной умеренной стимуляции дофаминовых рецепторов. Таким образом, можно заключить, что возникающая при приеме леводопы дискинезия скорее связана со способом доставки препарата, нежели с его непосредственным действием. Более точное определение такого явления — это связанная с леводопой, а не вызванная ее приемом лекарственная дискинезия [4].

2 миф: агонисты дофаминовых рецепторов отдаляют развитие дискинезии в сравнении с леводопой

В терапии болезни Паркинсона существует понятие дискинезии «пика дозы». Это — проявление сверхсильной стимуляции дофаминовых рецепторов на высоте действия разовой дозы леводопы, при котором гипокинез, характерный для паркинсонизма, сменяется гиперкинезом. Дискинезия «пика дозы» (а также другие паттерны лекарственной дискинезии) демонстрирует эффективность проводимого лечения, но является нежелательным эффектом. Именно поэтому, зачастую клиницисты мотивируют неназначение леводопы желанием «отдалить» наступление дискинезий. Такие убеждения построены вокруг еще одного мифа о леводопе.

Как уже было сказано, иные противопаркинсонические средства, в том числе и агонисты дофаминовых рецепторов зачастую не достигают эффективности леводопы даже в максимально переносимых дозах. С этим и связан тот факт, что подобные средства не «откладывают» развитие дискинезии, а скорее неспособны ее вызвать. Поскольку срок развития дискинезии начинается от наступления болезни Паркинсона, а не от начала приема леводопы, намеренная отсрочка назначения последней не имеет практической значимости. Дискинезия у пациентов с болезнью Паркинсона все равно может наступить, однако в случае приема леводопы лекарственная дискинезия будет означать эффективность действия препарата, тогда как в отсутствие приема леводопы развитие заболевания может привести к куда более тяжелым последствиям.

Масштабное исследование, сравнивающее пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих и не принимающих леводопу, подтвердило большую значимость этого препарата в улучшении качества жизни, даже несмотря на возникновение дискинезий у пациентов. Согласно этому исследованию, большинство пациентов в конечном итоге переходят на прием леводопы или добавляют ее к имеющейся терапии для улучшения контроля симптомов. Только 2 % пациентов, принимающих леводопу, прекращают лечение вследствие побочных эффектов; в группе пациентов, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы МАО типа В их было 28 % и 23 % соответственно. Становится ясным тот факт, что несмотря на снижение частоты возникновения лекарственной дискинезии, противопаркинсонические средства без леводопы могут вызывать другие, немоторные нарушения, которые вкупе с недостаточной эффективностью этих препаратов становятся основанием для смены терапии на леводопу [5].

3 миф: моторные флюктуации и прием леводопы

Этот миф основан на исследованиях «до и после» приема леводопы, которые демонстрируют дозозависимые изменения моторных функций и число периодов «выключения» у пациентов с различными вариантами терапии. В механизме возникновения моторных флюктуаций важно понимать следующее: наличие периода «выключения», то есть появления моторных симптомов болезни Паркинсона, говорит об эффективности терапии, то есть о наличии предыдущего эпизода «включения» с оптимальным контролем моторных функций. Пациенты, принимающие леводопу в низких дозах и не имеющие периодов «выключения», скорее всего не имеют и периодов «включения», таким образом, в их случае принимаемая доза может оказаться неэффективной. Именно поэтому одна из клинических тактик «начать принимать леводопу как можно позже и как можно в более низких дозах» оказывается в корне неверной. Вместо леводопы в таком случае зачастую назначают другие противопаркинсонические средства; однако неэффективность такой методики уже была рассмотрена выше. Отмена леводопы является по сути недопустимой для заболевания, нуждающегося в заместительной терапии — также, как неверно было бы не назначать инсулин при сахарном диабете первого типа. При отсутствии правильной терапии леводопой в нужном объеме пациенты живут с еще большей нетрудоспособностью и худшим качеством жизни [3].

Таким образом, важно понимать, что терапия болезни Паркинсона леводопой при всей существующей картине побочных явлений является незаменимой по своей эффективности. Возникающие ассоциированные состояния демонстрируют патофизиологические эффекты действия препарата и в долгосрочной перспективе оказываются не такими инвалидизирующими и снижающими качество жизни, как немоторные следствия прогрессирования патологии. Врачи и пациенты должны быть правильно информированы о возможных последствиях приема леводопы, ведь только при наличии обоснованной достаточной терапии будет возможным полный терапевтический контроль над болезнью Паркинсона.

Источники:

  1. Alpha-synuclein in Parkinson’s disease. / Leonidas Stefanis. // Cold Spring Harb Perspect Med. — 2012. — Vol. 2, №2.
  2. Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson’s disease. / The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. — London: Royal College of Physicians — 2006. — p. 59–100.
  3. Common myths in the use of Levodopa in Parkinson disease: when clinical trials misinform clinical practice. / Espay AJ, Lang AE. // Jama Neurol. — 2017. — Vol. 74, № 6. — p. 633-634.
  4. Effect of levodopa-carbidopa intestinal gel on dyskinesia in advanced Parkinson’s disease patients. / Antonini A, Fung VS, Boyd JT [et al]. // Mov Disord. — 2016. — Vol. 31, №4. — p. 530-537.
  5. Don’t delay, start today: delaying levodopa does not delay motor complications. / Fox SH, Lang AE. // Brain. — 2014. — Vol. 137. — p. 2628-2630.

Леводопа (Levodopa)

Противопаркинсоническое средство. Является левовращающим изомером диоксифенилаланина — предшественника допамина, в который леводопа превращается под влиянием фермента допа-декарбоксилазы. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено ее превращением в допамин непосредственно в ЦНС, что приводит к восполнению дефицита допамина в ЦНС. Однако большая часть поступившей в организм леводопы превращается в допамин в периферических тканях. Образовавшийся в периферических тканях допамин не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы, т.к. не проникает в ЦНС, кроме того, он вызывает большинство периферических побочных эффектов леводопы. В связи с этим леводопу целесообразно комбинировать с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), что позволяет существенно снизить дозу леводопы и выраженность побочных эффектов.

При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от pH в нем. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. Некоторые аминокислоты пищи могут конкурировать с леводопой за абсорбцию из кишечника и транспорт через ГЭБ. C max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь.

Только 1-3% активного вещества проникает в мозг, остальная часть метаболизируется экстрацеребрально, в основном путем декарбоксилирования с образованием допамина, который не проникает через ГЭБ.

Около 75% выводится с мочой в виде метаболитов в течение 8 ч.

Индивидуальный. Лечение начинают с малой дозы, постепенно повышая ее до оптимальной для каждого больного. В начале лечения доза составляет 0.5-1 г/сут, средние терапевтические дозы — 4-5 г/сут. При лечении препаратами, содержащими леводопу с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы, в пересчете на леводопу применяют значительно меньшие суточные дозы.

Максимальная суточная доза при приеме внутрь составляет 8 г.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия, аритмии.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, анорексия, боли в эпигастрии, дисфагия, ульцерогенное действие (у предрасположенных пациентов).

Со стороны ЦНС: часто — самопроизвольные движения, нарушения сна, ажитация, головокружение; редко — депрессии.

Со стороны системы кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения.

При лечении препаратами, содержащими леводопу с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы, указанные побочные эффекты встречаются реже.

Не рекомендуется применение леводопы при беременности, за исключением наличия строгих показаний.

При необходимости применения леводопы в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями почек, легких, эндокринной системы, сердечно-сосудистой системы, особенно при указаниях в анамнезе на инфаркт миокарда, нарушения сердечного ритма; при психических нарушениях, заболеваниях печени, пептической язве, остеомаляции; у пациентов с заболеваниями, при которых может потребоваться применение симпатомиметических средств (в т.ч. при бронхиальной астме), антигипертензивных средств.

Следует избегать внезапного прекращения приема леводопы.

При переводе пациента с лечения леводопой на лечение леводопой с ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы прием леводопы следует прекратить за 12 ч до назначения комбинированного препарата.

Читайте также  Как супер быстро похудеть в домашних условиях?

Одновременное применение леводопы с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B) не рекомендуется, т.к. возможны нарушения кровообращения, в т.ч. артериальная гипертензия, возбуждение, сердцебиение, покраснение лица, головокружение.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период применения леводопы следует избегать деятельности, при которой требуются высокая концентрация внимания и быстрота психомоторных реакций.

При одновременном применении с антацидами повышается риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с антипсихотическими средствами (нейролептиками) производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена, фенотиазина, пиридоксина возможно угнетение противопаркинсонического действия.

При одновременном применении с бета-адреномиметиками возможны нарушения сердечного ритма.

При одновременном применении с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B) возможны нарушения кровообращения. Это связано с накоплением под влиянием леводопы допамина и норадреналина, инактивация которых замедляется под влиянием ингибиторов МАО.

При одновременном применении с м-холиноблокаторами возможно уменьшение противопаркинсонического действия; со средствами для наркоза — риск развития аритмии.

Имеются данные об уменьшении биодоступности леводопы при одновременном применении трициклических антидепрессантов.

При одновременном применении с диазепамом, клозепином, метионином, клонидином, фенитоином возможно уменьшение противопаркинсонического действия.

При одновременном применении с солями лития возможно повышение риска развития дискинезий и галлюцинаций.

При одновременном применении с папаверина гидрохлоридом, резерпином возможно значительное уменьшение противопаркинсонического действия; с суксаметонием — возможны аритмии; с тубокурарином — повышение риска развития артериальной гипотензии.

Леводопа

Фармакологическое действие

Леводопа (левовращающий изомер ДОПА) — противопаркинсонический препарат, представляет собой непосредственный предшественник дофамина. Устраняет гипокинезию, ригидность, тремор, дисфагию, слюнотечение. Противопаркинсоническое действие Леводопы обусловлено её превращением в дофамин непосредственно в центральную нервную систему, что приводит к восполнению дефицита дофамина в центральной нервной системе. Большая часть превращается в дофамин в периферических тканях; образовавшийся здесь дофамин не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы (не проникает в центральную нервную систему) и ответствен за большинство её побочных эффектов. В связи с этим леводопу целесообразно комбинировать с ингибиторами периферической дофа-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), что позволяет существенно снизить дозу леводопы и выраженность побочных эффектов.

Терапевтический эффект отмечается через 6–8 дней, а максимальный — через 25–30 суток.

Фармакокинетика

При приёме внутрь быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от pH в нём. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. Некоторые аминокислоты пищи могут конкурировать с леводопой за абсорбцию из кишечника и транспорт через гематоэнцефалический барьер. Максимальная плазменная концентрация (Cmax) достигается через 1–2 часа после приёма внутрь.

Только 1–3 % активного вещества проникает в мозг, остальная часть метаболизируется экстрацеребрально, в основном путём декарбоксилирования с образованием допамина, который не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Около 75 % выводится с мочой в виде метаболитов в течение 8 часов.

Показания

  • Болезнь Паркинсона;
  • синдром паркинсонизма (за исключением вызванного антипсихотическими лекарственными средствами).

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к леводопе;
  • выраженный атеросклероз;
  • гипертоническая болезнь;
  • выраженные нарушения функции печени, почек, сердечно-сосудистой и/или эндокринной систем;
  • закрытоугольная глаукома;
  • меланома;
  • бронхиальная астма;
  • психические заболевания;
  • детский возраст.

С осторожностью

  • Беременность;
  • грудное вскармливание;
  • детский возраст (до 12 лет);
  • инфаркт миокарда в анамнезе.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения леводопы при беременности не проведено.

При применении леводопы у животных (в дозах, превышающих от 5 до 20 раз максимально рекомендованную для человека) выявили признаки висцеральных и скелетных мальформаций у кроликов.

Применение леводопы в период беременности не рекомендуется, за исключением случав крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения леводопы в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли леводопа в грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

В период грудного вскармливания применяется только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для грудного ребёнка.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от схемы терапии и лекарственной формы.

Лечение начинают с малых доз, постепенно повышая их до оптимальной для каждого больного. Начальная доза — 0,25–1 г в 2–3 приёма. Дозу постепенно увеличивают на 0,125–0,75 г каждые 2–3 дня в зависимости от переносимости и до достижения оптимального терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза — 8 г.

Отмену проводят постепенно.

Препарат принимают во время еды или с небольшим количеством жидкости, капсулы проглатывают целиком.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы

Снижение аппетита, тошнота, рвота, запоры, дисфагия, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, гастралгия, желудочно-кишечное кровотечение (у больных язвенной болезнью в анамнезе).

Со стороны нервной системы

Сонливость или бессонница, тревожность, головокружение, параноидальные состояния, гипомания (при повышенном сексуальном влечении и антисоциальном поведении), эйфория, депрессия, деменция, атаксия, судороги, спастическая кривошея, дискинезия, хореиформные, дистонические и другие неконтролируемые движения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления, ортостатический коллапс, аритмии, тахикардия.

Со стороны органов кроветворения

Прочие

Полиурия; редко — диплопия.

Взаимодействие

При сочетании с антацидами повышается риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с антипсихотическими средствами (нейролептиками) производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена, фенотиазина, пиридоксина возможно угнетение противопаркинсонического действия.

При сочетании с β-адреномиметиками возможны нарушения сердечного ритма.

При одновременном применении с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО типа B) возможны нарушения кровообращения. Это связано с накоплением под влиянием леводопы допамина и норадреналина, инактивация которых замедляется под влиянием ингибиторов МАО.

Левомепромазин снижает противопаркинсоническую активность леводопы.

При одновременном применении с м-холиноблокаторами возможно уменьшение противопаркинсонического действия; со средствами для наркоза — риск развития аритмии.

Имеются данные об уменьшении биодоступности леводопы при одновременном применении трициклических антидепрессантов.

При одновременном применении с диазепамом, клозепином, метионином, клонидином, фенитоином возможно уменьшение противопаркинсонического действия.

При сочетании с солями лития возможно повышение риска развития дискинезий и галлюцинаций.

При одновременном применении с папаверина гидрохлоридом, резерпином возможно значительное уменьшение противопаркинсонического действия; с суксаметонием — возможны аритмии; с тубокурарином — повышение риска развития артериальной гипотензии.

Меры предосторожности

Недопустимо внезапное прекращение приёма препарата (при резкой отмене возможно развитие симптомокомплекса, напоминающего злокачественный нейролептический синдром, включающий мышечную ригидность, повышение температуры тела, отклонения в психике и повышение активности КФК в сыворотке крови).

Необходим контроль за пациентами, которым потребовалось внезапно снизить дозу препарата или прервать его приём, особенно если пациент получает антипсихотические средства.

При переводе на комбинированное лечение леводопой и ингибиторами периферической допа-декарбоксилазы приём леводопы следует прекратить за 12 часов до назначения ингибиторов периферической дофа-декарбоксилазы.

Не назначают для устранения экстрапирамидных реакций, вызванных лекарственными средствами.

В процессе лечения необходим контроль психического статуса пациента, картины периферической крови.

Пища с высоким содержанием белка может снижать абсорбцию.

Больным закрытоугольной глаукомой на фоне приёма препарата следует регулярно контролировать внутриглазное давление.

Лечение следует прекратить за 2–3 дня до проведения хирургического вмешательства, требующего общей анестезии.

Во время длительного лечения целесообразен периодический контроль функций печени, кроветворения, почек и сердечно-сосудистой системы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения леводопой необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Успешная реализация инновационного метода лечения болезни Паркинсона с помощью помпы для доставки леводопа-карбидопа интестинального геля (Дуодопа)

Успешная реализация инновационного метода лечения болезни Паркинсона с помощью помпы для доставки леводопа-карбидопа интестинального геля (Дуодопа)

Лечение пациентов с поздними стадиями болезни Паркинсона сопровождается значительными трудностями. Связано это с тем, что по мере прогрессирования заболевания истощается пул дофаминергических нейронов, а также снижается их депонирующая способность. В результате этого, развиваются моторные флуктуации и значимо сужается терапевтическое окно (рис. 1). Немалый вклад вносят и особенности фармакокинетики леводопы. Лечение таких больных с применением традиционных пероральных препаратов не позволяет пациентам обеспечить качество их жизни на желаемом уровне. Пациенты с поздними стадиями болезни Паркинсона большую часть времени проводят либо в состоянии «выключения», когда препарат не действует, либо в состоянии дискинезий – эффект, развивающийся в следствие «передозировки» болюсной дозы леводопасодержащих препаратов. Данные состояния могут составлять 80% и даже 90% всего периода бодрствования таких пациентов.

Рис. 1. Изменение ответа на леводопу по мере прогрессирования болезни Паркинсона.

В клинике нервных болезней при поддержке хирургов госпитальной хирургии в течение последних 11 лет проходят клинические исследования особой формы леводопы – леводопа-карбидопа интестинального геля (Дуодопа), которая при помощи установленной постоянной гастроеюнальной стомы доставляется в тощую кишку, где происходит всасывание леводопы при помощи аналога инфузомата – помпы, специального насоса.

В этом году в Военно-медицинской академии, силами специалистов клиник нервных болезней и общей хирургии, произведена первая установка гастроеюнальной стомы для осуществления данного вида лечения вне клинического исследования, с последующим лекарственным обеспечением в рамках квот Комитета здравоохранения нашего города.

Клинический случай. Пациентка К., 51 год, больна с 2002 года, когда впервые почувствовала неловкость в левых конечностях. В 2004 году впервые выставлен диагноз болезнь Паркинсона. С 2008 года получает леводопасодержащие препараты в виде пероральной терапии с положительным эффектом. С 2016 года появились моторные флуктуации, а позднее и дискинезии, которые с 2018 года носят инвалидизирующий характер. В конце 2020 года главным неврологом Санкт-Петербурга одобрена методика лечения леводопа-карбидопа интестинальным гелем (Дуодопой) для пациентки. 15.12.2020 года ей установлен назоеюнальный зонд (Рис. 2) и начата фаза титрации леводопа-карбидопа интестинального геля в соответствии с программой подбора дозы, которая была успешно достигнута в течение двух дней.

Читайте также  Арбуз польза и вред для похудения отзывы

Рис. 2. Схема установки назоеюнального зонда для фазы титрации.

17.12.2020 года пациентке выполнена гастральная стома и установлена трубка PEG-J. В нее была установлена трубка J-tube, свободный конец которой был заведен за связку Трейца, в соответствии с рекомендациями. Наружные части трубок были соединены коннектором, к которому подключена помпа (Рис. 3, Рис.4, Рис. 5).

Рис. 3. Схема установки постоянного гастроеюнального зонда.

Рис.4. Ход выполнения операции по установке гастроеюнального зонда.

Рис. 5. Установленный гастроеюнальный зонд с подключенной помпой.

В первые сутки адекватного состояния «включения» достигнуть не удалось, что вероятно связано с выходом пациентки из наркоза и соответствующей диетой. Однако на следующие сутки состояние пациентки в основном расценивали как «включения» и был осуществлен дополнительный подбор адекватной дозы и дополнительная титрация. В течение всего времени нахождения в стационаре осуществлялось обучение пациентки самостоятельной работе с настройками помпы, со сменой картриджей с гелем, с уходом за местом стомы, а также с промывкой трубок. 23.12.2020 года пациентка выписана домой (Рис. 6, Рис. 7).

В результате данного вида лечения у пациентки, которая требовала посторонней помощи, появилась возможность вернуться к полноценной жизни, удалось достичь существенного улучшения качества жизни.

Рис. 6. Пациентка самостоятельно осуществляет необходимые настройки помпы.

Рис. 7. Внешний вид пациентки с помпой

Появление данного вида лечения значительно расширяет возможности специалистов, занимающихся лечением болезни Паркинсона. Это поможет большинству пациентов на поздних стадиях заболевания вернуться к обычной повседневной жизни.

Оптимальные сроки начала терапии леводопой

Современные возможности фармакотерапии позволяют значительным образом улучшить качество и увеличить продолжительность жизни пациентов с болезнью Паркинсона (БП).

Наиболее эффективными средствами для симптоматического лечения БП являются препараты, содержащие леводопу. Их высокая эффективность настолько специфична для БП, что считается одним из ведущих критериев диагностики заболевания [18]. Внедрение этой группы препаратов в клиническую практику способствовало увеличению продолжительности жизни пациентов за счет улучшения двигательной активности и уменьшения риска возникновения осложнений, связанных с обездвиженностью [13].

Несмотря на общепризнанную эффективность и хорошую переносимость терапии, оптимальные сроки назначения леводопы неоднократно пересматривались и являлись предметом дискуссий. Обсуждаемые ранее в литературе вопросы возможного нейротоксического эффекта леводопы, а также взаимосвязь терапии с последующим развитием двигательных флюктуаций и дискинезий легли в основу одной из распространенных ошибочных тактик терапии БП — «леводопофобии», когда назначение леводопы неоправданно откладывается или препарат назначается в необоснованно малых дозах. Результатом такого «осторожного» подхода является прогрессирующее ухудшение повседневной активности и качества жизни пациента вследствие недостаточной коррекции симптомов болезни.

Обсуждение оптимальных сроков назначения препаратов леводопы связано с вопросом о влиянии препарата на течение заболевания. Теоретически леводопа может приводить к генерации свободных радикалов (образующихся при окислительном дезаминировании дофамина), тем самым способствуя апоптозу (программированной гибели клеток) и усугублению дегенеративного процесса [45]. Токсичность леводопы для дофаминергических нейронов была выявлена экспериментально при изучении воздействия леводопы на изолированную культуру клеток. Последующие исследовательские работы на животных, воспроизводящие более физиологичные условия эксперимента в условиях живого организма, свидетельствовали в большей степени о нейропротекторных свойствах леводопы в отношении дофаминергических нейронов [24, 30]. В частности, недавнее исследование на животных влияния леводопы и агониста дофаминовых рецепторов (АДР) прамипексола на дофаминергические нейроны в условиях экспериментального паркинсонизма показало сопоставимые нейропротекторные свойства препаратов, обусловленные угнетением процессов апоптоза и повышением выживаемости нервных клеток [37].

Для уточнения влияния леводопы на темпы прогрессирования заболевания Международной группой по изучению БП было проведено мультицентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование «Раннее против позднего начала терапии леводопой» (Earlier versus Later Levodopa Therapy — ELLDOPA) [14, 40]. Динамика симптомов БП оценивалась путем сопоставления показателей двигательных функций до начала терапии и через 9 мес. наблюдения. Для исключения симптоматического эффекта леводопы оценка результатов проводилась спустя 2 нед. после отмены леводопы или плацебо. В подгруппе, получавшей плацебо, была отмечена большая степень ухудшения двигательных функций (косвенно свидетельствующая о более значительном про-грессировании БП), чем у пациентов, принимавших леводопу. Полученные результаты либо трактуются как нейропротекторное действие леводопы, либо объясняются возможным пролонгированным симптоматическим эффектом препарата. При однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) у пациентов, принимавших леводопу, отмечалась бульшая степень снижения поглощения радиоактивного аналога дофамина пресинаптическими нигростриарными окончаниями, что может расцениваться как результат сокращения их количества и, следовательно, нейротоксического эффекта леводопы. В то же время изменение показателей поглощения аналога дофамина, возможно, обусловлено не нейротоксическим, а фармакологическим действием леводопы на дофаминовые транспортеры (белки, контролирующие пресинаптический захват дофамина).

Частота дофаминергических нежелательных явлений терапии определялась дозой леводопы. Прием 150 и 300 мг препарата в сутки не сопровождался возникновением нежелательных явлений терапии. Однако у пациентов, получавших 600 мг леводопы в сутки, отмечалась большая частота появления дискинезий (16 против 3 % в группах приема плацебо и низких доз леводопы).

Таким образом, результаты экспериментальных и клинических исследований не свидетельствуют об отрицательном влиянии леводопы на темпы прогрессирования БП. Следовательно, препараты леводопы могут являться препаратами выбора для лечения БП на разных стадиях заболевания. С целью минимизации риска возникновения дискинезий в качестве начальной терапии заболевания целесообразно назначать небольшие дозы леводопы (300-400мг в сутки) [14, 40].

Связь терапии леводопой с появлением флюктуаций и дискинезий является ключевым вопросом, лежащим в основе дискуссии о целесообразности назначения препаратов леводопы на ранних стадиях БП.

Двигательные флюктуации и дискинезии отмечаются в среднем у 40-50 % больных через 4-6 лет терапии леводопой [8, 32, 43]. Следует отметить, что появление флюктуаций и дискинезий специфично не только для терапии препаратами леводопы. Эти осложнения выявляются и у пациентов, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, но примерно в 2 раза реже, чем на фоне приема леводопы [39].

Напомним, что признаком флюктуаций является смена первоначального стабильного эффекта препаратов леводопы колебаниями выраженности симптомов заболевания в течение суток. Самой распространенной формой флюктуаций является феномен «истощения» действия однократной дозы, проявляющийся сокращением периода действия леводопы и возобновлением двигательных и недвигательных симптомов БП перед приемом очередной ее дозы. Первым признаком «истощения» эффекта дозы леводопы является усиление симптомов заболевания в ночные часы и по утрам — после перерыва в приеме лекарства, либо при пропуске приема очередной дозы днем. В дальнейшем ухудшение состояния пациентов проявляется закономерно перед приемом каждой последующей дозы леводопы и нивелируется после начала действия препарата. С прогрессированием болезни феномен «истощения» может смениться синдромом «включения — выключения», который отличается внезапными и быстрыми чередованиями периодов удовлетворительной двигательной активности («включения») и обездвиженности («выключения») [2, 4, 6, 7, 19].

Наряду с флюктуацией двигательных симптомов (брадикинезии, ригидности, тремора) со сменой периодов «включения — выключения» наблюдаются колебания выраженности и недвигательных нарушений БП — чувствительных, вегетативных симптомов, когнитивных, иногда эмоциональных и психотических расстройств [5, 16].

Параллельно с развитием флюктуаций течение БП осложняют дискинезии. Дискинезии разделяются на 3 основные категории в соответствии с периодом их возникновения после приема очередной дозы леводопы (дискинезии периода «включения», периода «выключения», двухфазные дискинезии) [2, 6, 19, 25].

Флюктуации симптомов и дискинезий при БП традиционно рассматриваются как осложнения терапии препаратами леводопы. Однако вопрос о том, в какой степени данные осложнения являются результатом лечения, а в какой — следствием прогрессирования болезни, к настоящему времени окончательно не ясен.

Согласно современной концепции, общим патогенетическим фактором для развития дискинезий и флюктуаций является кратковременная стимуляция дофаминовых рецепторов стриатума, обусловленная коротким периодом действия дофаминергических препаратов [4, 26, 27, 31]. Прерывистая (пульсирующая) стимуляция дофаминовых рецепторов реализуется в условиях значительного сокращения количества пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов, в везикулах которых накапливается дофамин и поддерживается его резерв. Как известно, леводопа имеет короткий период полужизни в плазме крови — около 60-90 мин. После прохождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) леводопа под действием ДОФА-декарбоксилазы метаболизируется в дофамин, который накапливается в везикулах пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов. Именно наличие резерва дофамина в пресинаптических окончаниях дофаминовых нейронов, обеспечивающего постоянный режим активации постсинаптических дофаминовых рецепторов, полагают, играет ведущую роль в поддержании продолжительного эффекта леводопы на ранних этапах заболевания [22, 31]. Однако постепенное сокращение количества пресинаптических окончаний дофаминовых нейронов по мере прогрессирования заболевания приводит к нарушению поддержания запаса дофамина и тесной зависимости его уровня в стриатуме от поступления леводопы, то есть от колебаний концентрации препарата в плазме крови [26, 38]. В результате нерегулярного поступления леводопы в стриатум дофаминовые рецепторы подвергаются кратковременной и интенсивной стимуляции дофамином, преобразованным из леводопы. В экспериментальных работах было показано, что следствием данного пульсирующего режима стимуляции рецепторов являются изменения паттерна импульсации нейронов базальных ганглиев, способствующие формированию флюктуаций и дискинезий [10, 28, 42].

Целью настоящего исследования явилось уточнение ведущих факторов риска возникновения флюктуаций и дискинезий, а также зависимости темпов их появления от сроков назначения терапии препаратами леводопы.