Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии

Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии // Болезни органов пищеварения. – 2001. – Том 3. – № 1. – с. 3–6.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Ивашкин В.Т. / Шептулин А.А.

Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии

Блокаторы протонного насоса (блокаторы Н+К+-АТФазы париетальной клетки) занимают центральное место в ряду лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты. Первый препарат этой группы — омепразол был синтезирован в 1979 г. и официально рекомендован для клинического применения в 1988 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Риме. Помимо омепразола в клинической практике сейчас используются менее известные в нашей стране, но широко применяющиеся за рубежом пантопразол, лансопразол и блокатор протонного насоса последнего поколения — рабепразол.

Будучи производными бензимидазола, блокаторы протонного насоса сами не оказывают ингибирующего действия на секрецию соляной кислоты. Накапливаясь в секреторных канальцах париетальной клетки, они превращаются (конвертируются) в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с молекулами цистеина Н+К+-АТФазы и благодаря этому тормозят активность данного фермента. Для восстановления способности секретировать соляную кислоту париетальная клетка вынуждена в таких случаях синтезировать новый белок фермента, на что уходит около 18 часов.

При попадании производных бензимидазола в кислую среду желудочного сока они преждевременно превращаются в активные сульфенамиды, которые плохо всасываются в кишечнике. Из этих соображений блокаторы протонного насоса применяются в капсулах, резистентных к действию желудочного сока, благодаря чему бензимидазол освобождается только в тонкой кишке.

Биодоступность омепразола не является стабильной и возрастает при повторном приеме с 40 до 65%. Биодоступность рабепразола составляет после первого приема 51,8% и при последующем применении не изменяется. Биодоступность лансопразола отличается вариабельностью. Период полураспада омепразола и рабепразола составляет 60 мин, пантопразола — 80-90 мин, лансопразола — 90-120 мин. Все производные бензимидазола быстро метаболизируются системой цитохрома Р 450 в печени и выделяются через почки (омепразол, пантопразол, рабепразол) и печень (лансопразол). При заболеваниях печени и почек увеличение периода полураспада оказывается незначительным и не имеет существенного клинического значения.

Омепразол может замедлять выведение лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью системы цитохрома Р 450 (диазепама, варфарина, фенитоина). При этом, однако, метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина и других препаратов не нарушается. При применении рабепразола может снижаться всасывание кетоконазола и возрастать всасывание дигоксина. В то же время рабепразол в значительно меньшей степени, чем омепразол, взаимодействует с системой цитохрома Р 450 и не влияет на метаболизм диазепама, теофиллина, фенитоина и варфарина. Лансопразол повышает клиренс теофиллина при пероральном приеме.

Высокая терапевтическая эффективность блокаторов протонного насоса обусловлена выраженной антисекреторной активностью данных препаратов, которая в 2-10 раз превышает таковую у блокаторов Н2-рецепторов гистамина. При приеме средней терапевтической дозы этих препаратов 1 раз в день (причем вне зависимости от времени суток — утром или вечером) желудочное кислотовыделение в течение всех суток подавляется на 80-98% (при приеме Н2-блокаторов — на 55-70%).

Время начала действия блокаторов протонного насоса зависит от того, насколько быстро эти лекарственные препараты превращаются из их неактивной формы в активную (сульфенамидную). Рабепразол (Париет) конвертируется в свою активную форму быстрее, чем омепразол, лансопразол и пантопразол, что объясняет более быстрое начало его ингибирующего действия по сравнению с другими блокаторами протонного насоса. Проведенные исследования антисекреторного эффекта при приеме однократной дозы Париета (20 мг), лансопразола (30 мг), пантопразола (40 мг), омепразола (20 мг) показали, что средний уровень рН в желудке в течение суток на фоне приема Париета [3,4] был значительно выше, чем при приеме других блокаторов протонного насоса (соответственно 2,9; 2,2; 1,9; 1,8) [6].

Блокаторы протонного насоса находят широкое применение при лечении многих гастроэнтерологических заболеваний. Так, в соответствии с решениями согласительного совещания, посвященного оптимизации лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (Нью Хавен, 1997), эти лекарственные средства признаны в настоящее время препаратами выбора в лечении различных форм рефлюкс-эзофагита (как тяжело протекающих, так и умеренно выраженных). Результаты многочисленных исследований дали основание сделать заключение, что применение блокаторов протонного насоса при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни оказывается существенно более эффективным, чем использование Н2-блокаторов, и позволяет в течение 8-12 недель лечения достичь полного заживления эрозий слизистой оболочки пищевода у 80-90% больных. Поддерживающий прием этих препаратов дает возможность значительно снизить частоту рецидивов заболевания.

Вместе с тем накопленный опыт применения традиционных блокаторов протонного насоса (омепразола, лансопразола, пантопразола) показал, что их назначение в стандартных дозах при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни далеко не всегда приводит к желаемому эффекту. Так, при использовании обычно рекомендуемой терапевтической дозы омепразола (20 мг 2 раза в сутки) почти у 20% больных сохраняются выраженные изменения внутрипищеводного рН, когда их показатели

Применение ингибиторов протонной помпы в гастроэнтерологии Текст научной статьи по специальности « Фундаментальная медицина»

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Щербаков Петр Леонидович

Хронические заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта сопровождаются нарушением процесса кислотообразования. Для регуляции кислотообразования используются три группы препаратов: антацидные препараты, блокаторы Н 2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы . Наиболее эффективной является группа ингибиторов протонной помпы и ее яркий представитель – омепразол . Омепразол обладает хорошей пе реносимостью и успешно используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни , гастропатии, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, хеликобактериоза.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Щербаков Петр Леонидович

Chronic diseases of the upper digestive tract are accompanied by excess production of stomach acid. Three groups of drugs are used to regulate stomach acid production: antacids, Н 2-blockers, and proton pump inhibitors . Proton pump inhibitors , such as omeprazole , are the most effective drugs. Omeprazole is well tolerated and successfully used for the treatment of gastric and duodenal ulcers, gastroesophageal reflux disease , NSAID gastropathy, and helicobacteriosis

Текст научной работы на тему «Применение ингибиторов протонной помпы в гастроэнтерологии»

Ингибиторы протонной помпы

Применение ингибиторов протонной помпы в гастроэнтерологии

Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва

Хронические заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта сопровождаются нарушением процесса кислотообразования. Для регуляции кислотообразования используются три группы препаратов: антацидные препараты, блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы. Наиболее эффективной является группа ингибиторов протонной помпы и ее яркий представитель — омепразол. Омепразол обладает хорошей переносимостью и успешно используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастропатии, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, хеликобактериоза.

Ключевые слова: язвенная болезнь желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ингибиторы протонной помпы, омепразол.

Хронические заболевания верхних отделов пищеварительного тракта в большинстве случаев тесно связаны с продукцией соляной кислоты в желудке и/или с нарушением механизма кислотообразования. В то же время изменение продукции соляной кислоты в желудке может служить пусковым моментом развития различных патологий органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Еще в 1910 г. К. Шварц выдвинул постулат: “Нет кислоты — нет язвы” [1]. Нарушение механизма кислотообразования ведет не только к возникновению язв, но и к развитию воспалительных процессов в пищеводе и желудке. По результатам анализа данных более 52000 эндоскопических исследований на долю изолированной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки приходилось 8% всех поражений органов пищеварения, на долю изолированного гастрита — 29,4%, изолированного дуоденита — 16,2%, изолированных поражений пищевода — 1,1%. Сочетанные поражения верхних отделов органов пищеварения встречались у 45,3% пациентов. Следует отметить, что изменения кислотообразую-

Контактная информация: Щербаков Петр Леонидович, pol_ochka@rambler.ru

щей функции желудка отсутствовали только у 26,7% пациентов [2].

Врачи ведут борьбу с повышенным кис-лотообразованием с давних времен. Пациентам с сильными болями в эпигастральной области назначали различные препараты, нейтрализующие кислоту: соли и щелочи (в том числе молоко, белую глину, сажу, пищевую соду). Однако эффект от применения этих средств был, как правило, непродолжительным, а после их отмены состояние пациентов нередко ухудшалось: усиливались изжога и отрыжка, развивался синдром “рикошета”.

Процесс кислотообразования сложен и многообразен. В нем участвуют центральная и вегетативная нервная система, железы внутренней секреции, рецепторы слизистой оболочки ЖКТ, реагирующие на механическое и химическое раздражение [3]. Вся сложная система выработки и регуляции выделения соляной кислоты замыкается на париетальной клетке слизистой оболочки, в которой происходит образование кислоты с последующим ее выделением в просвет желудка.

В настоящее время существуют три основные группы препаратов, направленных на регуляцию кислотообразования: анта-

Рекомендации по ведению больных

цидные препараты, которые нейтрализуют кислоту, находящуюся в просвете желудка; блокаторы Н2-рецепторов гистамина, которые блокируют гистаминовые рецепторы париетальной клетки, останавливая процессы образования кислоты еще на “докле-точном” уровне; ингибиторы протонной помпы (ИПП), останавливающие механизм активного переноса ионов водорода из внутриклеточного пространства в выводные протоки желез желудка.

Антацидные препараты не контролируют выработку кислоты, поэтому они не могут использоваться как основное средство лечения кислотозависимых заболеваний (КЗЗ). Кроме того, длительный прием ан-тацидных препаратов может приводить к нарушению стула, изменению минерального баланса, развитию алкалоза. Применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина ограничено воздействием всего лишь на один тип рецепторов, тогда как при стимуляции других рецепторов гастрином или ацетилхолином может вновь возникнуть гиперсекреция кислоты [4]. Кроме того, терапевтическая эффективность блокаторов Н2-рецепторов гистамина обеспечивается высоким уровнем препарата в крови, поэтому иногда требуется его многократный прием [5]. Длительное применение этой группы препаратов может приводить к развитию толерантности, а резкая отмена — к возникновению синдрома “рикошета”. Толерантность может появиться уже через 2 дня после начала лечения [6]. В связи с изложенным блокаторы Н2-рецепторов гистамина в последнее время уже не используются в качестве основного средства для лечения КЗЗ органов пищеварения.

В результате изучения молекулярных механизмов образования соляной кислоты желудочного сока было выявлено его ключевое звено — активная секреция протонов, реализуемая специальным мембранным комплексом — протонной помпой. В то время как образование протонов в ходе внутриклеточных реакций контролируется различными регуляторными факторами (ацетилхолином, гистамином, гастрином,

простагландинами, гастроинтестинальными тканевыми факторами и др.), работа протонной помпы практически не связана с физиологическими регуляторными механизмами. Препараты, блокирующие образование соляной кислоты на уровне калий-натриевого насоса в мембране париетальных клеток, носят название ИПП. Опытный образец этой группы препаратов был синтезирован в 1974 г. В 1975 г. появился первый промышленный образец — тимо-празол, а в 1979 г. был синтезирован оме-празол.

Читайте также  Если болит косточка на ноге

Ингибиторы протонной помпы относятся к химическому классу замещенных производных бензимидазола и оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования Н+/К+-АТФазы париетальных клеток слизистой оболочки желудка. В канальцах желез желудка ИПП, будучи слабыми основаниями, взаимодействуют с ионом водорода, трансформируются в сульфонамидные производные, которые образуют ковалентные связи с БН-группа-ми цистеина Н+/К+-АТФазы на поверхности апикальной мембраны париетальных клеток, обращенной в просвет желез желудка, и блокируют конечную стадию образования соляной кислоты. Такая связь является необратимой, поэтому длительность действия ИПП зависит от скорости синтеза новых молекул протонной помпы, а также от длительности циркуляции препарата в крови [7].

В настоящее время в семейство ИПП входит несколько препаратов: омепразол, лансопразол, рабепразол и пантопразол. Кроме того, в этой группе выделяют дополнительные моноизомерные составляющие — например, эзомепразол, являющийся левовращающим изомером омепразола. Все соединения этой группы быстро активируются в сильнокислой среде (рН Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва

Введение

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Проведенные в западных популяциях эпидемиологические исследования свидетельствуют: до 40% лиц (с различной частотой) испытывают изжогу – основной симптом ГЭРБ [1, 2]. В России, согласно данным многоцентрового исследования МЭГРЕ (многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России»), распространенность заболевания в крупных городах варьируется от 11,6 до 23,6% [3]. Отдельно стоит отметить, что истинная распространенность ГЭРБ в несколько раз превышает все статистические данные, что обусловлено высокой вариабельностью симптоматики и низкой обращаемостью пациентов за медицинской помощью [4].

В целом же полиморфная клиническая картина ГЭРБ с учетом хронического течения заболевания приводит к значительному снижению многих параметров качества жизни больных – в большей степени, чем хроническая сердечная недостаточность, стенокардия и др. (рис. 1) [5]. Наличие нетипичных внепищеводных проявлений ГЭРБ нередко затрудняет диагностику, приводит к диагностическим ошибкам и неадекватным лечебным мероприятиям, которые могут приводить к осложнениям заболевания (пищевод Барретта, язвы, стриктуры пищевода) [4, 6, 7].

Помимо этого ГЭРБ рассматривается как ведущий фактор риска развития аденокарциномы пищевода, ассоциированной с неблагоприятным прогнозом и высокой смертностью [4, 8]. Таким образом, вопросы своевременного, адекватного и оптимального лечения ГЭРБ в настоящее время без преувеличения являются актуальной задачей современной медицины.

Принципы фармакотерапии ГЭРБ

ГЭРБ представляется классическим кислотозависимым заболеванием – патологией, ассоциируемой с кислотной агрессией желудочного сока, причинами которой служат дисбаланс между механизмами кислотопродукции и кислотонейтрализации, включая недостаточность нижнего пищеводного сфинктера и учащение его спонтанных релаксаций [4, 9]. Исходя из данной характеристики заболевания, на сегодняшний день в рамках фармакотерапии ГЭРБ базисным средством служат антисекреторные препараты класса ингибиторов протонной помпы (ИПП) [10, 11].

Действительно, появление ИПП на рынке средств антисекреторной терапии в конце 1980-х гг. стало значительным достижением в области как фармакологии, так и практической гастроэнтерологии. Сегодня можно без сомнения утверждать, что ИПП занимают передовое место в структуре антисекреторных препаратов и являются «золотым» стандартом в терапии кислотозависимых заболеваний, в частности ГЭРБ [12].

По химической природе ИПП относятся к слабым основаниям, в этой форме они не активны, но накапливаясь в кислой среде канальцев париетальных клеток, где происходит их протонирование, они преобразуются в активную форму – сульфенамид. Последний способен связываться с помощью дисульфидных связей с цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к необратимому ингибированию фермента и угнетению секреции соляной кислоты. Кислотосупрессивный эффект ИПП по отношению как к базальной, так и к стимулированной секреции длится в течение 24 часов и более [12]. Примерно за такое время париетальная клетка синтезирует новые молекулы протонной помпы. Показано, что однократный прием ИПП в средней терапевтической дозе приводит к угнетению желудочной кислотопродукции на 80–98%, что существенно больше по сравнению с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов [13].

Применение ИПП пациентами с ГЭРБ делает желудочный рефлюктат менее агрессивным за счет снижения кислотопродукции в желудке. Более высокая эффективность ИПП в рамках терапии ГЭРБ по сравнению с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов была неоднократно продемонстрирована в разных клинических исследованиях и мета-анализах [14, 15]. Применение ИПП в большинстве случаев оказывается высокоэффективным в купировании симптоматики ГЭРБ, заживлении эрозивных повреждений пищевода и предотвращении осложнений [10].

Вариативная эффективность терапии ГЭРБ

Однако в ряде случаев терапия ИПП оказывается малоэффективной или полностью безуспешной (рефрактерная ГЭРБ) [16]. Причины рефрактерной ГЭРБ представляют собой довольно большую группу гетерогенных факторов, обусловливающих неэффективность применения ИПП в адекватной дозировке [17]. Исключая комплаенс пациента, конкретизируясь на факторах, зависящих непосредственно от лекарственной терапии, необходимо отметить, что рефрактерность или недостаточная эффективность лечения может быть обусловлена фармакологическими причинами, отражающимися в вариативной эффективности ИПП для различных пациентов.

Действительно, предиктивность эффективности антисекреторного действия ранних поколений ИПП зачастую бывает субоптимальной. В частности, при применении ИПП в ряде случаев характерны т.н. эпизоды ночного кислотного прорыва (НКП), которые характеризуются снижением интрагастрального pH 4,0 поддерживается в желудке на протяжении 57–66% 24-часового периода после его приема [39]. Помимо этого в отличие от омепразола и эзомепразола декслансопразол в меньшей степени снижает биотрансформацию клопидогрела в его активный метаболит при совместном приеме препаратов, что было продемонстрировано в рандомизированном перекрестном исследовании на здоровых добровольцах [41].

Эффективность декслансопразола в рамках терапии ГЭРБ была доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях. В одной работе декслансопразол в дозе 60 мг/сут оказался более эффективным при лечении эрозивных форм ГЭРБ по сравнению с лансопразолом в дозе 30 мг/сут [42]. Эффективность декслансопразола в дозе 30 мг/сут была продемонстрирована в популяции пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ [44]. При этом терапия декслансопразолом позволяла успешно нивелировать в т.ч. и ночную симптоматику, а также была ассоциирована с улучшением качества жизни пациентов [44]. В ретроспективном анализе исследований декслансопразола было показано, что препарат снижает частоту и тяжесть изжоги в течение суток у пациентов с ГЭРБ независимо от исходного индекса массы тела [43].

Во всех исследованиях был продемонстрирован хороший профиль безопасности декслансопразола. Нежелательные побочные реакции, ассоциированные с приемом препарата, в основном были слабой или умеренной интенсивности, а частота их возникновения была сопоставимой с таковой для лансопразола [35, 40, 42].

Для лечения эрозивного эзофагита рекомендуемая доза декслансопразола составляет 60 мг один раз в сутки в течение 4 недель. Если за этот период заживления не произошло, терапия может быть продолжена в той же дозе еще 4 недели. При поддерживающей терапии рекомендуемая доза составляет 30 мг один раз в сутки длительностью до 6 месяцев. Пациентам с эрозивным эзофагитом средней и тяжелой степени рекомендуемая доза для поддерживающей терапии составляет 60 мг один раз в сутки длительностью до 6 месяцев. Для краткосрочного лечения изжоги и регургитации содержимого желудка, связанных с симптоматической неэрозивной формой ГЭРБ, рекомендуется доза 30 мг один раз в сутки, длительность приема – до 4 недель.

Заключение

Таким образом, новый ИПП декслансопразол за счет своих фармакодинамических и фармакокинетических характеристик, обеспечиваемых стереоселективностью молекулы в сочетании с уникальной формой выпуска (капсулы с инновационной технологией двойного высвобождения), может рассматриваться как препарат выбора для лечения ГЭРБ наряду с рабепразолом и эзомепразолом, в т.ч. и осложненных форм заболевания.

Осложнения после прекращения приема ингибиторов протонной помпы и антагонистов гистаминовых рецепторов типа 2

» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/08/oslozhnenija-posle-prekrashhenija-priema-ingibitorov-protonnoj-pompy-i-antagonistov-gistaminovyh-receptorov-tipa-2-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/08/oslozhnenija-posle-prekrashhenija-priema-ingibitorov-protonnoj-pompy-i-antagonistov-gistaminovyh-receptorov-tipa-2.jpg» title=»Осложнения после прекращения приема ингибиторов протонной помпы и антагонистов гистаминовых рецепторов типа 2″>

Александр Попандопуло, студент медицинского института УЛГУ. Редактор А. Герасимова

  • Запись опубликована: 13.08.2021
  • Время чтения: 1 mins read

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — класс современных препаратов, подавляющих выработку соляной кислоты слизистой желудка. ИПП в течение многих лет неизменно входят в топ-10 рецептов и самых покупаемых лекарств в Европе.

Когда назначаются ингибиторы протонной помпы

ИПП незаменимы в терапии кислотозависимых заболеваний органов ЖКТ (пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки). Лекарства блокируют протонную помпу обкладочных клеток слизистой желудка, уменьшая, таким образом, секрецию соляной кислоты.

К широкому использованию ингибиторов протонной помпы в развитых странах приводит распространенность рефлюксной болезни, функциональной диспепсии и повреждений ЖКТ, вызванных действием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). ИПП назначают больным с язвами пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки и при выявлении Helicobacter pylori.

Ингибиторы протонной помпы эффективны, дают быстрый эффект, но как показывают результаты различных исследований, длительный прием таких лекарств связан с негативными последствиями. По заявлениям FDA (США) и немецких ученых, при длительном приеме или высокой дозировке ИПП повышаются риски переломов костей и позвоночника, развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи, гипомагниемий, деменции, пневмонии. Этот факт вынуждает пациентов прекращать лечение.

Чем опасно резкое прерывание приема ИПП и H2RAs

На практике, многие пациенты, постоянно принимающие ИПП и антагонисты рецепторов гистамина типа 2 (H2RAs), после отказа от препарата имеют проблемы со здоровьем. У больных наблюдается рецидив симптомов — изжоги, кислой отрыжки, диспепсии, связанных с увеличением секреции HCl. Поэтому возникает клиническая необходимость повторного включения в терапию препарата, ингибирующего (подавляющего) секрецию соляной кислоты.

Рецидив симптомов после прекращения фармакотерапии затрагивает до 70% больных, постоянно принимающих ингибиторы протонной помпы. При этом доза и способ терапии не играют роли. Например, по данным результатов исследований, усиление симптомов наблюдалось у каждого третьего пациента с рефлюксной болезнью, лечившегося низкими дозами ИПП, вводимыми по требованию.

Естественно, что появление неприятных симптомов вызывает беспокойство у пациента и побуждает к возобновлению фармакотерапии, что может объяснить повышенное потребление ИПП и склонность к их постоянному применению.

Эффект возврата гиперсекреции кислоты определяемый как увеличение секреции (первичной или стимулированной) HCl после ингибирующей терапии выше значений, отмечаемых до фармакотерапии H2RAs, вторичный по отношению к терапии PPI, был впервые описан 30 лет назад. Состояние наблюдалось у подопытных крыс, которым давали омепразол в течение 3-х месяцев. Затем подобные симптомы выявили у пациентов, получавших омепразол при лечении рефлюкс-эзофагита и инфекции Helicobacter pylori (H. pylori).

Эффект возврата ГК после окончания терапии разными ИПП доказывает, что именно так работают все ингибиторы протонного насоса. Подобный эффект также наблюдался после приема H2RAs даже у здоровых добровольцев, не инфицированных H. pylori и без симптомов патологий ЖКТ.

Читайте также  Хронический тонзиллит и сопряженные с ним заболевания

Группа уч. Реймера провела эксперимент. Ученые распределили 120 испытуемых на 2 группы:

  • первая принимала 12 недель плацебо;
  • вторая — 8 недель по 40 мг/сут эзомепразола, далее месяц плацебо.

В группе, принимавшей ИПП, 44% испытуемых сообщили о появлении изжоги, кислотной отрыжке и диспепсии на 9-12-й неделях. В первой группе такие симптомы оказались у 15% человек.

Подобные исследования провела группа уч. Никлассона, выявив, что после прекращения четырехнедельного приема пантопразола, уже в первую неделю у 44% здоровых добровольцев началась диспепсия. Выраженность диспепсии коррелировала с первичной и стимулируемой едой секрецией гастрина (желудочный гормон) в конце приема пантопразола. Легкие и умеренные симптомы, приписываемые синдрому возврата гиперсекреции кислоты (ЭВГК) у здоровых добровольцев появлялись через 5-14 дней и длились в среднем 4-5 дней.

Считается, что возврат гиперсекреции является результатом ятрогенной гипохлоргидрии (недостаточность соляной кислоты), которая в механизме отрицательной обратной связи увеличивает секрецию гастрина G-клетками в желудке для противодействия повышению рН желудочного содержимого.

Клетки оболочки имеют рецепторы для гистамина и ацетилхолина, а рецептор для гастрина в основном расположен на энтерохромаффиноподобных (ECL) клетках, расположенных рядом с клетками оболочки. Производство гистамина зависит от массы клеток ECL, регулируемых гастрином. Гистамин стимулирует секрецию HCl путем активации гистаминовых рецепторов клеток желудка 2 типа.

Ингибиторы протонной помпы влияют на последнюю стадию HCl независимо от секреторных раздражителей, вызывая значительное и длительное (по сравнению с периодом полувыведения препарата) изменение рН желудочного сока. Гастрин стимулирует энтерохромаффиноподобные клетки и секрецию гистамина, что, однако, не увеличивает секрецию HCl, поскольку препарат блокирует протонные насосы. Однако стимуляция пролиферации клеток HCl после прекращения приема препарата длится дольше, чем эффект ИПП.

В патогенезе важно увеличить как количество, так и активность ECL-клеток. Гастрин оказывает трофическое действие на клетки ECL и клетки оболочки, что способствует временному увеличению секреции HCl. У пациентов, принимающих омепразол в течение 90 дней, концентрация гистамина в слизистой оболочке желудка увеличивается и H2RAs действуют меньше.

При постоянном лечении ИПП уровень гастрина повышается в 1-3 раза, сопровождаясь гиперплазией клеток ECL. При длительном наблюдении у больных наблюдалось умеренное увеличение плотности клеток HCl в слизистой оболочке желудка в течение первых 3 лет приема ИПП. Уровни гастрина были выше до и после у больных, ранее принимавших ИПП, чем у здоровых, и выше у женщин, чем у мужчин.

Инфекция H. pylori может увеличить риск гиперплазии клеток ECL (интерлейкин 1 является мощным ингибитором секреции HCl).

После прекращения кратковременного приема ИПП концентрация гастрина возвращается к исходным значениям. В исследовании группы уч. Никлассона и др. нормализация уровня гастрина и гистамина произошла на 6-й неделе. Синдром гиперсекреции длился примерно 2-3 месяца после окончания лечения.

Более длительное лечение продлевает этот срок за счет увеличения массы клеток слизистой оболочки, как при гастриноме (опухоль, продуцирующая гастрин), уменьшая вероятность снижения дозы ИПП. Если ИПП использовались в течение 1-25 дней, то гиперсекреции не наблюдалось в отличие от терапии в течение 56-90 дней.

Группа уч. Гиллена зафиксировала синдром гиперсекреции уже после 56 дней лечения омепразолом. Уч. Фоссмарк, проанализировав данные по гиперситимуляции у пациентов, принимающих ИПП более года, заявил, что повышенная секреция HCl сохраняется выше 8 недель, но ниже 26 недель.

Сообщалось об индуцированной гиперсекреции через 60-64 часа после прекращения месячного приема ранитидина. Диспепсия у здоровых добровольцев длилась в среднем 2 дня и была наиболее тяжелой на второй день после ранитидина.

Что касается антагонистов гистаминовых рецепторов типа 2, то у больных симптомы гиперсекреции после окончания лечения H2RAs возникают даже после кратковременного приема и длятся в течение нескольких дней. Это при сравнении с ИПП объясняется различным механизмом действия, более слабым ингибированием секреции HCL и тахифилаксией при регулярном приеме этих препаратов.

Подобно конкурентным антагонистам, влияющим на другие органы, внезапное прекращение приема H2RAs вызывает чрезмерную реакцию слизистой, но она невелика и недолговечна. В ее корне лежит гипергастринемия, которая сначала увеличивает выработку гистамина путем индукции фермента гистидиндекарбоксилазы. В то же время повышенное высвобождение гистамина снижает реакцию гистаминового рецептора 2 типа на конкурентный антагонист, что объясняет развитие толерантности при лечении H2RAs, тем самым снижая влияние гастрина на секрецию HCl.

Как правило, возникновение эффекта гиперсекреции после окончания приема H2RAs приписывают повышению активности клеток ECL, но основа процесса в этом случае лежит в первую очередь в повышении регуляции гистаминового рецептора типа 2.

Рекомендации по прекращению приема ингибиторов протонной помпы

Пациентам, которым не требуется непрерывный прием ИПП, должны выписываться минимально возможные дозы этих лекарств. В случае длительного лечения рекомендуется постепенное снижение дозы таких лекарств.

Конкретных рекомендаций о том, как именно снижать дозу препаратов нет. В основном в источниках указано, что при терапии рефлюксной болезни желательно снижать дозу ИПП на 50% каждые 2-4 недели.

Пациенты, которым не требуется постоянная фармакотерапия ингибиторами протонной помпы и H2RAs, должны знать, что симптомы, связанные с повышенной секрецией HCl после окончания лечения, не равносильны рецидиву. Они преходящи и постепенно исчезнут.

Возврат гиперсекреции соляной кислоты также возможен при приеме антацидов. Симптомы могут возникнуть через час после введения стандартной дозы препарата, но это бывает редко, поэтому в период ожидания нормализации секреции HCl, в случае длительных неприятных симптомов, может быть рекомендован прием антацидов.

Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии

Риск развития злокачественных новообразований у больных, получающих ингибиторы протонной помпы

Канцерогенные свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП) активно изучались на лабораторных животных. Риск развития онкологических заболеваний у людей, длительное время принимающих ИПП, до сих пор вызывает сомнение. Помимо этого, дискутабельным остается вопрос, насколько канцерогенные свойства между отдельными препаратами данной группы различаются между собой. У грызунов введение ИПП продемонстрировало выраженный канцерогенный эффект и вызвало развитие ряда опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В отдельных исследованиях было показано, что по сравнению с препаратами, оказывающими краткосрочный эффект, только ИПП пролонгированного действия увеличивали риск развития онкологических заболеваний у лабораторных животных. Подобные различия объяснялись длительным временем экспозиции ИПП пролонгированного действия в организме животного [1-3].

Один из возможных механизмов повышенного риска развития онкологических заболеваний у больных, принимающих ИПП, ассоциирован с гормоном гастрином. Связываясь со специфическими гастриновыми рецепторами в желудке, он увеличивает секрецию соляной кислоты и стимулирует рост клеток. При снижении секреции соляной кислоты пониженная pH среды желудка стимулирует ее продукцию, что в конечном итоге приводит к увеличению ее секреции [4]. При приеме ИПП, угнетающих секрецию соляной кислоты, секреция гастрина резко повышается. Возникающая при этом гипергастринемия может вызвать феномен «кислотного рикошета», что часто происходит при резкой отмене препаратов. При этом секреция кислоты может повыситься даже выше уровня, который был до лечения. Более того, в ряде исследований было показано, что гипергастринемия потенциально может увеличивать риск развития онкологических заболеваний. В частности, есть работы, демонстрирующие взаимосвязь между гипергастринемией и риском развития рака желудка у лабораторных животных [1, 2, 5-10]. Насколько полученные результаты имеют отношение к людям, до сих пор остается неизвестным. Как бы то ни было, в ряде исследований не было доказано наличие четкой взаимосвязи между применением ИПП и риском развития онкологических заболеваний. Например, по результатам одной из работ, проведенных в США, у больных, принимающих ИПП, был выявлен повышенный риск развития колоректального рака (OR=1,7; 95% CI 0,8-4,0), в то время как в других исследованиях подобной взаимосвязи продемонстрировано не было [11-14]. Информация по риску развития рака поджелудочной железы или рака печени у больных, принимающих ИПП, представлена также крайне противоречиво [15, 16]. В ряде исследований было показано, что риск развития онкологических заболеваний зависит от конкретного вида ИПП [17-19].

В связи с неоднозначностью представленной на сегодняшний день информации Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) было инициировано исследование, целью которого было сравнение риска развития злокачественных новообразований у больных, длительное время принимающих ИПП пролонгированного действия (пантопразол), с ИПП короткого действия [20].

В исследовании приняли участие больные, записанные в один из регистров США (Kaiser Permanente Northern California, KPNC). На сегодняшний день в данном регистре представлена информация о 3,3 млн. человек, получавших какие-либо лекарственные препараты. Зафиксирована информация не только о фармакологической группе, к которой принадлежит препарат, но также о назначаемой дозе, числе выданных таблеток, инструкции по применению, количеству дней приема. Помимо этого представлена более детальная информация о пациенте (пол, возраст…) и показания к назначению препарата.

В исследование включались пациенты, получавшие пантопразол или другие виды ИПП (омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол) в течение не менее 240 дней с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2003 г. Максимальный срок приема препаратов должен был быть 1 год (365 дней).

Главным критерием оценки была частота развития рака желудка. Помимо этого оценивались частота развития рака толстой кишки, рака печени, рака тонкой кишки и рака поджелудочной железы. Информация о развитии того или иного злокачественного новообразования бралась из регистра. При оценке риска развития анализировались пол, возраст, кумулятивная доза и продолжительность экспозиции ИПП, а также развитие различных сопутствующих заболеваний в процессе терапии (полипы и язвы желудка, атрофический гастрит, пищевод Барретта, вирусные гепатиты B и C, сахарный диабет, полипы толстой кишки). Среди других факторов риска учитывались наличие онкологических заболеваний у членов семьи, курение, а также проводимая терапия, направленная на эрадикацию Helicobacter pylori.

В общей сложности в исследовании приняли участие 61684 больных. Из них 34178 пациентов находились на терапии пантопразолом и 27686 больных получали другие ИПП. Сравниваемые группы были сопоставимы между собой по возрасту, полу и времени наблюдения. Медиана длительности терапии также была сопоставима между сравниваемыми группами.

По результатам данного исследования как больные, получавшие пантопразол, так и больные, получавшие другие ИПП, имели одинаковый риск развития рака желудка (HR 0,84; 95% CI 0,44-1,49). Более того, риск не зависел от возраста и пола пациентов (HR 0,81; 95% CI 0,44-1,49). Аналогичной зависимости не было выявлено при оценке факторов риска (терапия, направленная на эрадикацию Helicobacter pylori, кумулятивная доза ИПП, продолжительность терапии ИПП; HR 0,68; 95% CI 0,24-1,93).

При оценке риска развития колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака печени и рака тонкой кишки оказалось, что в группе больных, получавших пантопразол, он был незначительно выше по сравнению с контрольной группой (HR 1,30; 95% CI 1,02-1,67). Однако при проведении подобного анализа, исходя из возраста и пола пациента, а также наличия других факторов риска, подобной зависимости выявлено не было (HR 0,95; 95% CI 0,65-1,40).

Читайте также  Что можно из сладкого на пп при похудении?

Риск развития каких-либо других злокачественных новообразований помимо опухолей ЖКТ был сопоставим между сравниваемыми группами (HR 1,06; 95% CI 0,93-1,21) и не зависел ни от вида ИПП, ни от наличия факторов риска.

Авторы исследования сделали вывод о том, что в сравнении с ИПП короткого действия ИПП пролонгированного действия пантопразол не увеличивает риск развития рака желудка и других злокачественных новообразований.

  1. Betton GR, Dormer CS, Wells T, et al. Gastric ECL-cell hyperplasia and carcinoids in rodents following chronic administration of H2-antagonists SK&F 93479 and oxmetidine and omeprazole. Toxicol Pathol 1988; 16: 288-98.
  2. Berlin RG. Omeprazole. Gastrin and gastric endocrine cell data from clinical studies. Dig Dis Sci 1991; 36: 129-36.
  3. Freston JW. Omeprazole, hypergastrinemia, and gastric carcinoid tumors. Ann Intern Med 1994; 121: 232-3.
  4. Waldum HL, Sandvik AK, Brenna E, et al. Gastrin-histamine sequence in the regulation of gastric acid secretion. Gut 1991; 32: 698-701.
  5. Waldum HL, Sandvik AK, Idle JR. Gastrin is the most important factor in ECL tumorigenesis. Gastroenterology 1998; 114: 1113-5.
  6. Qvigstad G, Falkmer S, Westre B, et al. Clinical and histopathological tumour progression in ECL cell carcinoids («ECLomas»). APMIS 1999; 107: 1085-92.
  7. Kidd M, Tang LH, Modlin IM, et al. Gastrin-mediated alterations in gastric epithelial apoptosis and proliferation in a mastomys rodent model of gastric neoplasia. Digestion 2000; 62: 143-51.
  8. Ho AC, Horton KM, Fishman EK. Gastric carcinoid tumors as a consequence of chronic hypergastrinemia: spiral CT findings. Clin Imaging 2000; 24: 200-3.
  9. Henwood M, Clarke PA, Smith AM, et al. Expression of gastrin in developing gastric adenocarcinoma. Br J Surg 2001; 88: 564-8.
  10. Dockray GJ, Varro A, Dimaline R, et al. The gastrins: their production and biological activities. Annu Rev Physiol 2001; 63: 119-39.
  11. van Soest EM, van Rossum LG, Dieleman JP, et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2008; 103: 966-73.
  12. Chubak J, Boudreau DM, Rulyak SJ, et al. Colorectal cancer risk in relation to use of acid suppressive medications. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18: 540-4.
  13. Robertson DJ, Larsson H, Friis S, et al. Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a population-based, case-control study. Gastroenterology 2007; 133: 755-60.
  14. Yang YX, Hennessy S, Propert K, et al. Chronic proton pump inhibitor therapy and the risk of colorectal cancer. Gastroenterology 2007; 133: 748-54.
  15. Bosetti C, Lucenteforte E, Bracci PM, et al. Ulcer, gastric surgery and pancreatic cancer risk: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol 2013; 24: 2903-10.
  16. Bradley MC, Murray LJ, Cantwell MM, et al. Proton pump inhibitors and histamine-2-receptor antagonists and pancreatic cancer risk: a nested case-control study. Br J Cancer 2012; 106: 233-9.
  17. Mackenzie IS, Coughtrie MW, MacDonald TM, et al. Antiplatelet drug interactions. J Intern Med 2010; 268: 516-29.
  18. Wedemeyer RS, Blume H. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors: an update. Drug Saf 2014; 37: 201-11.
  19. Arbel Y, Birati EY, Finkelstein A, et al. Platelet inhibitory effect of clopidogrel in patients treated with omeprazole, pantoprazole, and famotidine: a prospective, randomized, crossover study. Clin Cardiol 2013; 36: 342-6.
  20. Schneider JL, Kolitsopoulos F, Corley DL. Risk of gastric cancer, gastrointestinal cancers and other cancers: a comparison of treatment with pantoprazole and other proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Jan; 43(1): 73-82.

Поделиться |

Омепразол и другие ингибиторы протонной помпы

ИПП – ингибиторы протонной помпы — самые мощные из известных антисекреторных препаратов. «Протонный насос (помпа)» — это последнее звено в механизме образования соляной кислоты обкладочными клетками желудка. Основным препаратом этой группы является Омепразол, сейчас появилось огромное разнообразие аналогичных препаратов (оригинальных и дженериков), которые практически полностью блокируют секрецию соляной кислоты в желудке. При приеме внутрь 20 мг Омепразола (Омеза) кислотная продукция снижается на 90 % (ночная – на 88%), действие продолжается в течение 14-48 часов. После отмены препаратов кислотность восстанавливается через 2-3 дня. Однако значительное подавление желудочной секреции ИПП в течение длительного времени может иметь негативные последствия.

Участие соляной кислоты и ферментов в желудочном пищеварении

Соляная кислота вырабатывается обкладочными клетками в теле и дне желудка, создает кислую среду оптимальную для действия ферментов желудочного сока. Под действием соляной кислоты неактивный пепсиноген желудочного сока превращается в активный пепсин.

Желудочное пищеварение

В желудке в основном переваривается белковая пища — это первая стадия желудочного пищеварения белка: происходит набухание, створаживание (денатурация) белка, разжижение пищи многокомпонентным содержимым желудка и ферментативное расщепление (гидролиз, переваривание) растительных и животных белков пищи.

Желудочное пищеварение превращает белки в полипептиды и олигопептиды, более мелкие частицы белка, которые подготовлены для окончательного переваривания в кишечнике ферментами поджелудочной железы. При поступлении в кишечник значительного количества нерасщепленного белка протеолитическое действие ферментов, выделяемых поджелудочной железой (трипсин, химотрипсин и др.) и кишечной стенкой (полиамино- и дипептидазы) может оказаться недостаточным. На поверхности ворсинок тонкой кишки происходит пристеночный гидролиз белка, образование аминокислот и тут же всасывание их в кровь для участия в синтезе белковых структур в организме человека, снижается масса тела.

Наряду с недостатком пищеварения в желудке и усвоения белковых продуктов в верхних отделах кишечного тракта увеличивается переход их в толстую кашку, где они используются бактериями. Процесс бактериального расщепления белка, аминокислот (гниение) сопровождается образованием веществ (протеиногенных аминов – гистамин, кадаверин и др.) и ароматическими соединениями (индол, скатол и др.) Обезвреживание этих соединений происходит в печени. При избыточном образовании продуктов гниения белка в толстой кишке возникает вздутие (метеоризм), может возникнуть общая интоксикация организма этими веществами. Комплексное нарушение первого этапа переваривания белков в клинической практике наблюдается после операции на желудке (резекция желудка), когда удаляется 2/3 желудка или полностью желудок, таким образом исключается или резко ограничивается секреторная функция желудка и парциальное поступление белка в кишечник. Желудочный сок оказывает бактерицидное действие на микрофлору самого желудка и кишечника.

Содержимое желудка у 10% здоровых людей стерильно благодаря бактериостатическому и бактерицидному действию соляной кислоты и лизоциму. При сохраненной желудочной секреции не превышает 10 3 микроорганизмов в 1 мл желудочного сока, преобладают анаэробные микроорганизмы. При нарушении агрессивных и защитных факторов желудка, применению лекарственных препаратов (антисекреторного ряда и антацидов) нарушается микроэкология желудка и возникает дисбактериоз желудка, когда условно-патогенная флора становится патогенной, так согласно данным, опубликованным в Gastroenterol &hepatol (2000 Mar), прием антацидов приводит к повышенному росту числа Н.pylori, Enterobacter, Staphylococcus и Propionobacterium.

Применение антисекреторных препаратов, снижающих кислотность желудочного сока (ИПП, Н2блокаторов гистамина), способствует проникновению инфекции, поступающей с пищей в желудок, изменению состава и качества микроорганизмов в желудке и избыточному росту микрофлоры в просвете кишечника в связи с отсутствием бактерицидного действия активного желудочного сока.

О факторе Кастла

В желудке вырабатывается антианемический фактор Кастла, осуществляется перевод железа пищи из трехвалентного в двухвалентное, которое легче всасывается в кишечнике. Без фактора Кастла витамин В12 не всасывается в кишечнике и не попадает в кровоток, а выделяется с калом. Нарушения микрофлоры приводят к уменьшению образования В12- похожих веществ, а некоторые представители микрофлоры борются за витамин В12, поступающий в организм с пищей.

Уменьшение образования фактора Кастла в желудке приводит к развитию В12 дефицитной анемии. Источником поступления В12 в организм человека является только животная пища (см. статью В12-дефицитная анемия).

Назначение антисекреторных препаратов (чаще ингибиторы протонной помпы — ИПП) снижает кислотность желудочного сока и тем самым затрудняют переход 3-валентного железа, содержащегося в пище, в 2-валентное, которое во много раз быстрее всасывается в тонкой кишке. Развивается железодефицитная анемия. Возникает недостаток всасывания железа в кишечнике при его дефиците, снижается аппетит, уменьшается частота приема пищи, развивается слабость, утомляемость, снижается масса тела.

Соляная кислота регулирует выработку желудочного сока, так при рН в антральном отделе желудка, равном 3.0, секреция начинает тормозиться.

Соляная кислота оказывает регулирующее влияние на моторику желудка и процесс эвакуации желудочного содержимого в 12-перстную кишку.

Ингибиторы протонной помпы. Негативные последствия применения

Клинические примеры убедительно показывают негативные последствия длительного применения ИПП у пациентов. В первом случае у пациента развился атрофический гастрит и анемия на фоне длительной блокады соляной кислоты в желудке, нарушения первого этапа переваривания белковой пищи. Во втором случае на фоне приема препарата, содержащего ацетилсалициловую кислоту, наблюдалось поражение слизистой оболочки желудка в виде повторяющихся обширных эрозий в желудке. Как защита слизистой были применены препараты Ингибиторы протонной помпы, вызвавшие нарушение процессов переваривая белка на уровне кишечника в виде развития НПВП-энтеропатии и проявляющиеся послаблениями стула, метеоризмом. Оба случая требуют иных подходов в наблюдении и лечении пациентов (см. Лекарственные поражения желудка и тонкой кишки).

Препараты, снижающие соляную кислоту в желудке (ИПП), нашли широкое применение при наличии у больного кислотозависимых заболеваний, т.е. заболеваний, агрессивным фактором при которых является повышенная кислотность желудочного сока — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь.

Но важным и необходимым при назначении ИПП являются:

  • знание кислотности желудочного сока у каждого больного (гастропанель),
  • исключение хеликобактетрной инфекции,
  • назначение препаратов ИПП на длительный период только в остром периоде до 8-12 недель. Необходимо учитывать индивидуальные особенности действия блокирующих препаратов,
  • прием препаратов Ингибиторы протонной помпы «по требованию»,
  • анализ анамнеза, клиники, сопутствующих заболеваний,
  • учёт приема медикаментозных средств и возможности их сочетания и побочных действий,
  • при возникновении даже незначительных жалоб показаны обследования: гастроскопия, анализы крови клинический и биохимии, и лечение.