Патогенез врожденных пороков развития

Патогенез врожденных пороков развития

Лечение большинства генетических заболеваний основано на традиционных терапевтических методах. Последние могут включать диспансерное наблюдение, поддерживающую, лекарственную, заместительную (недостающие вещества или ферменты) терапию, оперативное вмешательство, изменение диеты и трансплантацию костного мозга.

Генная терапия включает активацию, подавление или искусственное внедрение генов в дефектные клетки с целью лечения заболевания. Такое лечение — экспериментальный этап для большинства изучаемых генетических заболеваний. По-прежнему существует множество нерешённых вопросов о методике и безопасности.

Генную терапию впервые использовали при лечении недостаточности аденозиндезаминазы (редкое рецессивное иммунное заболевание), меланомы и MB. У части пациентов отмечен некоторый положительный клинический эффект. В настоящее время считают, что генную терапию следует ограничить применением только в соматических клетках (не половых) с целью уменьшения риска влияния на будущие поколения.

Термин «dysmorphology» (пороки развития) включает изучение патологического строения, оценку дефектов при рождении и необычных физических черт, приобретённых во время эмбриогенеза.

Патогенез пороков развития

Мальформация. Первичный структурный дефект, возникший при развитии ткани или органа, например, spina bifida (расщепление позвонковых дуг) и расщепление верхней губы и нёба («заячья губа» и «волчья пасть»).

Деформация. Подразумевает патологическое внутриматочное механическое сдавление, которое вызвало искривление нормально сформированной структуры, например контрактуры суставов в связи со сдавлением плода при выраженном маловодий.

Дизрупция. Включает разрушение части тела плода, которое изначально было правильно сформировано, например разрыв амниотической мембраны может привести к амниотическим спайкам, которые вызывают дефекты укорочения конечностей.

Дисплазия. Связана с патологическим строением клетки или специфических типов ткани, например скелетные дисплазии и дисплазия почек.

Клиническая классификация врождённых пороков развития

Дефекты в пределах одной системы органов. Включают одиночные врождённые мальформации, такие как spina bifida (расщепление позвонковых дуг), и часто, мультифакторные по природе, имеют сравнительно низкий риск рецидива.

Последовательность. Речь идёт о схеме множественных аномалий, развившихся после одного инициирующего дефекта. Синдром Поттера (компрессия плода и лёгочная гипоплазия) — пример последовательности, при которой все аномалии могут быть прослежены от одной мальформации — агенезии почек.

Ассоциация. Группа мальформации, сочетанное развитие которых встречается чаще, чем при случайном совпадении, но от случая к случаю — в разных комбинациях, например ассоциация VACTERL [аномалии позвонков (vertebral), аноректальной области

Синдром. Когда определённая группа множественных аномалий повторяется у разных людей в устойчивом сочетании, это называют «синдром». Синдромы множественных мальформации часто связаны с умеренной и тяжёлой умственной отсталостью и могут быть вызваны:
• хромосомными дефектами;
• моногенной мутацией (доминантного или рецессивного типа);
• воздействием тератогенов, например алкоголя, лекарственных препаратов (особенно противосудорожных, такие как вальпроаты, карбамазепин и фенитоин) или вирусной инфекции во время беременности;
• неизвестной причиной.

Синдромальный диагноз пороков развития

Выявление дизморфического синдрома (что происходит редко) даёт информацию относительно:
• риска рецидива;
• прогноза;
• возможных осложнений, которые могут возникнуть и, вероятно, успешно лечатся при раннем выявлении; избегания лишних исследований;
• опыта и информации, которые родители могут получить у других семей с такой же проблемой в группах взаимопомощи.

Клинические проявления синдрома Нунан:
• Характерные черты лица.
• Иногда — умственная отсталость лёгкой степени.
• Короткая шея, крыловидные складки, низкая граница роста волос.
• Килевидная грудная клетка.
• Низкий рост.
• Врождённые пороки сердца (особенно часто — стеноз лёгочной артерии, ДМПП).

Клинические проявления синдрома Вильямса:
• Низкий рост.
• Характерные черты лица.
• Транзиторная неонатальная гиперкальциемия (иногда).
• Врождённый порок сердца (надклапанный аортальный стеноз).
• Умственная отсталость лёгкой или умеренной степени.

Клинические проявления синдрома Прадера-Вилли:
• Характерные черты лица. Гипотония.
• Расстройства пищеварения в период новорождённости.
• Плохая прибавка в весе в грудном возрасте.
• Ожирение в раннем детстве.
• Гипогонадизм.
• Задержка развития.
• Умственная отсталость.

Пороки развития:
• Охватывают врождённые дефекты и патологические клинические черты, возникающие в процессе эмбриогенеза.
• Представляют собой мальформацию, деформацию, дизрупцию или дисплазию.
• Классифицируются на односистемный дефект, последовательность, ассоциацию и синдром.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

— Вернуться в оглавление раздела «профилактика заболеваний»

Врожденные пороки и аномалии развития

В наше время многие пары мечтают о появлении малыша, но при этом большинство родителей беспокоится о физическом и умственном развитии будущего ребенка. По данным статистики, примерно у 5% детей выявляется врожденная патология. При этом врожденные пороки и аномалии развития являются одной из ведущих причин смертности в перинатальном периоде.

Статистика частоты возникновения врожденных пороков развития зависит от параметров регистрации пациентов, но так как общепринятого определения не существует, то к врожденной патологии относят разнообразные нарушения и дефекты. Чаще всего под термином «врожденные пороки развития» понимают стойкие морфологические изменения органа или организма, которые выходят за пределы возможных вариаций. Врожденные пороки и аномалии развития формируются во внутриутробном периоде или после рождения малыша в результате нарушения дальнейшего формирования органов.

Причины врожденной патологии

Врожденные пороки и аномалии занимают лидирующие позиции в структуре детской смертности и инвалидности. Для того, чтобы снизить риск появления детей с подобными нарушениями, необходимо тщательно изучить причины врожденных пороков. Все причины врожденных пороков разделены на 2 большие группы: эндогенные и экзогенные.

Эндогенные причины врожденной патологии, вызывающие появление врожденных пороков и аномалий – мутации генетического материала, перезревание половых клеток, гормональные нарушения, возраст родителей. Экзогенные причины врожденных пороков – физические факторы, химические вещества, микроорганизмы.

Влияние состояния здоровья и возраста родителей на будущее потомство известно с давних времен. Увеличение частоты рождения малышей с врожденными пороками и аномалиями развития у взрослых родителей обусловлено комплексом эндогенных и экзогенных причин, вызывающих старение половых клеток. В результате этого увеличивается частота мутаций, связанная со следующими процессами:

  • Снижение активности ферментов и уменьшение интенсивности обмена веществ, это приводит к потере способности восстановления поврежденных генов;
  • Рост повреждений половых клеток;
  • Увеличение восприимчивости хромосом к неблагоприятным факторам.

Среди всех эндогенных причин врожденных пороков развития особо выделяются мутации генетического материала. Именно они в большинстве случаев приводят к формированию врожденной патологии. Они могут образоваться в результате передачи дефектных генов от родителей или под воздействием негативных факторов.

Различают генные, хромосомные и геномные мутации. Генные мутации связаны с нарушениями внутренней структуры генов и в большинстве случаев именно они ответственны за наследственные врожденные патологии и аномалии. Хромосомные мутации вызваны изменением строения хромосом (удвоение участков, поломка части хромосомы, обмен сегментами и т.п.). Считается, что подобный вид мутации вызывает формирование врожденной патологии у детей в 7-8%. Геномные мутации – это изменение количества хромосом.

Среди эндогенных причин врожденной патологии следует выделить «перезревание половых клеток» — это комплекс изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, произошедший до оплодотворения. Подобные нарушения могут быть связаны с возрастом родителей, гормональными расстройствами, нарушением процесса созревания фолликулов, патологией половых органов.

Стоит отметить, что гормональные нарушения не только влияют на половые клетки, но и воздействуют на процессы развития, приводят к формированию врожденной патологии. Среди всех эндокринных расстройств особо выделяют сахарный диабет и фенилкетонурию. Сахарный диабет может стать причиной врожденных пороков развития разного типа, по данным статистики, в 37% появляются пороки опорно-двигательного аппарата, в 24% врожденная патология сердечно-сосудистой системы, в 14% врожденные пороки развития центральной нервной системы. К тому же у рожденных детей наблюдаются значительные нарушения в строении разных органов и систем, в дальнейшем они отстают в умственном развитии. Фенилкетонурия может стать причиной врожденных пороков развития мозга, сердца, нередко она приводит к самопроизвольному выкидышу.

Экзогенные причины врожденных пороков могут приводить к повреждению уже сформированных органов и систем или мутациям генетического материала. Радиационное излучение, как правило, становится причиной врожденной патологии разных органов и систем: ЦНС, органа зрения, иммунитета, кожных покровов и других. Степень нарушений зависит от многих факторов. Врожденные пороки и аномалии развития могут быть обусловлены как прямым повреждающим действием излучения, так и нарушением процессов обмена веществ, проницаемости барьеров и клеточных мембран.

Механические факторы также могут стать причинами врожденных пороков. Чаще всего регистрируют врожденные патологии у детей в результате чрезмерного давления матки, сдавления плода новообразованиями, травм и повреждений брюшной полости во время беременности.

Химические факторы, как причины врожденной патологии, могут по-разному воздействовать на беременных женщин. Риск возникновения серьезных нарушений и врожденных пороков развития зависит от степени тератогенности. Механизм формирования врожденной патологии новорожденных связан с прямым повреждающим действием на клетки плода, поэтому имеет значение молекулярная масса химических веществ (менее 1000), которые могут пройти через плацентарный барьер. Среди всех химических соединений, которые с высокой степенью вероятности вызывают врожденные патологии у детей, следует выделить цитотоксические и антибактериальные лекарственные препараты, алкоголь, наркотические вещества, табак.

Многие микроорганизмы также могут стать причиной врожденных пороков. Чаще всего врожденная патология новорожденных формируется в результате воздействия вирусов краснухи, цитомегаловируса, герпеса, гриппа, оспы, Коксаки. Степень и частота врожденных пороков развития зависит от периода беременности на момент заражения.

Стоит отметить, что причиной врожденных пороков развития может стать неправильный образ жизни беременной. В частности, недостаточное пребывание на свежем отдыхе, неполноценный отдых. Стоит отметить, что нерациональное и несбалансированное питание также может стать причиной врожденных пороков, особенно недостаток фолиевой кислоты и витамина Е. Вегетарианская диета – это причина врожденной патологии центральной нервной системы, костно-мышечного аппарата. Стоит отметить, что в 50% случаев специалисты не могут выделить конкретные причины врожденных пороков развития.

Патогенез врожденных пороков развития плода

Механизм формирования наследственных и врожденных пороков плода изучен не полностью. Специалисты доказали, что врожденные патологии плода обусловлены нарушениями процессов размножения, миграции и дифференцировки клеток, их гибели, расстройствами кровообращения и другими изменениями. Большая часть врожденных пороков развития у детей формируется в первые 10 недель беременности (в критические периоды). Воздействие неблагоприятных факторов в 1-2 неделю беременности часто приводит к гибели зародыша, а не порокам развития плода. А влияние факторов на 2-6 неделе беременности, как правило, заканчивается формированием врожденной патологи новорожденных.

Классификация врожденных пороков

Специалисты выделяют несколько классификаций врожденных пороков, основанных на разных принципах.

Классификация врожденных пороков по причинам появления:

  • Наследственные;
  • Приобретенные;
  • Мультифакториальные;
  • Неустановленные.

Классификация врожденных пороков по времени появления:

  • Гаметопатии: развиваются из-за старения или мутации генетического материала половых клеток, часто заканчиваются самопроизвольными выкидышами;
  • Бластопатии – первые 2 недели после оплодотворения;
  • Эмбриопатии – 2-12 неделя беременности (большая часть врожденных пороков развития), если неблагоприятные факторы воздействуют на 2 неделе, то возникают грубые врожденные пороки развития плода, на 3-4 неделе формируется множество различных органов и систем, поэтому негативные причины могут вызвать самые разнообразные врожденные пороки новорожденных;
  • Фетопатии – с 9 недель до родов, срок делится на ранний и поздний периоды. В раннем фетальном периоде развиваются врожденные пороки развития уже образованных органов (нарушение дифференцировки их клеток).

Классификация врожденных пороков по степени тяжести:

  • Летальные – несовместимые с жизнью врожденные пороки развития;
  • Тяжелые – врожденные пороки, требующие срочного лечения;
  • Умеренно тяжелые – врожденные патологии плода, не оказывающие сильного влияния на качество жизни и общее здоровье.
Читайте также  Туберкулез почек и мочевых путем

Классификация врожденных пороков по распространенности:

  • Изолированные – врожденный порок 1 органа;
  • Системные – врожденные пороки органов в пределах 1 системы;
  • Множественные – врожденные пороки различных органов.

Классификация врожденных пороков по локализации – поражение определенной системы (например, дыхательной, пищеварительной и т.п.).

Стоит отметить, что врожденные пороки новорожденных могут быть поделены на 4 группы:

  • Врожденные пороки количества (аплазии, удвоение, слияние и т.п.);
  • Врожденная патология положения (дистопия, эктопия, инверсия);
  • Врожденный порок формы и размера (гипо- или гиперплазия, гипо- или гипертрофия);
  • Врожденный порок строения (атрезия, стеноз, киста, дисплазия и т.п.).

Диагностика врожденной патологии

В наше время, благодаря достижениям современной медицины, возможна ранняя диагностика врожденной патологии во внутриутробном периоде. Информация, полученная после диагностики врожденных пороков, необходима для принятия решения о дальнейшей тактике ведения пациентки:

  • срочного лечения врожденного порока;
  • проведения родов в специализированных учреждениях для своевременного лечения врожденных пороков;
  • прерывание беременности при невозможности лечения врожденного порока и нарушениях, несовместимых с жизнью.

Стоит отметить, что терапия детской врожденной патологии различается по степени тяжести и природе порока. По данным статистики, врожденные патологии плода в 25% случаев приводят к гибели малыша в течение 1 года жизни. В 25% врожденные пороки развития у детей приводят к умственным и физическим отклонениям. И только в 5% случаев есть возможность проведения лечения детской врожденной патологии.

Диагностика врожденной патологии заключается в проведении прямых (инвазивных и неинвазивных) и непрямых способов исследования.

Непрямые методы диагностики врожденных пороков: анализы крови на АФП, ХГЧ, гормоны, иммунологические, серологические, генетические тесты и т.п. На основании результатов этих исследований можно предположить наличие или высокий риск развития врожденных пороков плода. Особое значение в диагностике врожденной патологии имеет определение уровня АФП и ХГЧ, так как отклонения от нормы часто предполагают формирование врожденной патологии плода, в частности нервной системы.

Помимо этих способов исследования, все беременные проходят неинвазивные прямые методы диагностики врожденных пороков в плановом порядке: УЗИ, допплерометрия, КТГ. УЗИ проводится 3 раза в течение всего срока беременности, но при необходимости назначают дополнительные процедуры. Так как к 19-20 неделе уже сформированы практически все органы и системы, то видны на УЗИ врожденные пороки развития плода в 80-86% случаев. Одна из разновидностей УЗИ – допплерометрия, позволяющая оценить параметры кровообращения. При этом признаки врожденных пороков развития на УЗИ определяются в ранние сроки беременности.

На 28-30 неделе беременности и во время родов беременным проводят КТГ, этот метод позволяет оценить характер сердечных сокращений плода (при помощи УЗ датчика) и схваток, а также определить вероятность осложнений родового и послеродового периода. Стоит отметить, что КТГ позволяет определить УЗ признаки врожденных пороков развития сердца и системы кровообращения, а также врожденные пороки центральной нервной системы. Если результаты неинвазивной диагностики врожденных пороков плода неудовлетворительны, то прибегают к дополнительным инвазивным методикам для изучения генетического материала плода (амниоцентезу, плацентоцентезу, хорионцентезу, забору крови пуповины, биопсии ворсин хориона).

Профилактика врожденных пороков

Профилактика врожденных пороков предусматривает проведение индивидуальных и массовых мероприятий. Индивидуальные методы профилактики врожденных пороков основаны на медико-генетическом консультировании, где специалист определяет степень риска развития врожденного порока плода. Чаще всего к генетику обращаются семьи, в которых есть наследственные или врожденные патологии у кого-либо из родственников. Для проведения оценки рисков развития врожденной патологии плода проводят методы пренатальной диагностики для определения состояния здоровья родителей. Часто составляют проектирование совокупности генов, позволяющее определить риск формирования врожденного порока развития плода из-за нарушений генетического материала или составления неправильных комбинаций. Помимо этого, для профилактики врожденных пороков будущим родителям следует вести правильный образ жизни и отказаться от вредных привычек.

Внутриутробные пороки развития

Врожденные пороки развития плода

К сожалению, далеко не все новорожденные детки отличаются крепким здоровьем, отсутствием аномалий и врожденных пороков. Такие патологии считаются одним из самых серьезных осложнений беременности, которые нередко приводят к инвалидности и даже смертности детей. Следует сразу сказать, что ребенок с врожденными пороками может появиться на свет абсолютно в любой семье — молодой, здоровой, без вредных привычек, с нормально протекающей беременностью. Рожденные крохи с врожденными пороками развития — серьезное испытание для их родителей. Зачастую первый вопрос, возникающий у семейной пары: откуда у нашего ребенка порок развития? К сожалению, в ситуации, когда в организме женщины уже развивается больной ребенок главным является совсем другой вопрос: помешает ли этот порок ему жить? Можно ли помочь этому малышу? Или аномалия развития несовместима с нормальной жизнью и стоит прервать эту беременность?

Необходимость перинатальных консилиумов

Для ответов на эти сложные вопросы при крупных перинатальных центрах создаются специальные группы врачей – перинатальные консилиумы. В состав перинатального консилиума непременно входят врач-диагност (УЗИ) врач-генетик, акушер гинеколог, неонатолог и представитель администрации перинатального центра. В перинатальном консилиуме ФГБУ НЦАГиП им В.И.Кулакова принимают участие хирурги и неонатологи реаниматологи, так как новорожденным в нашем центре оказывают хирургическую помощь сразу после рождения.

Основная задача перинатального консилиума как раз и заключается в том, чтобы определить сможем ли мы помочь ребенку, оказать ему помощь и свести к минимальным последствиям возникшую у него аномалию развития?

Врожденные пороки развития плода можно разделить на две большие группы — наследственно обусловленные (то есть заложенные в генах и хромосомах, передающиеся по наследству) и собственно врожденные (приобретенные в ходе внутриутробного развития). Такое деление довольно условно, так как большинство дефектов развития вызываются сочетанием наследственной предрасположенности и неблагоприятного внешнего воздействия, представляя собой мультифакториальные аномалии.

Проблема врожденных пороков развития плода очень многообразна, изучением этого вопроса занимаются различные специалисты — генетики, неонатологи, эмбриологи, специалисты по дородовой (пренатальной) диагностике. Разобраться в причинах всегда бывает непросто.

В зависимости от объекта поражения и времени воздействия вредных факторов выделяются следующие пороки развития:

  1. Гаметопатии — изменения в половых клетках, которые произошли еще до оплодотворения. Это обусловленные наследственностью пороки, основанные на спорадических мутациях в родительских половых клетках.
  2. Бластопатии — нарушения, произошедшие в первые две недели после оплодотворения.
  3. Эмбриопатии — поражения, которые затронули зародыш еще до момента его прикрепления к стенке матки. Зачастую подобное повреждающее воздействие на плод происходит на 4-6 неделе беременности и ведет к развитию порока сердца, на 12-14 неделе — становится причиной аномалий половых органов ребенка.
  4. Фетопатии — заболевания плода, которые возникают, начиная с 11-ой недели беременности и до рождения.

По последовательности появления пороки могут быть первичными и вторичными. Первый тип связан с мутациями, влиянием тератогенных факторов. Второй — это следствие первичных пороков (например, гидроцефалия, которая возникает при спинномозговой грыже).

По распространенности пороки делят на:

  • изолированные — отмечаются только в каком-то одном органе;
  • системные — несколько первичных пороков, локализующихся в одной системе;
  • множественные — пороки, которые отмечаются в двух и более системах.

Подобные отклонения могут быть связаны с мутациями, влиянием тератогенных факторов.

Таким образом, врожденные пороки развития плода представляют собой особую группу отклонений и аномалий ребенка, которые развиваются по разным причинам. Но это не значит, что бороться с подобной неприятностью нельзя. Современные методы пренатальной диагностики позволяют выявить и устранить некоторые дефекты еще на стадии внутриутробного развития крохи. Поэтому терять надежды на выздоровление малыша не стоит.

Врожденные пороки развития плода выявляются при проведении ультазвукового исследования плода. При некоторых видах аномалий может возникать сопутствующая патология беременности (например, многоводие или угроза прерывания беременности), но в подавляющем большинстве случаев сформировавшийся порок развития плода никак не отражается на течении беременности и не ощущается беременной женщиной.

Также для уточнения этиологии врожденного порока развития и прогноза для жизни и здоровья плода проводится инвазивная пренатальная диагностика – амниоцентез, в ходе которого производится забор амниотической жидкости и выделение из нее клеток плода с последующим кариотипированием (определением количества и качества хромосом).

Некоторые врожденные пороки развития успешно корректируются хирургическим путем

Патогенез врожденных пороков развития

Формирование врожденных пороков — результат отклонений от нормального развития особи. Такое развитие происходит на протяжении длительного отрезка времени и осуществляется благодаря цепи последовательных и связанных друг с другом событий. Единый процесс индивидуального развития можно представить основными этапами:

  • гаметогенез,
  • оплодотворение,
  • эмбриональный морфогенез,
  • постэмбриональное развитие.

Основным содержанием гаметогенеза (образования половых клеток), по образному выражению С. Raven, является «кодирование морфогенетической информации», в процессе реализации которой из одноклеточного зародыша (зиготы) развивается многоклеточный организм. Морфогенетическую информацию несут ядерные гены, локализованные в хромосомах гамет (генотипическая информация), и цитоплазматические факторы -белки цитоплазмы (цитоплазматическая информация). Оба вида информации образуют единую ядерно-цитоплазматическую систему, обусловливающую развитие организма.

Эмбриональный морфогенез , т. е. формирование морфологических структур эмбриона, включает эмбриональный гистогенез — возникновение специализированных тканей из малодифференцированных клеток эмбрионального зачатка, и органогенез — развитие органов и систем организма. Эмбриональный морфогенез осуществляется при взаимодействии генома зародыша и организма матери, в особенности ее гормональной и иммунной систем, и связан с процессами размножения, роста, миграции, дифференциации и отмирания клеток и формообразованием органов и тканей.

Эти процессы контролируются сложным взаимодействием генетических, эпигеномиых и внешних факторов, определяющим в конечном итоге временную и пространственную последовательность экспрессии генов и тем самым цитодифференциров-ку и морфогенез. Включение одних н выключение других генов происходит на протяжении всего эмбриогенеза. Соответственно этим процессам изменяются временные структуры зародыша, которых в течение эмбриогенеза насчитываются сотни, и формируются они иа внутриклеточном, клеточном, экстраклеточном, тканевом, межтканевом, органном и межорганном уровнях. Нарушение любого из вышеперечисленных механизмов в дискретном процессе эмбриогенеза влечет за собой отклонение от нормального развития и, следовательно, может реализоваться во врожденный порок. На внутриклеточном уровне к «пусковым» механнзмам нарушения развития относятся изменения молекулярных процессов, вовлеченных в репликацию изменения путей биосинтеза и белкового питания зародышей, нарушения энергетического обмена и других интимных механизмов, определяюших жизнедеятельность клеток

К основным клеточным механизмам тератогенеза относятся изменения размножения, миграции и дифференцировки.

Нарушения размножения в основном связаны со снижением митотической активности клеток и проявляются торможением прелиферативной активности клеток вплоть до полной ее остановки. Результатом таких изменений могут быть гипоплазия или аплазия любого органа или части его, а также нарушение слияния друг с другом отдельных эмбриональных структур, формирующих орган, поскольку слияние происходит в строго определенные периоды.

В результате низкой пролиферативной активности контакт между эмбриональными структурами нарушается (опаздывает). Такой механизм, очевидно, лежит в основе многих дизрафий (некоторые расщелины губы, неба, спинномозговые грыжи). Таким образом, любой фактор (генетический или средовый), способный снижать митотическую активность в ходе эмбриогенеза (например, ингибиторы синтеза ДНК, хлоридин, дефицит кислорода в клетках и тканях, вирус краснухи, числовые аберрации хромосом), может привести к развитию врожденного порока. В результате нарушения миграции клеток могут развиться гетсротопии, агенезии и другие пороки. В эксперименте, проведенном на крысах с введением им избыточного количества витамина А, показано, что тяжелые симметричные расщелины лица образуются в результате нарушения миграции клеток пейроэктодермального гребня в эмбриональные верхнечелюстные отростки. При большинстве хромосомных болезней в белом веществе головного мозга находят гетеротопию нейронов, обусловленную нарушением процессов миграции. С нарушением миграции связывают происхождение синдромов Робинова и Ди-Джорджи.

Дифференциация, т. е. образование разнородных клеток, тканей и органов из однородного эмбрионального зачатка, последовательно происходит в течение всего эмбриогенеза. Такая дифференциация может прекратиться на любом этапе развития, что повлечет за собой рост бесформенной массы недифференцированных клеток (как это наблюдается у ранних аборту-сов), агенезию органа или системы органов, их морфологическую и функциональную незрелость, а также персистироваиие. эмбриональных структур. Ключевые позиции в специализации клеток занимает дифференциальная активность генов в результате которой в разные фазы эмбриогенеза синтезируются специфические для каждой стадии изоферменты, с которыми в основном и связана индукция клеток и тканей в определенном направлении. В этом процессе участвуют как минимум два объекта — донор фермента или гормона и реципиент их. Нарушение развития может возникать как при недостаточной функции или отсутствии генов и клеток-продуцентов этих веществ, так и при изменениях в клетках-мишенях. Например, отсутствие активности к андрогену в клетках-мишенях зачатков мужских половых органов, обусловленной рецепторами, способными «узнавать» соответствующий гормон, приводит к различным порокам этих органов. Отсутствие тестикуляриых гормонов у плодов с генетическим мужским полом приводит к развитию половых органов по женскому типу.

К экстраклеточным факторам регуляции эмбриогенеза относятся компоненты экстраклеточного матрикса — гликозамино-гликаны, протеогликаны, коллагеновые белки, фиброиектин, участвующие во всех процессах органогенеза. Нарушения нормального функционирования компонентов экстраклеточного матрикса могут быть обусловлены генетическими и тератогенными факторами. Например, такие химические тератогены, как салицилаты и аминоникотин, талидомид и дилантин, соответственно нарушающие синтез и процессинг протеогликанов и коллагена, обусловливают ряд пороков конечностей, сердца, глаз, неба.

К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне относятся гибель отдельных клеточных масс, замедление распада и рассасывания клеток, отмираклгих в ходе нормального эмбриогенеза, а также нарушение адгезии тканей. Физиологическая гибель клеток происходит под влиянием лизосомальных ферментов во многих органах в процессе их окончательного формирования. Такая «запрограммированная» (первичная) гибель клеток наблюдается при слиянии первичных анатомических структур (например, небных отростков, мышечно-эндокардиальных выступов), реканализации кишечной трубки, открытии естественных отверстий или, например, при регрессии межпальцевых перепонок при формировании пальцев. В ряде случаев наблюдается избыточный распад клеток, что может привести к некоторым дисмелиям, дефектам перегородок сердца, свищам. Вторичная гибель клеток и тканей связана с циркуляторными расстройствами (тромбоз сосудов, их сдавление, кровоизлияния) или непосредственным цитолитическим действием повреждающего фактора, например вируса краснухи.

Задержка физиологического распада клеток или замедление рассасывания их вследствие недостаточной макрофагальной реакции или нарушений функций компонентов экстраклеточного матрикса могут приводить к синдактилии, атрезиям, смещению устья аорты, сочетающемуся с дефектом межжелудочковой перегородки. Сходной по механизму является замедленная инволюция некоторых эмбриональных структур, например удлинение времени функционирования апикального эктодермального гребня, приводящая к развитию преаксиальной полидактилии.

Нарушение механизма адгезии , т. е. процессов «склеивания», «удержания» и «срастания» эмбриональных структур, может привести к развитию порока даже в тех случаях, когда пролиферация тканей и рост эмбриональных структур органов были нормальными. Нарушение механизма адгезии как и недостаточно активная пролиферация лежат в основе многих пороков типа дизрафий (например, пороки, связанные с незакрытием нервной трубки).

Врожденные пороки после окончания основного органогенеза — это главным образом остановка в развитии (например, гипоплазии), задержка перемещения органа на место окончательной его локализации (тазовая почка, крипторхизм), вторичные изменения, связанные со сдавлением (например, деформация конечностей при маловодий, амниотические перетяжки) .

Прогрессивную роль в понимании патогенеза н в установлении причин врожденных пороков сыграло учение С. Stockard и П. Г. Светлова (1937, 1960) о критических периодах , а также учение Е. Schwalbe о тератогенетических терминационных периодах. Эти периоды часто отождествляются, что неверно. Под термином «критические периоды», введенным в научную литературу в 1897 г. П. И. Броуновым, понимают периоды в эмбриогенезе, отличающиеся повышенной чувствительностью зародыша к повреждающему действию факторов внешней среды. У млекопитающих критические периоды совпадают с периодами имплантации и плацентации. Первый критический период у человека приходится на конец 1 — й — начало 2-й недели беременности. Воздействие повреждающего фактора в это время в основном приводит к гибели зародыша. Второй период охватывает 3-6-ю недели, когда аналогичный фактор чаше индуцирует порок развития.

Критические периоды совпадают с периодами наиболее интенсивного формирования органов и связаны в основном с периодичностью проявлений морфологической активности ядер.

Под термином тератогенетический терминационный период понимают предельный срок (от лат. terminus — предел, граница), в течение которого повреждающие факторы могут вызывать порок развития. Поскольку тератогенный фактор может привести к развитию порока лишь в том случае, если он действовал до окончания формирования органа, а формирование органов (тем более различных пороков) не совпадает во времени, каждый порок имеет свой терминационный период.

Ортопедия и травматология
Детский ортопедический институт Г.И. Турнера
Остеосинтез академика Г.А. Илизарова

Фищенко П.Я., Капитанаки И.А.

Этиология и патогенез врожденной патологии у человека до настоящего времени остаются неясными. Известно, что антенатальная заболеваемость и смертность достигают огромных цифр, которые особенно высоки на самых ранних стадиях развития эмбриона. По данным Stockard, 25% человеческих зародышей вообще погибают в связи с наличием патологии, несовместимой с жизнью.

В онтогенезе каждого человека неизменно повторяется унаследованный от предков процесс развития сложного организма из оплодотворенной яйцевой клетки. Последовательность и характер огромного количества биохимических реакций, лежащих в основе развития многоклеточного организма, закодированы в наследственном аппарате половых клеток и передаются зиготе.

Для реализации четкой последовательности процессов онтогенеза необходимы соответствующие условия внешней и внутренней сред, в которых развивается эмбрион. Малейшее отклонение от необходимых для нормального развития зародыша условий способно повлиять на него и направить ход развития по неправильному руслу.

Воздействие неблагоприятного фактора в течение короткого периода времени и своевременное его устранение может не нарушить нормального развития зародыша. Напротив, более длительное и выраженное по степени действие тератогенного фактора приводит к необратимым изменениям. При этом нарушение одного из звеньев нормального хода онтогенеза может повлечь за собой все более значительные отклонения от нормы, в результате чего зародыш погибает в начале своего развития. Следствием такой внутриутробной гибели зародышей являются спонтанные аборты (25% человеческого рода). Когда же тератогенный фактор не привел к гибели зародыша, а лишь нарушил в какой-то степени ход его нормального развития — формируется порок развития органа или системы. В свою очередь, он может быть совместимым или несовместимым с дальнейшей жизнью.

Врожденную патологию, в зависимости от природы и времени возникновения, принято делить на наследственную, передающуюся генетическим аппаратом, и ненаследственную, обусловленную воздействием тератогенных факторов на различных стадиях развития зародыша. Наследственная и ненаследственная врожденная патология глубоко отличаются друг от друга.

Возникновение наследственной врожденной патологии относится к периоду созревания половых клеток родителей и связано с рядом предыдущих поколений. Кроме того, наследственные аномалии — это результат мутаций, т. е. изменений хромосомного наследственного аппарата. Эти аномалии практически необратимы.

Несмотря на различие между наследственными и ненаследственными аномалиями, патогенез их следует рассматривать вместе, так как они внешне неотличимы друг от друга. Ненаследственные (фенотипические) пороки развития копируют наследственные (генотипические), и поэтому были названы Goldschmidt «фенокопиями» мутаций (П. Г Светлов 1962).

Давно известен тот факт, что одинаковые повреждения могут быть вызваны действием совершенно различных неблагоприятных факторов. Это зависит от того, что в процессе онтогенеза организм проходит через так называемые критические периоды, в течение которых совершаются процессы детерминации последующих этапов развития. В момент критического периода клетки организма находятся в состоянии самой высокой чувствительности. Естественно, что воздействие любого внешнего агента в этот период приводит к повреждению зачатков.

В связи с тем, что различные органы и системы проходят критические периоды неодновременно, повреждаются те или иные зачатки и возникают определенные (локализованные) пороки развития. Ученым удалось установить, что в онтогенезе человека имеются два критических для жизни эмбриона периода — 1-я неделя и 5—8-я недели внутриутробного развития. Воздействие повреждающего фактора в эти периоды приводит к развитию максимального числа аномалий (и в первую очередь к гибели зародыша).

Критические периоды развития отдельных органов приходятся на 3—5-ю недели развития зародыша человека. В этот период наряду со смертностью можно ожидать развития локальных пороков (П. Г. Светлов).

Из сказанного ясно, что в ранние сроки беременности существует наибольшая опасность для жизни плода. В связи с этим приобретает особую важность проблема охраны раннего антенатального периода развития. Нарушения нормального развития зародыша могут быть вызваны целым рядом причин, которые условно делят на экзогенные и эндогенные.

ЭКЗОГЕННЫЕ ПРИЧИНЫ

К экзогенным причинам относятся физические, химические, биологические и психические факторы.

Механическое воздействие в виде повышенного давления на развивающейся плод может привести к нарушению питания его тканей и вызвать тератогенный эффект. При олигогидрамнии уменьшаются защитные свойства околоплодной жидкости и увеличивается опасность внешнего воздействия. Длительное давление на эмбрион может существовать при многоплодной беременности, а также при пороках развития матки и ее опухолях (фибромиомах) и сужении таза. Известно, что средняя частота уродств плода повышается при фибромиомах матки (К. Н. Удалова—7,2;%). Г. И. Турнер считал, что причиной целого ряда пороков (косолапость, вальгусное искривление голени и др.) является давление матки на плод. Однако исследования последних лет показывают, что роль механического воздействия в возникновении пороков развития человека невелика.

Термическое влияние. В эксперименте на животных установлено, что повышение температуры тела матери приводит к гибели или уродству плода. В патологии человека тератогенный эффект повышенной температуры матери изучен недостаточно.

Влияние ионизирующих излучений. Очень высокую тератогенную активность имеют ионизирующие излучения. Существует обширная литература о тератогенном влиянии ядерного излучения на плод человека (трагедия Хиросимы и Нагасаки). По данным Morphy, из 1.13 детей, родившихся у 106 матерей, получивших облучение лучами Рентгена, у 38 были пороки развития, причем 20 детей страдали микроцефалией. Ионизирующие воздействия приводят к прямому повреждению развивающегося плода, а также вызывают хромосомные аберрации в материнском организме, в свою очередь приводящие к возникновению уродств. В эксперименте на животных облучением получены всевозможные комбинации пороков. Наибольшей чувствительностью к воздействию ионизирующих излучений эмбрион человека обладает между второй и шестой неделей развития, т. е. в стадиях имплантации и плацентации.

Химические факторы. Влияние кислородной недостаточности и связанное с ней ухудшение питания плода описаны давно. Так, Ingalls писал о том, что в Кордильерах частота врожденных пороков сердца значительно выше, чем среди населения равнин. Известно, что почти все виды пороков развития можно получить в эксперименте путем аноксии плода. Действие химических веществ хорошо изучено в опытах на животных. Воздействием алкоголя, сернокислого эзерина, сульфамидов, солей таллия можно получить различные комбинации пороков развития.

Роль недостаточного питания отмечена рядом авторов. Имеются сведения о том, что неполноценное питание матери и недостаток витаминов во время критических периодов развития эмбриона вызывают уродства. Ивановский в 1920 годах при голоде отметил увеличение числа уродств. Warkany путем устранения лактофлавина у беременных крыс достигал возникновения синдактилии.

Влияние эндокринных расстройств. Тератогенное действие гормональных дискорреляций также общеизвестно. Повреждающее действие гормонов доказано в эксперименте. Так, инъекции инсулина в куриное яйцо перед инкубацией вызывают различные пороки развития опорно-двигательного аппарата (И. А. Капитанаки, 1964; Duraiswami, 1956). Известно, что при диабете беременность в 25—60% случаев оканчивается гибелью плода, и в 6,3% рождаются дети с пороками развития. С введением инсулинотерапии процент пороков развития сократился до 0,9—1,0.

Кроме вышеописанных химических факторов, большое значение в возникновении уродств имеют так называемые тератогенные яды, которые, попадая в организм матери или плода, вызывают возникновение уродств. Сюда относятся дезоксиданты, антиметаболиты для витаминов и гормонов и ряд других веществ (талидомид, тетрациклин и пр.).

Биологические факторы. К биологическим тератогенным факторам относятся вирусы, бактерии и их токсины, а также простейшие. Еще в 1941 году Gregg во время эпидемии коревой краснухи среди взрослого населения заметил связь перенесенного матерью во время беременности заболевания с тяжелыми пороками развития у плода (врожденные пороки сердца, катаракты, микрофтальмия). Такие же данные были получены относительно эпидемического паротита (пороки развития скелета, микроцефалия и пр.), кори и других инфекционных заболеваний.

Что касается таких распространенных заболеваний, как эпидемический грипп, то они скорее приводят к гибели зародыша на ранних стадиях, чем к возникновению локальных уродств. Установлено, что число мертворожденных детей у болевших гриппом матерей было больше, чем у не болевших.

Из микроорганизмов, проникающих сквозь плаценту и вызывающих заболевание плода, следует отметить возбудителей сифилиса, листериоза и бруцеллеза. Тератогенное влияние сифилиса оценивается различно. Одни исследователи считают, что все врожденные уродства не генетического происхождения зависят от сифилиса (Takala, 1958). Другие авторы допускают возможность тератогенного влияния этого заболевания, а третьи, напротив, считают, что сифилис вызывает пороки развития в исключительных случаях. Листериоз является причиной 2% всех случаев антенатальной смерти, а в ряде случаев вызывает рахишизис, менингомиелоцеле и гидроцефалию.

Тератогенное влияние простейших изучено в настоящее время недостаточно. Известно только, что наибольшим тератогенным влиянием из всех простейших обладают токсоплазмы. Среди экзогенных причин уродств токсоплазмоз занимает первое место. Около 50% пороков развития центральной нервной системы вызывается латентным токсоплазмозом матери (Г. А. Орлов, Г. И. Головацкая, 1958).

Психические факторы. Роль психических факторов в возникновении уродств до настоящего времени остается неясной. Однако гиперадреналинемия, возникающая в момент психической травмы, может вызвать нарушение плацентарного кровообращения, что, в свою очередь, может вызвать повреждение эмбриона.

ЭНДОГЕННЫЕ ПРИЧИНЫ

Генетические факторы. В основе наследственных заболеваний лежат мутации, т. е. необратимые изменения хромосом или генов, передающиеся потомкам. В последние годы установлено, что мутация представляет собой изменение химического состава диоксирибонуклеопротеидов в хромосомах. Такие мутации могут быть вызваны физическими и химическими реагентами.

Некоторые пороки развития наследуются по доминантному, другие — по рецессивному признаку. По доминантному признаку передаются брахи-, полии синдактилия, хондродистрофия, множественные экзостозы; по рецессивному — рахишизис, врожденный вывих бедра.

Проследить наследственное влияние при доминантной передаче заболевания, всегда проявляющейся в первом и последующих поколениях, нетрудно. При рецессивной передаче уродства роль наследственности проследить трудно. Наличие одного и того же уродства у членов одной семьи в какомлибо из поколений свидетельствует о наследственной передаче.

Биологическая неполноценность половых клеток. Биологическая неполноценность половых клеток может быть вызвана экзогенными факторами, такими, как алкоголизм, влияние ионизирующих излучений и др.

Роль фактора возраста. Существует мнение, что дети с врожденными пороками развития чаще родятся у более пожилых матерей. Однако влияние возраста матери доказано только в случаях болезни Дауна и при пороках центральной нервной системы вообще.

В заключение следует отметить, что характер порока развития определяется временем, в течение которого действует повреждающий фактор, и в меньшей степени — характером самого тератогенного фактора. Исходя из теории критических Периодов, полагают, что наибольшей ранимостью эмбрион человека отличается в стадии имплантации и в стадии плацентации. Однако развитие продолжается в течение всего внутриутробного периода, и доказано, что пороки развития головного мозга могут возникать в поздние сроки внутриутробной жизни. Таким образом, для выявления времени возможного вмешательства тератогенного фактора нужно знать критические периоды развития того или иного органа или системы.

Важным является при медико-генетической консультации установление наследственных и фенокопирующих случаев, так как при возникновении порока развития в результате наследственного предрасположения имеется значительная опасность для следующего ребенка, и, напротив, она очень мала при пороке развития, появившемся в результате воздействия внешних факторов. Этиологию развития порока установить не всегда легко. При этом часто прибегают к данным так называемого эмпирического риска. Эмпирический риск устанавливается на основании статистических данных о частоте появления этого же дефекта у детей, родившихся в семье после пораженного ребенка.

В настоящее время в значительной части случаев причина пороков развития остается неясной, однако успехи экспериментальной эмбриологии и молекулярной генетики позволяют рассчитывать на выяснение ряда вопросов этиопатогенеза уродств в ближайшие годы.

КЛАССИФИКАЦИЯ ВРОЖДЕННЫХ ДЕФОРМАЦИЙ ВЕРХНЕЙ КОНЕЧНОСТИ

Патология внутриутробного развития

Классификация причин пороков развития человека(Лазюк Г.И.):

Эндогенные причины (внутренние факторы):

1) изменения наследственных структур (мутации):

– геномные (полиплоидии, трисомии, моносомии, частичные или полные);

– хромосомные (дупликации, транслокации, инверсии, делеции, кольцевидные хромосомы);

2) «перезревание» половых клеток;

3) эндокринные заболевания;

4) возраст родителей (слишком юный или старый).

Экзогенные причины (факторы внешней среды):

1) физические факторы: радиационные, механические;

2) химические факторы: лекарственные вещества, химические вещества, применяемые в быту и промышеленности, эндокринные заболевания, гипоксия, неполноценное питание;

3) биологические факторы: вирусы (вирус краснухи, токсоплазмы, цитомегаловирусы и др.), простейшие.

Патогенез врожденных пороков развития

Все виды повреждающих воздействий по первичному механизму можно разделить на две группы:

1) генетические повреждения;

2) эпигеномные воздействия через негенетические молекулярные структуры клеток, т.е. все типы нарушений динамики обмена или молекулярных структур на постгенетическом уровне.

Все виды первичных генетических и эпигеномных нарушений при тератогенезе реализуются на одной из шести стадий развития зачатка:

1) нарушение жизнеспособности клеток,

2) нарушение детерминации,

3) нарушение клеточной пролиферации,

4) нарушение дифференцировки,

5) нарушение организации и межклеточных взаимодействий,

6) нарушение миграции клеток и клеточных пластов.

Предполагается, что первичный моле­кулярный механизм действия тератогена полностью предопределяет клеточную стадию, на которой произойдет реализация повреждения.

Первым «эшелоном» критических факторов тератогенеза являются некоторые ферменты зародышей (гипотеза селективной молекулярной мишени). Доказано, что многие наиболее сильные тератогены относятся к типичным селективным антиэнзимам. Первичное выключение энзима-мишени приводит к различным последствия в зависимости от функций катализатора.

КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ РАЗВИТИЯ(КПР) — это периоды повышенной чувствительности зародышей к действию эндо- и экзогенных повреждающих факторов. Критические периоды совпадают с периодами наиболее интенсивного формирования органов и связаны в основном с периодичностью проявления морфологической активности ядер.

Скрининг врожденных пороков развития

Для пренатального скрининга врожденных пороков развития проводят определение биохимических маркеров в материнской сыворотке крови в ходе 2-го триместра беременности, для выявления наличия у плода следующих нарушений:

– дефекты эктодермы плода (дефекты нервной трубки, дефекты брюшной стенки);

– хромосомные аберрации плода, наиболее важными из которых являются трисомия 21 пары хромосом (синдром Дауна) и трисомия 18 пары хромосом (синдром Эдварса);

– акушерские осложнения в ходе 3-го триместра.

Определение уровня a-фетопротеина в материнской сыворотке (МС АФП) используют в качестве скринингового теста на дефект нервной трубки (ДНТ) между 16-ой и 19-ой неделей беременности с 1997 года. Определение МС АФП, используемое в отдельности, позволяет выявить более 70% случаев ДНТ, а в комбинации с ульразвуковым обследованием — около 90%.

Причины повышения уровня МС АПФ:

– дефекты нервной трубки

– гибель одного из эмбрионов при многоплодной беременности

– дефект брюшной стенки

– врожденный почечный синдром

АФП, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и свободный эстриол являются маркерами, используемыми в этом типе скрининга, а возраст матери служит дополнительным скрининговым критерием.

С 1998 г для оценки степени риска возникновения синдрома Дауна используют определение уровня трех биохимических маркеров, наиболее тесно связанных с синдромом Дауна: МС АФП, общего хорионического гонадотропина человека (общего ХГЧ) и свободного эстриола, а также учитывают возраст матери. В последнее время используют также определение вспомогательного маркера синдромом Дауна — ингибина А.

Хорионический гонадотропин (ХГЧ)является главным гормоном беременности. Он продуцируется клетками синцитиотрофобласта плаценты и некоторыми опухолями.

Предполагается, что физиологической ролью ХГЧ является стимуляция синтеза прогестерона желтым телом на ранних стадиях беременности. Считается также, что ХГЧ стимулирует синтез тестостерона мужскими половыми железами плода и оказывает воздействие на кору надпочечников эмбриона.

Альфа-фетопротеин (АФП)является специфическим фетальным альфа-глобулином с молекулярным весом 65–70 кДА. Первоначально АФП вырабатывается желточным мешком эмбриона, а с 13-ой недели — печенью плода. Его концентрация постепенно снижается к моменту родов. В течение первого года жизни уровень АФП снижается до очень низких значений, характерных для взрослого человека.

Во время физиологической беременности уровень АФП в амниотической жидкости снижается, а в материнской сыворотке, напротив, возрастает. Уровень АФП, превышающий физиологический всегда служит показателем на­личия серьезных нарушений. Определение АФП в амниотической жидкости, полученной при пункции плодного пузыря между 15 и 20 неделями беременности, с 70-х годов используют для пренатальной диагностики открытых дефектов незаращения нервной трубки. Определение уровня АФП в амниоти­ческой жидкости проводят также для выявления вторичных аномалий развития плода.

Эстриолявляется главным стероидным гормоном, синтезируемым плацентой. На первой стадии синтеза, которая происходит в эмбрионе, холестерин, образующийся de novo, либо поступающий из крови матери, превращается в прегненолон, который сульфатируется корой надпочечников плода в дегидроэпиандростерон-сульфат. Гидроксилирование этого соединения в печени по 16-положению и отщепление сульфата сульфатазами плаценты приводит к образованию эстриола. Поскольку в образовании эстриола принимают участие, как плод, так и плацента, изменение уровня эстриола может служить идеальным показателем функции фетоплацентарной системы.

В материнской крови только небольшая часть эстриола циркулирует в свободном состоянии, основное его количество находится в виде глюкуронида и сульфата. Во время физиологической беременности уровень эстриола постепенно возрастает до 40-ой недели. Пониженный уровень эстриола или его резкое падение свидетельствуют о патологическом состоянии плода. Определение уровней общего или свободного эстриола используют для мониторинга беременности.

6.Вопросы для контроля за усвоением темы:

В чем заключается различие наследственных и врожденных заболеваний?

Каково значение наследственности в развитии мультифакториальных заболеваний?

Каково значение критических периодов в патологии эмбриона и плода?

В чем заключаются особенности патологии прогенеза, бластогенеза, эмбриогенеза, фетогенеза?

Дайте характеристику эндо- и экзогенных причин ВПР.

Каковы клеточные и тканевые механизмы тератогенеза?

Охарактеризуйте проявления диабетической эмбрио- и фетопатии.

Какие процессы лежат в основе «перезревания» половых клеток?

Каково действие ионизирующего излучения на внутриутробное развитие?

В чем заключается этиология и патогенез фетального алкогольного синдрома?

Какова роль вирусов в патологии внутриутробного развития?

В чем заключается профилактика и дородовая диагностика врожденных пороков развития?

1. Генотип, конституция и соматическая патология.

2. Особенности плаценты как иммунного барьера.

3. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного.