Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике

Низкомолекулярные гепарины: возможности применения при беременности

Лариса Ивановна Мальцева — главный акушер-гинеколог ПФО, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессор

Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Невынашивание беременности относится именно к таким заболеваниям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этой патологии имеет особое драматическое значение.

Об эффективности применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при невынашивании беременности мы беседуем с главным акушером-гинекологом ПФО, заведующей кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессором Ларисой Ивановной Мальцевой.

Что такое низкомолекулярные гепарины?

— Гепарин является основным препаратом прямого антикоагулянтного или антитромботического действия. Его эффекты опосредуются несколькими протеинами плазмы: антитромбином III, гепариновым кофактором II, TFPI (ингибитор внешнего пути свертывания). Обычный (нефракционированный) гепарин (НГ) является высокомолекулярным соединением, его молекулярная масса — 15-20 тысяч Да, при этом биодоступность составляет всего 30%. Это определено гетерогенностью структуры, способностью связываться с различными белками и клетками-макрофагами, клетками эндотелия и др. Кроме того, нефракционированнный гепарин подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов, образуя с ним специфический комплекс, который может вызвать гепариновую иммунную тромбоцитопению и тромбоз. Большие дозы гепарина снижают уровень антитромбина III, что может вызвать гиперкоагуляцию и также стать причиной тромбоза. Таким образом, наряду с множеством плюсов обычный гепарин обладает рядом нежелательных эффектов, которых лишен низкомолекулярный гепарин (НМГ). НМГ имеет молекулярную массу в 3-4 раза меньшую, чем нефракционированный гепарин и 100% биодоступность, благодаря чему препараты этой группы дольше циркулируют в крови, обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Изменение структуры молекулы гепарина, то есть уменьшение молекулярной массы почти в три раза, повлекло за собой изменения в фармакодинамике и фармакокинетике препарата. Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ — способность существенно не удлинять такие показатели как АЧТВ и ТВ, что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха (а не на антитромбин III) и ингибицией внешнего пути свертывания. Меньшая зависимость НМГ от активности антитромбина III позволяет применять препараты НМГ у больных с дефицитом этого фактора. НМГ не вызывают гипокоагуляции и практически не требуют лабораторного контроля при своем использовании. В последнее время активно изучается способность НМГ блокировать системный воспалительный ответ, который является основой таких состояний в акушерстве, как преэклампсия, сепсис, антифосфолипидный синдром, невынашивание беременности. При невынашивании беременности препараты НМГ используются очень широко.

С чем это связано?

— Дело в том, что более чем в 50% случаев, по некоторым данным, причиной невынашивания беременности являются различные формы тромбофилий, среди которых доминирует антифосфолипидный синдром (АФС). Его роль в невынашивании и недонашивании беременности доказана, и этот очевидный факт уже широко известен в акушерском сообществе. Основным средством лечения являются препараты НМГ. Другие причины невынашивани: острые и хронические инфекционные заболевания, генетические факторы, эндокринная патология, аномалии развития половых органов — имеют меньший удельный вес (особенно при привычном невынашивании), чем тромбофилии.

— Есть ли противопоказания к применению низкомолекулярных гепаринов?

В России зарегистрированы несколько препаратов НМГ, применяемых в акушерстве: надропарин, эноксипарин, дельтапарин. Противопоказанием для их применения являются наследственные или приобретенные тромбоцитопении и/или тромбоцитопатии, дефекты плазменного звена гемостаза — болезнь Виллебранда, носительство гемофилии А или В, редкие геморрагические дефекты (дефицит фактора V, V и VIII, VII, X, XI, XIII, II). Заподозрить патологию гемостаза можно при анализе анамнеза женщины: кровотечения после родов/абортов меноррагии, носовые, десневые кровотечения, при операциях, в т.ч. минимальных (тонзилэктомия, экстракция зуба и др.). Противопоказаны НМГ при кровотечении любого происхождения, высоком артериальном давлении, патологии печени с коагулопатией. В акушерском и гинекологическом отделениях РКБ № 2 широко применяются препараты НМГ для лечения невынашивания беременности и другой патологии, связанной с риском тромботических осложнений.

— Какие исследования в этом направлении ведутся на кафедре?

— Сфера научных интересов кафедры связана с оптимизацией лечения привычного невынашивания беременности, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Нами было установлено, что АФС часто сочетается с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов: хроническим эндометритом, цервицитом, кольпитом. Антифосфолипидные антитела поддерживают воспалительный процесс, усиливая аутоиммунный компонент воспаления и не всегда НМГ могут снизить уровень воспалительного ответа. Отсюда, по нашему мнению, неэффективность лечения невынашивания в ряде случаев при доказанном АФС. Включение в комплекс лечения натурального прогестерона и аспирина в небольших дозах, а также обоснованной терапии иммуноглобулинами для внутривенного введения достоверно снижает уровень провоспалительных цитокинов, продуктов деградации фибрина, повышая эффективность лечения. Кроме того, различные препараты обладают неодинаковой противовоспалительной активностью. Исследования продолжаются.

Таким образом, созданные в 1995 году НМГ оказались практически незаменимыми препаратами при определенной патологии в акушерстве и гинекологии. Альтернативные методы лечения АФС при невынашивании беременности в виде плазмафереза, больших доз имунноглобулина для внутривенного введения, аспирина значительно уступают НМГ как по эффективности, так и по безопасности. Вместе с тем врач должен четко представлять себе, что применение НМГ требует навыков и четких знаний.

Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике

Разжижают кровь? Предотвращают выкидыш? Снижают риск осложнений?

От своих пациенток, планирующих или уже вступивших в беременность и получивших назначения низкомолекулярных гепаринов, я слышу фразы про «разжижение густой крови» и про «улучшить гемостаз». Причем, при расспросе часто выясняется, что такие фразы они подхватили у медработников. Медсестра берет кровь на анализ и ахает: «Ой, какая у Вас густая кровь, никогда такой не видела!». Доктор, глубокомысленно посмотрев на непонятные закорючки в 20 генетических тестах и полдюжине тестов коагулограммы и увидев понятные слова «мутация» и выделенные жирным цветом циферки, выходящие за границы референсного интервала, заявляет: «Да, гемостаз пошаливает. Свертываемость высокая, да и мутации…»

Ну и все. Дальше любые «положительные» изменения в анализах будут свидетельством правильности назначений и успехе лечения, а «отрицательные» (не говоря об осложнениях беременности) – свидетельством коварства и тяжести болезни.

А, собственно, чего обычно люди хотят от беременности? Осмелюсь предположить: чтобы она протекала без осложнений и родился доношенный здоровый ребенок. В принципе, наплевать на то, что там происходит в анализах, если все идет и завершается хорошо. Здоровый ребенок в итоге и отсутствие осложнений – это важные исходы (критерии, «конечные точки»), а анализы – это второстепенные («суррогатные»). Давайте одним глазом заглянем на кухню научной медицины, в базу данных PubMed – что там есть интересного по этой проблеме с точки зрения основных, клинических исходов?

Назначение гепаринов при беременности теоретически может преследовать 2 цели.

  1. Увеличение вероятности донашивания и рождения здорового ребенка.
  2. Предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).

Венозные тромбоэмболические осложнения трогать не будем.

Применение НМГ у женщин с повторяющейся невынашиваемостью беременности. Рандомизированное многоцентровое исследование в нескольких госпиталях Германии и Австрии.

Ann Intern Med. 2015 May 5;162(9):601-9. Low-molecular-weight heparin for women with unexplained recurrent pregnancy loss: a multicenter trial with a minimization randomization scheme. Schleussner E и др.; ETHIG II group.

Как пишут авторы: ежедневные инъекции НМГ часто назначаются женщинам с необъясненной повторяющейся потерей беременности, хотя доказательства пользы такой лечебной тактики вызывают вопросы.

Наблюдение проведено за 449 беременными. 2 группы беременных, одним давали мультивитамики, другим мультивитаминки + далтепарин (Фрагмин)

Разницы по донашивании беременности до срока в 24 недели, рождении живого ребенка и развитию поздних осложнений беременности не найдено.

Донашивание не менее чем до 24 недель

Внутриутробная гибель плода

Осложнения беременности (преэклампсия, HELLP- синдром

Задержка внутриутробного равзития, плацентарная недостаточность

Вывод: применение НМГ у женщин с повторной невынашиваемостью не увеличивает вероятность вынашивания беременности и рождения здорового ребенка.

НМГ снижают риск плаценто-зависимых осложнений беременности. Метаанализ результатов 6 РКИ.

Абстракт начинается с фразы: «35 летняя женщина с тяжелыми плаценто-ассоциированными осложнениями двух прошедших беременностей задает вопрос: помогут ли низкомолекулярные гепарины предотвратить плаценто-зависимые осложнения в следующую беременность?» Для ответа на этот вопрос авторы предприняли метаанлиз найденных в базе Medline, OVID и Кохрейновском регистре РКИ исследований на эту тему.

Итог исследования:

НМГ снижают риск плаценто-зависимых осложнений беременности. Тяжелые плаценто-зависимые осложнения (преэклампсия, невынашивание на сроке более 20 недель, преждевременные роды, низкий вес при рождении) в группе применения НМГ развились у 18,7% беременных, в группе без НМГ – у 42,9%. (Всего наблюдалось 848 беременных).

В обсуждении авторы отмечают, что, судя по всему, назначение НМГ не снижает риск ранних потерь беременности. Об этом говорят и данные их метаанализа (хотя фокусом исследования были поздние потери), и результаты целого ряда исследований последних лет (привдится перечень [1 — 7]). По всей видимости, говорят авторы, дело в совершенно разных механизмах этих потерь. Гепарины способны предотвратить тромбоз плацентарных сосудов на поздних сроках беременности, но на ранних сроках они бессильны помочь — нет «точки приложения».

А есть ли связь между тромбофилией (традиционно имеются ввиду только полиморфизмы II и V факторов) и осложнениями беременности? Авторы отмечают незначительное повышение риска потери плода при наличии полиморфизма Лейден и отсутствие повышения риска при наличии полиморфизма гена протромбина. Помимо этого, не отмечено связи носительства указанных полиморфизмов и развития плаценто-зависимых осложнений. А это означает, что есть тромбофилия, или нет — это вряд ли повлияет на эффективность НМГ в отношении снижения риска плаценто-зависимых осложнений.

Как видим, ни о каких анализах для оценки рисков и для принятия решения назначать или нет антикоагулянты опять речь не идет. Оценка риска опять строится на анамнезе. И НМГ в определенных ситуациях крайне важны! Но только не для того, чтобы «разжижать кровь».

  1. Kaandorp SP. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med 2010;362(17):1586-1596.
  2. Clark P; Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN) collaborators. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 2010;115(21):4162-4167.
  3. Laskin CA. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA Trial. J Rheumatol 2009;36(2):279-287.
  4. Fawzy M. Treatment options and pregnancy outcome in women with idiopathic recurrent miscarriage: a randomized placebo-controlled study. Arch Gynecol Obstet 2008;278(1):33-38.
  5. Badawy AM, Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology. J Obstet Gynaecol 2008;28(3):280-284.
  6. Dolitzky M. A randomized study of thromboprophylaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriages.Fertil Steril 2006;86(2):362-366.
  7. Visser J. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomised multicentre trial. Thromb Haemost2011;105(2):295-301.
Читайте также  Внутриэпителиальный рак (carcinoma in situ)

флеболог Илюхин Евгений

Обсудить на страничке «Бездоказательная флебология» в фесбуке — жмите картинку:

Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (Фраксипарина) при беременности Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Сердюк Г. В., Баркаган З. С.

Текст научной работы на тему «Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (Фраксипарина) при беременности»

медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонаталогии / Клинические лекции, тезисы докладов. М., 2005. С. 21-23.

4.Баркаган З.С., Мамаев А.Н., Ходоренко С.А. и др. Опыт приме-нения препарата НовоСевен в терапии терминальных кровотечений // Омский научный вестник. — 2005. № 30 (№ 1). С. 86-87.

5.Баркаган З.С., Мамаев А.Н., Цывкина Л.П. и др. Опыт использования рекомбинантного фактора Vila в терапии кровотечений после хирургического лечения онкологических заболеваний // Современные технологии в онкологии. Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. 2005. Т. 2. С. 263.

6.Плющ О.П., Копылов К.Г., Городецкий В.М., Шулутко Е.М., Якунина Л.Н., Вдовин В.В., Чернов В.М., ПапаянЛ.П., Андреева Т.А., Баркаган З.С., Цывкина Л.П. Новая технология остановки и профилактики кровотечений в клинической практике // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. Т. 2. № 2. С. 83-87.

7.Плющ О.П., Андреев Ю.Н., Городецкий В.М., Копылов К.Г., Папаян Л.П., Якунина Л.Н., Вдовин В.В., Чернов В.М., Баркаган З.С., Буевич Е.И., Цывкина Л.П. Рекомбинантный активированный фактор VII в клинической практике. Пособие для врачей-гематологов. М.: МаксПресс, 2004. 12 с.

8.Плющ О.П., Андреев Ю.Н., Городецкий В.М. и др. Рекомбинантный активированный фактор VII в клинической практике. Пособие для врачей-гематологов // Проблемы гематологии и переливания крови. 2004. № 1. С. 5-10.

9.Румянцев А.Г., Бабкова Н.В., Чернов В.М. Применение рекомбинантного активированного фактора коагуляции VII в клинической практике. Обзор литературы // Гематология и трансфузиология. 2002. № 5. С. 36-41.

10.Шулутко Е.М., Щербакова О.В., Синауридзе Е.М., Васильев С.А. Возможности применения рекомбинантного фактора VIta для остановки кровотечений // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонаталогии. Клинические лекции, тезисы докладов. М., 2005. С. 23-25.

11.Bianchi A. Jackson D., Maitz P., Thanakrishnan G. Treatment of bleeding with factor VIIa in patients with extensive burns. Thromb. Haemost., 2004, 91:203-204.

12.Chuansumrit A., Chantrarojanasiri T., Isarangkura P. et al. Recombinant activated factor VII in children with acute bleeding resulting from liver failure and disseminated intravascular coagulation. Blood Coagul. Fibrinolysis, 2000, 11, suppl.1:101-103.

13.Citak F.E., Akkaya E., Ezer D., et al. Recombinant activated factor VII for severe gastrointestinal bleeding after chemotherapy in children with leukemia. /Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 338. P. 155.

14.Citak F.S., Uysal Z., Estem N. et al. Successful use of recombinant FVIIa (NovoSeven) in the management of cardiac surgery under cardiopulmonary bypass in a patient with congenital FVIIa deficiency / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 346. P. 157.

15.Friederich P.W., Henny C.P., Messeline E.J. et al. Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: a double-blind placebo-controlled trial. Lancet, 2003, 361:201-205.

16.Gilmaz S., Irken G., Tflrker M. et al. Use of recombinant activated factor VII in postoperative life threating intraabdominal bleeding in a case with amiloi-dosis / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 361. P. 162-163.

17.Moscardo F, Perez F, Rubia J. et al. Successful treatment of severe intraabdominal bleeding associated with disseminated intravascular coagulation using recombinant activated factor VII. Br. J.Haematol. 2001, 113:174-176.

18.Sacioglu Z., Aydogan G., Acici F. et al. rVIIA in our cases of coagenital factor VII deficiency / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 343. P. 25.

19.Sarper N., Zengin E., Corapcioglu F Successful tooth extraction with two doses of RFVIIA in a patient with Bernard-Soulier syndrome / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 364. P. 363.

20. Savic I., Drosovic I., Popovic S. Use of recombinant factor VIIA (NovoSeven) in the treatment of patient with type I von Willebrand’s disease with refractory gastrointestinal bleeding / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 362. P. 163.

21.Simsir I.Y, Sohin F., Sinetir A. et al. Effective use of high dose recombinant factor VIIA in the treatment of hemorrhagic cystitis induced by cyclophosphamide in a patient with CLL / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr 738. P. 303-304.

22.White B., McHale G., Ravi N. et al. Successful use of recombinant factor VIIa in the management of post-surgical intra-abdominal haemorrhage. Br. J.Haematol. 1999, 107 (3):677-678.

23.Yilmaz D., Kavaka K., Balkan E. Use of recombinant factor VIIA for severe bleeding episodes in children without congenital hemorrhagic disorders / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 360. P. 162.

24.Zafer S., Gtnofll A., Akici F. et al. r VIIA use in our patients with glanzman thrombastenia / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 353. P. 159-160.

Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (Фраксипарина) при беременности

Г.В. Сердюк, З.С. Баркаган Алтайский филиал ГНЦ РАМН и ЦНИЛ Алтайского медицинского университета,

Связь акушерских осложнений с различными дефектами в системе гемостаза давно привлекает к себе внимание клиницистов. Наиболее широко в этом аспекте обсуждается проблема репродуктивных потерь, обусловленная приобретенными и наследственными нарушениями гемостаза. Наиболее частой причиной таких нарушений, в 35-42 % случаев, является первичный антифос

фолипидный синдром (АФС), приводящий не только к таким акушерским осложнениям, как упорное невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного развития плода, гестозы, но и к рецидивирующим тромбозам различной локализации [4, 5, 8-10, 12]. Вместе с тем, первичный АФС далеко не единственный вид нарушений гемостаза, приводящих к акушерским осложнениям. Так, дефицит физиоло гических антикоагулянтов (плазменного антитромбина III, протеинов С и S), резистентность фактора Va к активированному протеину C, гипергомоцистеинемия, синдром липких тромбоцитов и другие также являются причиной различных осложнений беременности [5, 6, 8-9, 16].

Вместе с тем, наличие гестоза (преэклампсии) приводит к эндотелиозу и патологической активации разных звеньев системы гемостаза (клеточного, коагуляционного и др.), являясь причиной нарушения кровообращения плацентарного ложа и самой плаценты.

В связи с вышеизложенным становится понятно, что профилактика и терапия тромботических осложнений в настоящее время является актуальной, поскольку именно с этими причинами во многом связаны акушерские осложнения и материнская смертность.

Современная фармакотерапия обогатилась большим числом высоко эффективных антитром-ботических лекарственных средств, воздействующих на разные звенья системы гемостаза,

Статьи

Факторы тромбогенного риска у беременных.

При наличии в анамнезе женщины случаев привычного невынашивания беременности или потери плода в позднем сроке беременности, токсикозов второй

половины беременности, внутриутробной задержки развития плода, отслойки плаценты или инфаркта плаценты, ей показано проведение обследования на тромбофилию.

Гипергомоцистеинемия, которая развивается иногда под влиянием наследственного генетического полиморфизма, ассоциирована с поздним токсикозом и принимает участие в развитии инфарктов и отслойки плаценты. Воспаление эндотелиальной выстилки сосудов на фоне повышенного уровня гомоцистеина, вызывает повышенный риск как венозного, так и артериального тромбоза. К гипергомоцистеинемии может приводить наличие в организме измененных форм фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), который в норме участвует в превращении гомоцистеина в метионин.

Наследственный полиморфизм фактора Лейдена (V), имеющий сильную предрасположенность к тромбозам, встречается с повышенной частотой у женщин с привычным невынашиванием.

Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности, аномальные формы фактора V Лейден наиболее часто встречаются у женщин, имеющих выкидыши во втором триместре беременности.

Гипергомоцистеинемия сама по себе не имеет значительной ассоциации с потерей плода на раннем сроке беременности, что свидетельствует о том, что дефицит фолиевой кислоты и полиморфизм MTHFR могут действовать через дополнительные, пока еще неизвестные факторы. Повышенный уровень гомоцистеина также выявляется при беременностях, осложненных гестозом, и это повышение сохраняется после родов.

Читайте также  Упражнения для похудения бедер и коленей

Другие причины плацентарного тромбоза.

Беременность может способствовать проявлению генетического дефекта, так как при ней развиваются следующие особенности:

  • Физиологическое повышение коагуляции крови.
  • Подавление растворения фибринового сгустка (фибринолиза).
  • Снижение содержания и активности естественных антикоагулянтов крови.
  • Повышение функциональной активности тромбоцитов.
  • Эти изменения при беременности имеют охранительное значение, они предотвращают обильную кровопотерю в родах, но при этом они же провоцирую развитие тромбоза в сосудах плаценты, особенно при наличии врожденной патологии в системе гемостаза.
  • Низкое сосудистое сопротивление плаценты и медленный кровоток в ее сосудах, является ключевым моментов в обеспечении хорошего кровоснабжения плода, но при этом создаются условия для отложения фибрина и образования тромбов.
  • Нормальное увеличение уровня фибриногена и свертывающих белков во время беременности также может провоцировать тромбообразование. Понижение доступности фолиевой кислоты, поступающей с пищей, происходит при курении, и это может вызвать еще большее повышение уровня гомоцистеина.

Риск тромбоза при наследуемых формах тромбофилий может быть снижен путем применения небольших доз аспирина, гепарина, фолиевой кислоты, внутривенного введения иммуноглобулина G, или концентратов гематогенных факторов. Для носителей наследуемой тромбофилии с повторяющимися неблагоприятными исходами беременности, заслуживают внимания два варианта профилактического лечения: назначение низкомолекулярного гепарина (эноксапарина) женщинам с привычной поздней потерей плода и лечение фолиевой кислотой при тяжелом токсикозе 2-ой половины беременности.

У всех лиц — беременных и нет, потребление фолиевой кислоты значительно снижает уровень гомоцистеина. Эффективность является высокой в случаях, когда перед лечением уровень гомоцистеина был самым высоким и наименьшая, если уровень гомоцистеина был сравнительно небольшим. Уменьшение уровня гомоцистеина наблюдается при применении фолиевой кислоты в дозе от 0.5 мг до 5 мг в день в сочетании с витамином B6.

Высока вероятность тромбоэмболических осложнений и при наличии сердечнососудистых заболеваний, избыточной массы тела, анемии, перенесенном позднем токсикозе . Повышается риск тромбоза и у женщин в возрастной группе после 40 лет, при наличии злокачественных образований, малоподвижном образе жизни. Затяжные, длительные роды, кесарево сечение также предрасполагают к осложнениям. К группе очень высокого риска по развитию тромбозов, в том числе и в послеродовом периоде, относятся женщины с варикозной болезнью нижних конечностей.

Прежде всего, развитие послеродового тромбоза связано с изменениями в свертывающей системе крови. Во время естественных родов или кесарева сечения теряется кровь. Объем кровопотери может быть разным — от минимального (физиологического) до значительного (патологического), что зависит от конкретной ситуации. В любом случае, организм стремится прекратить дальнейшее истечение крови, вырабатывая большое количество факторов, способствующих повышению свертывания крови путем образования сгустков-пробок в просвете сосудов. И чем больше кровопотеря, тем активнее эти процессы. Кроме того, при отхождении плаценты или из-за механического повреждения тканей во время операции повреждается и стенка сосудов, происходит выбрасывание в кровь особых белков и ферментов эндотелия (внутренней выстилки сосуда), что также немаловажно для сдвига процессов в сторону повышения свертывания крови.

Для снижения риска венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности рекомендуется применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактических и промежуточных дозах в виде подкожных инъекций. Однако в настоящее время решение о назначении НМГ беременным женщинам принимается лишь на основании наличия тромботического анамнеза или при выявлении той или иной тромбофилии (мутации фактор V Лейден, мутации протромбина, дефицита антитромбина, носительства антифосфолипидных антител и др.). Эти показания для назначения НМГ субъективны, поскольку они не основываются на точных лабораторных данных измерения избыточной (тромбоопасной) активации свертывания крови в разные сроки беременности. Соответственно, использование этих показаний приводит к неоправданно широкому применению гепаринов во время беременности.

Вероятность образования тромбов во время беременности увеличивают врожденная тромбофилия (состояние повышенной свертываемости крови), кесарево сечение, зрелый возраст роженицы и избыточный вес. Если женщина ранее рожала три и более раз или имеет многоплодную беременность (двойня и более) риск тромбоза также повышается. Дополнительными факторами риска образования тромбов выступают: гипертония, сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет; применение оральных контрацептивов перед беременностью; обезвоживание.

Важно отметить, что риск образования тромбов сохраняется в течение двух месяцев после родов.

Лечение тромбозов — сложный процесс, который обязательно должен происходить под контролем врача. Поэтому при наличии факторов риска рекомендуется проводить профилактику тромбоза. Профилактика может быть немедикаментозная и медикаментозная. Врач определяет степень риска для каждого пациента – низкую, умеренную, высокую. После этого подбирается метод профилактики. Как правило, одной немедикаментозной профилактики людям с повышенным риском развития тромбоза мало, поэтому вместе с ней проводится медикаментозная профилактика. В этом случае применяются специальные препараты, препятствующие образованию тромбов.

Антифосфолипидный синдром (АФС) является причиной многих акушерских осложнений, таких как синдром потери плода, HELLP-синдром, преждевременные роды. Высокий риск неблагоприятных акушерских исходов при АФС обусловливает необходимость планирования беременности и подбора адекватной терапии беременной с данной патологией.

На сегодняшний день АФС является одной из актуальных проблем в акушерской практике. Клиническими проявлениями АФС в акушерстве являются синдром потери плода, задержка внутриутробного развития плода, HELLP-синдром, маловодие, фето-плацентарная недостаточность, преждевременные роды, гестоз (преэклампсия и эклампсия). Синдром потери плода на сегодняшний день рассматривается как специфический маркер АФС. Прерывание беременности при АФС может произойти на любом сроке беременности, и очень часто самопроизвольный выкидыш является единственным симптомом, позволяющим заподозрить АФС у пациентки.

Высокий риск неблагоприятных акушерских исходов при АФС диктует необходимость планирования беременности у данных пациенток, тщательного подбора медикаментозной терапии и постоянного контроля за состоянием матери и плода.

На этапе планирования беременности у пациентки с АФС необходимо исключить сопутствующие факторы риска развития тромбозов. Спектр профилактических мероприятий включает в себя коррекцию избыточного веса, лечение сопутствующей артериальной гипертензии, коррекцию нарушений липидного спектра, отказ от курения, а также использование компрессионного трикотажа при посттромбофлебитическом синдроме.

Беременным с АФС с момента зачатия назначают низкие дозы АСК (50-100 мг в сутки, но не более 150 мг в сутки ) и низкомолекулярные гепарины до момента родов. Отменяют низкомолекулярные гепарины за 12-24 часа до родоразрешения. Лечение гепаринами возобновляют через 12 часов после родов на срок не менее 4-6 недель.

Своевременная диагностика и адекватная терапия АФС у беременных, тщательный контроль за показателями системы гемостаза, регулярный контроль за состоянием плода, совместное ведение беременности акушером-гинекологом и смежными специалистами позволяет улучшить перинатальные исходы.

Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике

Низкомолекулярные гепарины (НГ), современные препараты, в отличие от других средств [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33], могут вызывать при широком применении развитие кровопотерь из сосудов с повышенной проницаемостью у больных с поражением системы кровообращения мозговой ткани.

Цель исследования. Определить возможные побочные явления при назначении гепаринов с малой молекулярной массой.

Материал и методы исследования. Данные анализа научных клинических и экспериментальных публикаций.

Результаты исследования и их обсуждение. Эноксапарин является инъекционным низкомолекулярным гепарином, который используется в качестве антикоагулянта для предупреждения тромбозов в венах нижних конечностей у пациентов, находящихся в постельном режиме или проходящих лечение по замене тазобедренного или коленного сустава или у пациентов при абдоминальной хирургии. Для лечения тромбозов глубоких вен нижних конечностей, часто используется варфарин, который также, часто применяется в комбинации с аспирином для уменьшения осложнений в виде миокардиальных инфарктов. Эпидуральная или спинальная анестезия, спинномозговая пункция или эпидуральные инъекции при болях у пациентов, получающих такой антикоагулянт, как эноксапарин, ассоциируются с риском формирования эпидуральных или спинальных гематом. НГ (средняя молекулярная масса 4000-7000 дальтон) – высокоэффективные антитромботические и слабые антисвертывающие средства прямого действия. НГ различаются по способу производства, молекулярному весу и активности. Активность НГ выражается в международных единицах (МЕ): в МЕ анти-Ха (антифактор Ха) и МЕ АЧТВ (частичное активированное тромбопластиновое время). АЧТВ (фактор IIa) – отражает антисвертывающее действие. Анти-Ха – отражает антитромботическую активность. Фармакокинетика не меняется в зависимости от введенной дозы НГ. Анти-Ха-активность сохраняется в течение 18 – 24ч. НГ не являются взаимозаменяемыми. НГ производят путем химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина. У НГ соотношение активности против фактора Xa и против фактора IIa составляет примерно 3:1, у среднемолекулярного гепарина (СГ) 1:1. Отличия НГ от СГ: а) более выраженное влияние на фактор Xa, чем на фактор IIa (тромбин, АЧТВ), при меньшем риске развития кровотечений; б) более выраженное подавление образования тромбина (инактивация одной молекулы фактора Xa может предотвратить образование примерно 50 молекул тромбина); в) угнетение высвобождения фактора фон Виллебранда; г) способность предупредить острофазовое увеличение фактора фон Виллебранда; д) меньшее связывание с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4; е) меньшая вероятность развития иммунной тромбоцитопении; ж) меньшее связывание с остеобластами; меньшая активация остеокластов, более редкое возникновение остеопороза на фоне лечения; з) большая стабильность биологических свойств и биодоступность (по анти–Ха–активности); и) отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина III; к) пролонгированное действие с возможностью введения 1–2 раза в сутки; л) стимулирующее влияние на агрегацию тромбоцитов, в определенных случаях, минимально; м) высокая эффективность применения в фиксированных дозах, что исключает необходимость подбора дозы по лабораторным исследованиям и проведение лабораторного мониторинга. На основе проведенных клинических исследований преимущества НГ при клиническом применении перед среднемолекулярными гепаринами, в мировой клинической практике, рассчитываются фармакоэкономические характеристики курсового назначения конкретного НГ. Учитывая фармакоэкономические показатели (как медицинские, так и немедицинские – первичные и вторичные) можно сделать заключение, что применение НГ более экономически выгоднее, несмотря на меньшую стоимость нефракционированных гепаринов по сравнению с НГ. Управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA) выпустило рекомендации по безопасности, в помощь в снижении риска кровотечений в спинномозговом канале после спинальных операций, включающих эпидуральные операции и спинномозговую пункцию у пациентов, получающих НГ (низкомолекулярные гепарины). Агентство рекомендует тщательно рассматривать сроки установки и удаления спинального катетера и время отсрочивания введения дозы антикоагулянтов после удаления катетера», для уменьшения риска спинальных кровотечений и последующих параличей у этих пациентов. В объявлении о безопасности FDA говориться, что «новые рекомендации по срокам дозирования, которые могут снижать риск эпидуральной или спинной гематомы, будут добавлены в инструкции по применению препаратов-антикоагулянтов, известных как низкомолекулярные гепарины, включая ловенокс и препараты дженерики эноксапарина и препараты-аналоги». Эпидуральные или спинальные гематомы являются известным риском, ассоциированным со спинальными вмешательствами и уже включены в »Предупреждение на упаковке» (Boxed warning) и в секцию «Предупреждения и меры предосторожности» маркировок эноксапарина и его дженериков.

Читайте также  Как избавиться от болезней при помощи силы мысли?

Производитель препарата представил 170 случаев спинальных или эпидуральных гематом, ассоциированных с профилактикой тромбообразования эноксопарином и эпидуральной анестезией или пункцией спинного мозга, о которых сообщалось в промежутке между 20 июлем 1992 года и 31 январем 2013 года. «FDA рассматривал эти сообщения и нашел, что 100 из этих случаев были с подтвержденными диагнозами спинальной или эпидуральной гематомы (с помощью компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, клинических симптомов/признаков или хирургических данных) и с очевидной связью со спинальной или эпидуральной анестезией, спинномозговой пункцией или эпидуральной анестезией». Чтобы уменьшить потенциальный риск кровотечений, следует учитывать дозу и период полувыведения антикоагулянта.

Выводы. При назначении низкомолекулярных гепаринов следует учитывать возможность проявления такого побочного эффекта как образование эпидуральных и спинальных гематом.

91. Прямые антикогагулянты. Классификация. Фармакодинамика гепарина и низкомолекулярных гепаринов. Показания. Побочные эффекты.

Антикоагулянты– это ЛС которые тормозят биологическую активность основных плазменных факторов свертывающей системы или их синтез.

Все антикоагулянты подразделяются на две основные группы:

Прямые антикоагулянты: нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин (надропарин, эноксапарин и др.)

Непрямые антикоагулянты (варфарин и др.)

В эту группу входят нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). Гепарин представляет собой природное соединение из класса мукополисахаридов и находится в тучных клетках. Молекулярная масса природного гепарина колеблется от 4 000 до 40 000..Путем фракционирования из природного НФГ получают НМГ, которые имеют молекулярную массу около 5000. Их представителями являются эноксапарин, дальтепарин, надропарин и другие препараты.

НМГ имеют следующие преимущества перед НФГ:

более предсказуемый антикоагуляционный эффект;

более высокая биодоступность при подкожном введении;

более продолжительное действие и меньшая кратность введения;

возможность применения без лабораторного контроля;

геморрагические осложнения и тромбоцитопения наблюдаются значительно реже;

удобнее для применения, так как выпускаются в шприцах в фиксированных дозах.

Фармакодинамика

Гепарин, вводимый в человеческий организм, действует также, как и эндогенный: активирует антитромбин III и липопротеинлипазу.

Профилактика и терапия тромбоэмболических заболеваний и их осложнений, тромбообразования при операциях на сердце и кровеносных сосудах, при остром инфаркте миокарда. Также для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и гемодиализа, для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях,тромбоз глубоких вен.

Побочное действие

Гепарин способен вызывать побочное действие со стороны различных систем организма:

Действуя на свертывающую систему гепарин способен спровоцировать тромбоцитопению, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в других органах.

Со стороны пищеварительной системы отмечается тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.

Возможны также аллергические реакции: гиперемия кожи, кожный зуд, лихорадка, крапивница, ринит, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.

При длительном применении побочное действие выявляется и со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, спонтанные переломы.

Прочие: преходящая алопеция, гипоальдостеронизм.

92. Непрямые антикоагулянты. Фармакодинамика варфарина. Особенности фармакокинетики и лекарственного взаимодействия. Показания, противопоказания, побочные эффекты.

В группу непрямых антикоагулянтов входят производные кумарина (варфарин и др.) и производные индандиона (фениндион и др.). В настоящее время основным препаратом является варфарин, так как он реже вызывает аллергические реакции и дает более предсказуемый антикоагуляционный эффект.

В отличие от гепарина непрямые антикоагулянты не оказывают эффекта в условияхin vitro, это определяет названиенепрямыеВсе препараты используются внутрь.

Механизм действия

Непрямые антикоагулянты ингибируют цикл преобразований витамина К, участвующего в синтезе различных факторов свертывания крови (II, YII, IX, X и др.), поэтому их также называют антагонисты витамина К.

Фармакокинетика

Варфарин всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме создается через 12-36 ч. Эффект развивается постепенно через 8-12 ч после введения и сохраняется в течение 2-5 дней после отмены препарата. Варфарин на 97-99% связывается с белками плазмы и легко вытесняется из этого соединения другими ЛС. Метаболизм осуществляется в печени.

Лабораторный контроль эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов

Для контроля эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов ранее применяли протромбиновое время (ПВ), которое измеряется в секундах; протромбиновый индекс (ПИ), который измеряется в % и в норме составляет 80-110%. В настоящее время стандартным методом контроля является международное нормализованное отношение (МНО), которое в норме составляет 0,7-1,1. Определения других параметров свертывающей системы не требуется.

Исследования проводятся до назначения препарата, на 3 день приема, затем через день в течение недели и, в дальнейшем, один раз в месяц при стабильности показателей.

Критерий эффективности (терапевтическая гипокоагуляция): увеличение МНО в 2-2,5 раза. При проведении стоматологических манипуляций опасность кровотечений возникает при МНО3.

Показания к применению Варфарина

Средство применяется с целью лечения и профилактики эмболии и тромбозов кровеносных сосудов. Определяются такие показания к применению Варфарина:

венозный тромбоз в острой форме, а также рецидивирующий;

эмболия легочной артерии;

инсульты, преходящие ишемические атаки;

профилактика тромбоэмболических осложнений у людей, перенесших инфаркт миокарда;

вторичная профилактика инфаркта миокарда;

профилактика тромбоэмболических осложнений у людей с поражениями клапанов сердца, фибрилляцией предсердий, а также у тех, кто перенес протезирование клапанов сердца;

профилактика проявления послеоперационных тромбозов.

Побочное действиекровоточивость; повышение чувствительности к варфарину после длительного применения; анемия; тошнота, рвота; боль в животе; диарея; эозинофилия; желтуха; сыпь; крапивница; зуд; экзема; некроз кожи; васкулиты; выпадение волос; нефрит; уролитиаз; тубулярный некроз; реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

93. Классификация антикоагулянтов. Сравнительная характеристика гепаринов и синтетических прямых антикоагулянтов (фондапаринукс, дабигатран, ривароксабан, апиксабан). Фармакодинамика. Применение, возможные осложнения.

Антикоагулянтами называются средства,оказывающие противосвертываемое действие и активизирующие разжижение крови. Это позволяет восстановить реологические особенности и снизить уровень развития тромбозов.

Препараты делятся на две группы в зависимости от своего действия:

Препараты прямого действия на основе гепарина

Эта группа средств имеет прямое влияние на плазменные кофакторы, ингибирующие тромбин. Основным представителем является гепарин. На его основе существует ряд медикаментов, действующих аналогично и имеющих созвучное название: «Ардепарин». «Надропарин». «Кливарин». «Лонгипарин». «Сандопарин».

Лекарства непрямого действия

Непрямые антикоагулянты имеют свойство тормозить синтез протромбина, проконвертина, кристмас-фактора и стюарт-прауэр-фактора в печени. Синтез этих факторов зависит от уровня концентрации витамина К1, который имеет способен превращаться в активную форму под воздействием эпоксидредуктазы. Антикоагулянты могут блокировать выработку данного фермента, что влечет за собой снижение выработки вышеуказанных факторов свертываемости.

Фондапаринукс натрия(торговое наименование Арикстра) – это медицинский препарат в виде прозрачного бесцветного раствора. Является антикоагулянтом прямого действия и селективным ингибитором фактора Ха.

Механизм действия

Противотромботическая активность препарата, это последствие избирательного подавления фактора Ха. Механизм действия медикамента заключается в частичном связывании с белком АТ III, увеличивая тем самым способность к нейтрализации фактора Ха. В результате нейтрализации происходит ингибирование формирования тромбов и тромбина. Активный компонент не инактивирует тромбин и не оказывает влияние на тромбоциты.

для профилактики тромбоэмболических осложнений у тех пациентов, которые перенесли тяжелые ортопедические операции на нижних конечностях; наличие тяжелого венечного синдрома, который проявляется периодичной стенокардией или инфарктом миокарда; закупорка легочной артерии; острый тромбоз глубоких вен; терапия закупорки вен у пациентов нехирургического направления; острый патогномоничный синдром поверхностных вен нижних конечностей, с отсутствием закупорки глубоких вен; лечение острой тромбоэмболии легочной артерии.

Возможное побочное действие:кроветворная система: геморрагия (включительно внутримозговая и внутричерепная), талассемия, тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови, аномалия тромбоцитов; обмен веществ: гипокалиемия; пищеварительная система: рвота, тошнота, гастрит, диспепсия; дыхательная система: отдышка, кашель (в редких случаях).

Прямые (селективные) ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран, аргатробан)