Синдром дисомии по Y-хромосоме

Синдром дисомии по Y-хромосоме

В большинстве случаев анеуплоидий половых хромосом (встречающихся приблизительно у 0,3% живых новорожденных) отмечается повышенный риск психиатрических отклонений. С другой стороны, анеуплоидии половых хромосом относительно часто встречаются среди детей, состоящих на учете психиатра. По результатам одного из исследований (Crandall et al., 1972) 1,6% детей, обратившихся к детскому психиатру, имели анеуплоидии половых хромосом.

Данные аномалии связаны с несколько повышенным риском задержки умственного развития. Например, по результатам исследования Ratcliffe et al. (1994) было продемонстрировано, что кариотип XXY выявлялся у 5,4 на 1000 фенотипических мальчиков, наблюдавшихся в учреждениях для лиц с умственной отсталостью, а коэффициент IQ у таких детей был несколько ниже, чем в контрольной группе.

Средний коэффициент IQ у девочек с тремя Х-хромосомами составил 86,8, у мальчиков с кариотипом XXY — 91,4, а у мальчиков с кариотипом XYY — 101,7; все показатели были значимо ниже, чем в контрольных группах (109,1 —у девочек и 115,8 — у мальчиков). Среди детей с дополнительной половой хромосомой также отмечалась меньшая окружность головы (даже при рождении), что отражает воздействие дополнительных половых хромосом на рост головного мозга в пре- и постнатальном периоде. Кариотип XXX был выявлен у 4,3 из 1000 фенотипических девочек, находящихся в лечебных учреждениях (Pennington et al., 1980).

Средний коэффициент IQ при кариотипе ХО (синдром Тернера) находится в пределах нормы, но многие девочки с данным кариотипом путают право-лево и имеют отклонения организации восприятия, их вербальный 1Q с определенной индивидуальной вариабельностью имеет склонность превышать IQ исполнения заданий (Temple и Carney, 1993).

Более серьезная умственная отсталость, очевидно, присуща пациентам со сложными аномалиями, к примеру, фенотипическим мужчинам с тремя и более Х-хромосомами (Zaleski et al., 1966) или с дупликацией обеих половых (X и Y) хромосом (Schlegel et al., 1965). Тем не менее, основные отклонения, встречающиеся у таких детей, включают сложности обучения и восприятия и поведенческие отклонения (Bender et al., 1983, Ratcliffe et al., 1994).

а) XYY синдром. У мальчиков с дополнительной Y-хромосомой (около 0,1% всего мужского населения) имеется значительно повышенный риск задержки и других отклонений речевого развития, приступов гнева и агрессивности. У таких пациентов также часто отмечается гипотония и раннее появление дефицита внимания с гиперактивностью. Приступы гнева часто встречаются в раннем детском возрасте. Распространена сниженная общительность, а риск аутизма повышен (Hagerman, 1989). Показатель IQ обычно в пределах нормы, но очень часто отмечаются трудности в обучении, а частота задержки умственного развития по сравнению с общей мужской популяцией повышена.

На основании как минимум одного объективного проспективного исследования предполагается небольшое повышение склонности к агрессивному поведению и проявления садизма в половой жизни во взрослом возрасте (Schiavi et al., 1988). Большинство пациентов имеет высокий рост и пропорциональное строение относительно размеров ног и головы. Пациенты обычно не менее чем на 13 см выше своего отца. Обследование на выявление кариотипа XYY необходимо у высокорослых мальчиков с отклонениями в поведении и трудностями в обучении.

Синдром Клайнфельтера

б) XXY синдром (синдром Клайнефельтера). У мальчиков с одной или более дополнительной Х-хромосомой (около 0,1-0,2% всех новорожденных мальчиков) диагностируется синдром Клайнфелтера (Lanfranco et al., 2004). Почти 2/3 случаев составляет кариотип 47XXY. Окружность головы, рост и вес при рождении ниже средних параметров. Приблизительно с возраста 2-4 лет отмечается увеличение скорости роста, особенно длины ног. Средний рост пациентов во взрослом возрасте приблизительно на 13 см превышает рост отца. Размер головы не компенсируется.

Дополнительная Х-хромосома ингибирует рост головного мозга во внутриутробном периоде. У мальчиков с синдромом Клайнфелтера обычно отмечается снижение вербального IQ, в то время как общий коэффициент IQ остается в пределах нормы (или слегка снижен); обычно коэффициент IQ варьирует от 60 до 130. Отмечается задержка речевого развития, и в большинстве случаев лечение по поводу отклонений развития речи начинается задолго до проведения хромосомной диагностики. Пациенты часто бывают неуклюжими и имеют отклонения типичные для детей с DAMP (дефицит внимания (Deficits in Attention), двигательного контроля (Motor control) и восприятия (Perception), иногда с тенденцией к гипоактивности.

Данные отклонения могут усиливаться за счет аномального строения тела и нервно-мышечных характеристик. Нередки серьезные проблемы с чтением и письмом, не зависящие от общего IQ. Изменения на МРТ в наиболее пораженных областях (лобной, височной и моторной зонах) и менее затронутой теменной области соответствуют выявляемым когнитивным и поведенческим отклонениям у пациентов с кариотипом XXY (Giedd et al., 2007).

Начиная со среднего детского возраста отмечается тенденция к удлинению ног, а размах рук часто превышает рост. Пенис может быть уменьшенного или нормального размера, яички почти всегда уменьшены, а продукция спермы нарушена. У многих пациентов отмечается увеличение молочных желез, а частота рака груди при данном заболевании выше, чем у здоровых мужчин. Часто пациенты характеризуются как застенчивые, неуверенные в себе. У большинства отмечаются легкие/умеренные проблемы социального взаимодействия и склонность избегать коллективной деятельности. У небольшого количества пациентов отмечается аутизм. Результаты одного проспективного исследования позволяют предположить, что взрослые пациенты с синдромом Клайнфелтера менее сексуально активны и более склонны к подчинению в сексуальной жизни, чем другие мужчины (Schiavi et al., 1988).

Лечение тестостероном следует начинать в препубертатном периоде под наблюдением эндокринолога, являющегося специалистом по синдрому Клайнфелтера. Интрацитоплазматическая инъекция спермы позволяет осуществлять детородную функцию, даже в случае, если в эякуляте сперматозоиды отсутствуют. Даже в случае стойкой азооспермии возможно выделение сперматозоидов из биптатов яичек и реализации, беременности и деторождения (Lanfranco et al., 2004).

Синдром Тернера

в) Х0 синдром (45Х0 синдром, синдром Тернера). Большинство случаев кариотипа 45X0 выявляется при рождении по характерному отеку тыла стоп и кистей и крыловидным складкам на шее. Кроме того, такие дети часто рождаются раньше срока с низкой массой тела и низким ростом. У девочек с данным синдромом частота психиатрических отклонений невысокая. Обычно 1Q в пределах нормы, но несколько снижен показатель исполнения заданий. Приблизительно у 10% пациентов отмечается определенный уровень задержки умственного развития. Зрительно-пространственные навыки часто развиты слабо, что может влиять на математические способности. По шкале детского интеллекта Векслера (WISC-R) отмечается плохое выполнение субтестов «композиции из кубиков» и «складывания фигур».

Многие пациенты с синдромом Тернера гиперактивны в раннем детском возрасте, но начиная с подросткового возраста склонны к гипоактивности (Swillen et al., 1993). Предполагается взаимосвязь синдрома Х0 с нервной анорексией (в частности, при мозаичном генотипе), но результаты систематического хромосомного исследования не подтверждают данного предположения (Rastam et al., 1991). После подросткового возраста пациенты характеризуются низкорослостью и инфантильным строением наружных и внутренних половых органов. Заместительная терапия эстрогенами необходима, но, тем не менее, не существует четких рекомендаций по поводу возраста начала лечения. Многие женщины с синдромом Тернера выходят замуж и во взрослом возрасте живут нормальной жизнью. Пациентки с синдромом Тернера, получившие Х-хромосому от матери, имеют больше проблем в социальном взаимодействии, чем женщины, получившие Х-хромосому от отца (Skuse et al., 1997).

г) ХХХ синдром. Девочки с кариотипом XXX составляют 0,1% новорожденных девочек. У таких детей имеется повышенный риск нарушений речи и обучения, IQ близок к нижней границе нормы, что приводит к необходимости применения специальных образовательных программ, тем не менее, нарушения чтения и письма соответствуют общему уровню IQ. Пациентки характеризуются застенчивостью, незрелостью и различными поведенческими проблемами (Linden et al., 1988). Характерен высокий рост и плохая координация движений. Данные отклонения в сочетании со странным поведением приводят к высокой частоте обращения в специализированные учреждения.

— Вернуться в оглавление раздела «Неврология.»

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 5.12.2018

Синдром Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера — хромосомная патология, обусловленная наличием в мужском кариотипе одной или нескольких дополнительных женских половых хромосом. Синдром Клайнфельтера характеризуется первичным гипогонадизмом, маленькими размерами тестикул, бесплодием, гинекомастией, неглубоким снижением интеллекта. Решающая роль в диагностике синдрома Клайнфельтера принадлежит кариотипированию; также проводится анализ фенотипических признаков, определение полового хроматина, экскреции фолликулостимулирующего гормона с мочой, спермограмма и пр. Лечение при синдроме Клайнфельтера включает гормональную терапию, возможно — оперативную коррекцию гинекомастии, однако полное излечение синдрома невозможно.

• Причины синдрома Клайнфельтера
• Симптомы синдрома Клайнфельтера
• Диагностика синдрома Клайнфельтера
• Лечение синдрома Клайнфельтера
• Прогноз и профилактика синдрома Клайнфельтера
• Цены на лечение

Общие сведения

Синдром Клайнфельтера – дисомия или полисомия по женской половой хромосоме, при которой у лиц мужского пола имеется не менее двух Х-хромосом и одна Y-хромосома. Синдром Клайнфельтера встречается с частотой 1 случай на 850-1000 новорожденных мальчиков. Среди детей, страдающих олигофренией, распространенность синдрома Клайнфельтера составляет 1–2%. Синдром получил название по фамилии американского врача Гарри Клайнфельтера, впервые описавшего его в 1942 г. Кариотип таких больных с дополнительной Х-хромосомой был определен в 1959 г. Поскольку ведущим клиническим проявлением синдрома Клайнфельтера является первичный гипогонадизм, ведением таких пациентов занимаются специалисты в области эндокринологии и андрологии.

Причины синдрома Клайнфельтера

Как и в случае синдрома Дауна, хромосомная аберрация при синдроме Клайнфельтера связана с нерасхождением хромосом (в последнем случае – половых) в процессе мейоза либо нарушением деления зиготы. При этом значительно чаще (в 60%) мальчики с синдром Клайнфельтера получают лишнюю материнскую Х-хромосому, чем отцовскую.

Среди возможных причин подобного рода хромосомных аномалий называются вирусные инфекции, поздняя беременность, неполноценность регуляторных механизмов материнской и отцовской иммунной системы.

При наличии лишней X-хромосомы развивается аплазия эпителия яичек, их последующая гиалинизация и атрофия, что во взрослом возрасте сопровождается азооспермией и эндокринным бесплодием. Среди причин мужского бесплодия синдром Клайнфельтера составляет 10%, о чем всегда должны помнить специалисты в области репродуктивной медицины.

Наиболее частым цитогенетическим типом является полный вариант синдрома Клайнфельтера с кариотипом 47,ХХY. Реже встречается мозаицизм (46XY/47XXY; 46XX/47XXY), еще реже – полисомия 48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY и т. д. При мозаичном варианте (около 10% случаев) часть клеток имеет нормальный кариотип, поэтому мужчины с синдром Клайнфельтера могут иметь нормально развитые и функционирующие половые железы и сохранные репродуктивные способности.

Симптомы синдрома Клайнфельтера

Ребенок с синдромом Клайнфельтера рождается с нормальными росто-весовыми показателями, правильной дифференцировкой наружных гениталий, обычными размерами тестикул. В раннем возрасте у мальчиков с синдромом Клайнфельтера может отмечаться частая заболеваемость ОРВИ, бронхитом, пневмониями. Такие дети обычно отстают в моторном развитии (позднее начинают держать головку, сидеть, стоять, ходить), имеют задержку речевого развития. Уже в возрасте 5-8 лет мальчики с синдромом Клайнфельтера отличаются высоким ростом, диспропорциональным телосложением (длинными конечностями, высокой талией). В допубертатном возрасте может обнаруживаться одно или двусторонний крипторхизм.

Умственная отсталость умеренной степени, трудности установления контакта со сверстниками, нарушения поведения отмечаются у половины больных синдромом Клайнфельтера.

Отчетливые внешние признаки, свидетельствующие о наличии у ребенка синдрома Клайнфельтера, проявляются в препубертатном и пубертатном периодах развития. К ним относятся евнухоидный тип телосложения, позднее появление вторичных половых признаков, гипоплазия яичек, малый половой член, гинекомастия. В постпубертатном периоде онтогенеза наблюдается инволюция тестикул, сопровождающаяся потерей фертильности. При осмотре подростка с синдромом Клайнфельтера выявляется отсутствие или скудный рост волос на лице и в подмышечных впадинах, оволосение на лобке по женскому типу. У большинства больных присутствуют редкие поллюции, эрекция, сохранно половое влечение, однако из-за выраженного андрогенного дефицита в среднем к 30 годам происходит снижение либидо и развивается импотенция.

Синдрому Клайнфельтера часто сопутствуют аномалии скелета (деформации грудной клетки, остеопороз), нарушения прикуса, врожденные пороки сердца и др. Характерно преобладание ваготонических реакций: брадикардии, акроцианоза, потливости ладоней и стоп. Со стороны органа зрения нередко отмечается нистагм, астигматизм, птоз века.

Больные с синдромом Клайнфельтера предрасположены к развитию сопутствующих заболеваний: эпилепсии, рака молочной железы, сахарного диабета, ХОБЛ, желчнокаменной болезни, варикозного расширения вен, ожирения, гипертонической болезни, ИБС, ревматоидного артрита, острого миелоидного лейкоза. Могут отмечаться психические заболевания — маниакально-депрессивный психоз, шизофрения и др. Есть данные, подтверждающие склонность больных с синдромом Клайнфельтера к алкоголизму, наркомании и гомосексуализму.

Диагностика синдрома Клайнфельтера

Как и другие хромосомные аномалии, синдром Клайнфельтера у плода может быть обнаружен еще на этапе беременности при проведении инвазивной пренатальной диагностики (амниоцетеза, биопсии хориона или кордоцентеза с последующим анализом кариотипа или КФ-ПЦР).

Постнатальная диагностика синдрома Клайнфельтера проводится эндокринологами, андрологами и генетиками. При исследовании полового хроматина в клетках слизистой оболочки полости рта присутствуют тельца Бара, что является маркером синдрома Клайнфельтера. Другими характерными признаками служат особые изменения кожного рисунка на пальцах. Тем не менее, окончательный диагноз хромосомной аномалии может быть установлен только после исследования кариотипа.

УЗИ мошонки выявляет уменьшение объема яичек. При исследовании андрогенного профиля уровень тестостерона в крови больных синдромом Клайнфельтера понижен, однако при этом отмечается повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. При анализе спермограммы выявляется олиго- или азооспермия. Морфологическое исследование материала, полученного путем биопсии яичек, выявляет гиалиноз семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение числа клеток Сертоли, отсутствие сперматогенеза.

В течение жизни мужчины с синдромом Клайнфельтера могут обращаться к андрологу, сексологу, эндокринологу с проблемами бесплодия, импотенции, гинекомастии, остеопороза и др., однако нередко основное заболевание так и остается нераспознанным.

Лечение синдрома Клайнфельтера

Полностью излечиться от синдрома Клайнфельтера не представляется возможным. Тем не мене, все больные нуждаются в проведении симптоматической и патогенетической терапии. В детском возрасте необходима профилактика инфекционных заболеваний, закаливание, занятия ЛФК, коррекция нарушений речи с помощью логопеда.

С подросткового возраста пациентам с синдромом Клайнфельтера назначается пожизненная заместительная терапия половыми гормонами (внутримышечные инъекции тестостерон-пропионата, сустанона-250; сублингвальный прием метилтестостерона и др.). Ранняя и адекватная гормонотерапия препятствует атрофии яичек, способствует повышению полового влечения, развитию вторичных половых признаков. При резко выраженном увеличении молочных желез проводится операция по коррекции гинекомастии.

С целью повышения трудоспособности и социальной адаптации, предупреждения психопатизации личности и ее асоциальной направленности показана психотерапия.

Прогноз и профилактика синдрома Клайнфельтера

Пациенты с синдромом Клайнфельтера имеют нормальную продолжительность жизни, однако склонность к развитию хронических заболеваний может стать риск-фактором ранней смертности. Большинство больных с синдромом Клайнфельтера бесплодны; единственно возможным вариантом рождения детей в семьях, где партнер болен, является использование донорской спермы. Тем не менее, при мозаичной форме синдрома Клайнфельтера мужчины могут стать отцами самостоятельно или воспользовавшись вспомогательными репродуктивными технологиями (ЭКО).

Для оценки вероятности рождения ребенка с синдромом Клайнфельтера в процессе ведения беременности женщинам предлагается прохождение пренатального скрининга. Однако даже в случае получения положительных данных за наличие синдрома Клайнфельтера у плода настаивание на прерывании беременности со стороны акушера-гинеколога является недопустимым. Решение вопроса о целесообразности пролонгирования беременности должно приниматься родителями. При нормальном кариотипе родителей риск повторного появления ребенка с такой же хромосомной аномалией составляет не более 1%.

Диспансерное наблюдение больных с синдромом Клайнфельтера осуществляется эндокринологом.

Хромосомные патологии – риск развития

Хромосомной патологией является нарушение в структуре, строении хромосом, изменение количества хромосом. Хромосомной патологией является ряд наследственных заболеваний, обусловленных различными геномными мутациями, структурными изменениями хромосом.

Исследование хромосомной патологии

Хромосомной патологией является нарушение в структуре и строении хромосом, которое приводит к развитию пороков, наследственным заболеваниям. Исследование хромосомной патологии предлагают всем, кто находится в группе риска:

• Женщинам, которые планируют беременность в возрасте старше 35 лет.
• Женщинам, у которых было самопроизвольное прерывание беременности.
• Женщинам, у которых в анамнезе мертворожденные дети.
• Супругам, у которых есть близкие родственники с наследственными заболеваниями.
• Другие причины.

Хромосомные патологии при беременности

Первую проверку на наличие хромосомной патологии беременные женщины проходят с 9 по 13 неделю. Второй этап перинатального биохимического скрининга проходят на сроке беременности от 16 до 18 недели. Хромосомные патологии при беременности обнаруживают не часто, но они могут привести к замершей беременности, преждевременным родам, самопроизвольному выкидышу. Если вовремя выявлена хромосомная патология при беременности, женщина имеет право решать, как ей поступить дальше – рожать больного ребенка или прервать беременность.

Анализ на хромосомные патологии плода

Анализ на хромосомные патологии плода – это исследование биохимических маркеров, которое проводится в первом триместре беременности. У беременной женщины выделяются плацентой и плодом вещества, которые поступают в кровь матери. Анализ на хромосомные патологии плода позволяет определить концентрацию этих веществ в крови матери. Кровь на хромосомную патологию берется из вены.

Хромосомные исследования плода

Хромосомные исследования плода – это биопсия хориона и амниоцентоз. Хромосомные исследования плода этого вида проводятся, если анализ на хромосомные патологии плода показал отклонения. Амниоцентоз – это пункция амниотической оболочки, во время которой проводится забор околоплодных вод для лабораторного исследования. Биопсия хориона – это получение образца ткани плаценты (ворсинок хориона). Эти хромосомные исследования плода помогают диагностировать многие хромосомные патологии.

Дети с хромосомной патологией

Дети с хромосомной патологией имеют определенные внешние признаки. Синдром Дауна характеризуется косыми глазными щелями, плоской переносицей, плоским профилем лица. Плоский профиль лица встречается почти у 90% детей с синдромом Дауна, плоская переносица встречается у 65% больных детей. Дети с хромосомной патологией, синдромом Дауна, имеют отличительные черты – открытый рот, слегка высунутый язык, эпикант, характерный низкий рост волос на затылке, также на затылке отмечается излишняя кожа. Эти признаки патологии встречаются в 80% случаев синдрома Дауна, в 60% случаев отмечаются диспластические уши, короткие пальцы, узкое нёбо. У ребенка с синдромом Дауна изменяется форма зубов – они приобретают вид острых клыков, изменяется внешний вид языка – язык напоминает географический рельеф, ему присваивают название – «географический язык». Синдрому Дауна сопутствуют многие нарушения развития — умственная отсталость, мышечная гипотония, которая встречается в 80% случаев патологии. Патология развития сердца при синдроме Дауна выявляется в среднем у 50% больных детей. Дети с хромосомной патологией синдром Дауна имеют сниженный иммунитет.

Хромосомная патология синдром Дауна имеет несколько форм:

• Простая форма — хромосомная патология синдром Дауна, хромосома 47.ХХ. 21+. Хромосомная патология простой формы встречается часто — в 95% случаев синдрома Дауна.
• Мозаичная форма — хромосомная патология синдром Дауна, хромосома 47. ХY.21+/46. ХY, встречается редко, в 1% случаев патологии.
• Транслокационная форма — хромосомная патология синдром Дауна, хромосома 47.ХХ.t 21|15; а также 47. XY/t 21/21, встречается примерно в 4% случаев этой патологии. В случае Робертсоновской транслокации возможно рождение у носителей генетической транслокации,ребенка с синдромом Дауна:
• 45.ХХ.t 21/15 (мать) – от 10 до 15%.
• 45.ХY.t 21/15 (отец) – от 5 до 7%.
• 45.ХY.t 21/21 (любой из родителей) – 100%.

Дети с синдромом Дауна, должны проходить стимуляцию центральной нервной системы – специфическую и неспецифическую, хирургическое лечение, если оно показано. Дети с синдромом Дауна, как правило, очень послушны и исполнительны. При правильном воспитании они могут ухаживать за собой, ухаживать за домашними животными, хорошо читать, петь, полностью повторять действия взрослого во время выполнения работ. Дети с хромосомной патологией должны проходить социальную реабилитацию для адаптации в обществе, специальное обучение, при достижении определенного возраста — посильное трудоустройство.

Хромосомная патология — синдром дисомии по Y хромосоме

Синдром дисомии по Y хромосоме описан сравнительно недавно — в 1961 году. Синдром дисомии по Y хромосоме – это кариотип 47. ХYY, встречается редко – один новорожденный малыш на 1000. Дети с дисомией по Y хромосоме не отличаются от своих сверстников, ростом чаще всего выше среднего. У взрослых мужчин рост в среднем около 186 см. Практически не встречаются отличия со здоровыми людьми в половом, умственном и физическом развитии, у большинства мужчин соответствует норме гормональный статус и плодовитость. В 35% случаев патологии встречаются характерные для заболевания признаки: выступающие надбровные дуги и переносица, грубые черты лица, большая нижняя челюсть, крупные ушные раковины, зубы имеют дефекты покрывающей их эмали, очень часто встречается деформация коленных и локтевых суставов. Заболевание характеризуется повышенной внушаемостью больного, подражательностью, дети с таким синдромом быстро схватывают отрицательные формы поведения сверстников. Для таких больных характерно агрессивное поведение, импульсивность и взрывчатость.

Хромосомная патология – синдром Патау

Дети с хромосомной патологией синдром Патау имеют множественные пороки развития. Синдром Патау – 47.ХХ.13+ и 46. ХY. t 13/15 встречается редко, один ребенок на 6000 детей в среднем. У всех детей с этой патологией множественные пороки развития. У детей, которые выжили, в 100% случаев умственная отсталость, черепно-лицевые дизморфии – узкие глаза, низко расположенные, неправильной формы уши, низкий тяжелый лоб, расщелины губы, нёба.

Хромосомная патология – синдром Эдвардса

Риск хромосомной патологии плода синдрома Эдвардса — низкий, один ребенок на 6000 детей в среднем. Патология сопровождается множественными пороками развития у всех больных детей. У больных пороки развития сердца, головного мозга, легких, кишечника, черепа и скелета. Мальчики умирают после рождения, девочки большей частью доживают до одного месяца, очень маленький процент девочек может дожить до одного года.

Хромосомные патологии – Эдвардса и Патау не наследуются из-за того, что больные дети не доживают до взрослого возраста из-за многочисленных пороков развития.

Хромосомная патология – синдром Шерешевского-Тернера

Риск хромосомной патологии плода — синдрома Шерешевского-Тернера составляет 1 к 3500. Кариотип заболевания – 45.Х. Характеризуется патология антимонголоидным разрезом глаз, в 65% случаев встречается лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук у новорожденного младенца, которые могут проявляться в течении первых месяцев жизни малыша. Патология имеет выраженные признаки – короткая шея, которая встречается в половине случаев патологии, крыловидные складки (шея сфинкса) от затылка до надплечья, встречаются в 65% случаев заболевания. У всех детей с синдромом Шерешевского-Тернера маленький рост, бочкообразная грудь с широко расставленными сосками встречается в 55% случаев. При кариотипе 45.Х у всех больных детей диагностируется половой инфантилизм. Патология характеризуется недоразвитием молочных желез, аменореей, эмоциональной бедностью. Патологию лечат стимуляцией роста ребенка, формированием менструального цикла с помощью гормональной терапии, по показаниям применяют хирургическое лечение, психотерапевтическое лечение.

Хромосомная патология – синдром Клайнфельтера

Риск хромосомной патологии плода – синдрома Клайнфельтера, составляет 1 к 600 в среднем. Это мальчики, которые имеют в дальнейшем высокий рост, телосложение по женскому типу, гинекомастию в 100% случаев заболевания. Кариотип патологии – 47. ХХY, 48. ХХХY; 47. ХYY; 48. ХYYY; 49. ХХХYY; 49. ХХХХY.

Люди с такой патологией подвержены внушаемости, эмоциональной лабильности. У них длинные руки, пальцы рук, в 100% случаев микроорхидизм, в период полового созревания появляются яркие признаки патологии – практически отсутствует оволосение в области половых органов, гиалиноз семенных канатиков и дегенерация эпителия, бесплодие. Больные апатичны, безынициативны, склонны к депрессивным психозам, к алкоголизму, асоциальному поведению в обществе. В детстве больные астеничны, взрослые страдают повышенной массой тела.

Больные с синдромом Клайнфельтера и полисомией 47. ХYY, могут выглядеть абсолютно здоровыми людьми, большая часть больных имеет умственное развитие близкое к норме или слегка сниженное. Некоторые больные отличаются агрессивным поведением, имеют хорошее телосложение, развитую мускулатуру, у них высокий рост. Отмечено, что среди преступников-рецидивистов часто встречаются больные с полисомией такого типа.

Синдром дисомии по Y-хромосоме

Среди обширного спектра хромосомных и геномных аномалий, обнаруживаемых у детей с задержкой психоречевого и полового развития, видное место занимают различные численные и структурные аномалии половых хромосом (гоносом). Наиболее изучены и часто встречаются синдромы Шерешевского-Тернера (кариотипы — 45,Х; 46,X,i(Xq); 45,X/46,XХ и другие), Клайнфельтера (кариотипы — 47,XXY; 48,XXXY и другие), трисомии хромосомы Х (кариотип — 47,ХХХ) и дисомии хромосомы Y (кариотип — 47,XYY) [2; 15]. Наблюдаются как регулярные, так и мозаичные формы этих синдромов; возможен тканевой мозаицизм. Клинические признаки пациентов сильно варьируют от почти полного их отсутствия, особенно в случаях мозаицизма с малой долей аномального клона, до выраженной умственной отсталости, пороков и микроаномалий развития, нарушения репродуктивных функций и других симптомов. Диагностика подобных случаев нередко, особенно при мозаицизме и структурных перестройках, требует применения таких молекулярно-цитогенетических методов исследований, как флюоресцентная гибридизация in situ (FISH) с хромосомоспецифичными и сайтспецифичными ДНК зондами [10], метафазная сравнительная геномная гибридизация, а также серийная сравнительная геномная гибридизация на ДНК-микроматрицах (array CGH), что позволяет уточнить генетический диагноз и проводить корректное медико-генетическое консультирование семей [3; 4; 7; 11].

Частота встречаемости синдрома дисомии хромосомы Y – 1-1,5:1000 новорождённых [1; 2; 14], а среди мужчин с психическими отклонениями пациенты с дисомией хромосомы Y встречаются в 0,45-15% случаев [15]. В основном дисомия хромосомы Y возникает в результате неправильного расхождения хромосом в отцовском мейозе II [16]. По данным литературы, при синдроме дисомии хромосомы Y отсутствуют обязательные признаки, характерные для гоносомных синдромов, но среди необязательных признаков часто отмечают высокий рост, умственную отсталость различной степени тяжести, нарушение половой дифференцировки (крипторхизм, гипогонадизм, дисплазия гениталий); у примерно 30% мужчин с этим синдромом отмечено нарушение репродуктивной функции [13], агрессивное, иногда асоциальное поведение, психопатические черты характера (импульсивность, отсутствие сильных привязанностей, плохое владение собой по поводу примитивных эмоций), черты аутизма; у некоторых больных выявляют шизофрению, депрессивные психозы, тяжёлые формы психопатии и эпилепсии. Среди других аномалий отмечают макроцефалию, прогнатизм, выступающие надбровные дуги, высокое нёбо, гипертрофию языка, увеличение конечностей. Показано также, что большинство опубликованных случаев данного синдрома обнаруживают во взрослых и детских психиатрических лечебницах и лечебно-профилактических учреждениях для содержания социально опасных пациентов, а также в тюрьмах [2; 5]. В целом для синдрома дисомии хромосомы Y характерно разнообразие клинических проявлений, что представляет большой интерес для клинических генетиков и заставляет тщательно исследовать каждый такой случай с целью накопления данных и установления корреляции «фенотип-генотип». Мы представляем результаты обследования ребенка мужского пола с дисомией хромосомы Y, имеющего клинические проявления, не совсем характерные для этого синдрома.

Материалы и методы

В работе обследовался мальчик в возрасте 3 лет. Культура лимфоцитов периферической крови, приготовление препаратов, дифференциальное окрашивание хромосом по длине и анализ кариотипа проводились по стандартным методикам (GTG- и CBG-окрашивание хромосом по длине) [2]. Кроме классического цитогенетического анализа, также было проведено молекулярно-цитогенетическое исследование – флюоресцентная in situ гибридизация (FISH) с центромерными хромосомоспецифичными ДНК-зондами на хромосомы Х и Y из оригинальной коллекции лаборатории [10; 18; 20]. Гибридизация и анализ препаратов проводились по стандартным протоколам [17; 19].

Результаты

В клинику института для обследования поступил ребёнок 3 лет, родившийся от 2-й беременности, 2-х физиологических родов с массой тела 3750 г, длиной — 54 см. От 1-й беременности родился здоровый мальчик, ему 5 лет. Причиной обращения послужили следующие клинические признаки: задержка психоречевого развития и аномалии поведения. При осмотре ребёнка отмечены такие симптомы, как ограниченность понимания обращённой речи, несформированность навыков опрятности и самообслуживания, стереотипные действия с предметами неигрового назначения, резко отрицательная реакция на запреты и ограничения в виде падения на пол и ударов головой об пол, а также агрессии к окружающим (укусы и т.д.), ходьба на цыпочках. Кроме того, у пациента обнаружены хронические кататоно-аффективные расстройства, аллергические реакции на пыль, плесень и шоколад, дисфункция желчного тракта, плоско-вальгусная деформация стоп, пролапс митрального клапана. Из родословной (рис. 1) видно, что прапрадеды пробанда по отцовской и материнской линиям являются родными братьями, и таким образом, родители пробанда – троюродные сибсы. В родословной, со слов родителей, не выявлено случаев умственной отсталости или пороков развития, у деда по отцовской линии обнаружен поллиноз, у деда по материнской линии – ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Рис. 1. Родословная пациента с синдромом дисомии хромосомы Y

На основании клинических признаков принято решение о проведении цитогенетического исследования. Из анализа кариотипа (рис. 2) видно, что у пробанда выявлены две хромосомы Y. В результате проведённых цитогенетических исследований кариотип пробанда (GTG- и CBG-окрашивания хромосом по длине) — 47,XYY. Других численных или структурных аномалий хромосом, обнаружимых стандартными цитогенетическими методами, у данного пациента не выявлено.

Для исключения мозаицизма проведено FISH исследование (рис. 3), при котором не обнаружено предполагавшегося хромосомного мозаицизма гоносом, и дисомию хромосомы Y следует считать регулярной и возникшей de novo: 47,XYY. ish (DXZ1x1;DYZ3x2) [100]. nuc ish (DXZ1x1;DYZ3x2) [1000]. Таким образом, после проведения цитогенетического и молекулярно-цитогенетического исследований ребёнку поставлен диагноз – синдром дисомии хромосомы Y.

На основании результатов цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований с учётом родства родителей принято решение о дополнительном проведении пробанду молекулярно-цитогенетического исследования – серийной сравнительной геномной гибридизации (молекулярного кариотипирования или array CGH) [4; 8; 11]. Проведение молекулярного кариотипирования данному пациенту позволит выявить возможные аномалии генома, а также установить участки потери гетерозиготности (loss of heterozygosity, LOH), которые в данном случае ввиду родства родителей (троюродные сибсы) могут быть обширны и способны значительно (негативно) повлиять на клинические проявления у пробанда [12].

Рис. 2. Кариотип пробанда после проведения GTG- (а) и CBG- (б) окрашивания (47,XYY)

Рис. 3. Результаты FISH-исследования с центромерными ДНК-зондами на хромосомы Х и Y (зеленые сигналы – хромосома Х, красные – хромосома Y)

На рисунке представлены интерфазные ядра лимфоцитов периферической крови, в каждом из которых по две хромоcомы Y.

Обсуждение

В достаточно широком спектре различных численных и структурных аномалий половых хромосом (гоносом) дисомия хромосомы Y занимает особое место благодаря исключительной вариабельности клинических признаков данного синдрома: от почти полного отсутствия каких-либо патологических проявлений до умственной отсталости тяжёлой степени; бесплодие наблюдается лишь в 30% пациентов, и прежде всего это связано с нарушением сперматогенеза. Причины клинического полиморфизма при этом синдроме не всегда ясны и могут быть связаны с иными хромосомными (геномными) микроаномалиями, не обнаружимыми стандартными методиками классического кариотипирования [4; 7].

Данный случай необычен тем, что у пациента с регулярной дисомией хромосомы Y отмечены выраженные черты аутизма, что при данной патологии наблюдается нечасто [4]; вероятно, на картину заболевания повлияло и то, что ребёнок рождён в кровнородственном браке (родители – троюродные сибсы и принадлежат к одному и тому же этносу (аварцы) Северного Кавказа, где кровнородственные браки у некоторых народов нередки); поэтому у пробанда возможно наличие обширных участков потери гетерозиготности (LOH) более чем в 3% генома (коэффициент инбридинга 1/32) [6; 12]. Именно молекулярное кариотипирование и биоинформатический анализ in silico позволит выявить данные участки, что при их наличии может привести и к возникновению различных наследственных аномалий [8; 9]. С учётом всех данных этой семье рекомендовано медико-генетическое консультирование с возможной пренатальной диагностикой при повторном деторождении.

Заключение

В данной статье мы рассматриваем необычный случай синдрома дисомии хромосомы Y у мальчика, рождённого в кровнородственном браке. Изучение влияния на клинические проявления у пробанда как регулярной формы дисомии хромосомы Y, так и кровнородственного брака весьма важно для понимания вариабельности клинических проявлений синдрома дисомии хромосомы Y. Проведение array CGH (молекулярного кариотипирования на ДНК-микроматрицах) с последующим биоинформатическим анализом позволит выявить возможные дополнительные микроаномалии генома, не обнаруженные классическими цитогенетическими методами, а также участки потери гетерозиготности (LOH), которые тоже могут влиять на фенотип [8; 9].

Накопление данных о подобных случаях позволит более эффективно устанавливать корреляцию «фенотип-генотип», корректно описывать особенности фенотипа при различных хромосомных синдромах и проводить медико-генетическое консультирование семей с ребёнком, рождённым в кровнородственном браке.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 14-15-00411).

Дисомия хромосом в половых клетках мужчин при нарушении сперматогенеза

Цитогенетическое исследование гамет человека ограничено трудностью получения материала. Практически доступны для анализа лишь мужские половые клетки и то при показаниях к проведению биопсии яичка. Кроме того, анализ хромосом на материале биопсии яичка был возможен лишь на тех стадиях сперматогенеза, на которых хромосомы конденсированы и визуализируются: в сперматоцитах в пахитене, диакинезе-метафазе I и в метафазе II. В зрелых мужских гаметах-сперматозоидах хроматин конденсирован и не пригоден для традиционного цитогенетического исследования. Лишь с конца 70-х годов был разработан метод гетерологичного оплодотворения ооцитов золотистого хомячка сперматозоидами человека, позволивший визуализировать хромосомы сперматозоидов и анализировать их [6, 7].

C развитием молекулярно-цитогенетических методов стало возможным с помощью хромосомоспецифичных ДНК-зондов проводить анализ хромосом не только в метафазных, но и интерфазных клетках, в том числе и в половых на разных стадиях их развития [8–13, 24].

Материал и методы

Определяли частоту нерасхождения хромосом (гоносом и некоторых аутосом) у 17 пациентов с нарушением сперматогенеза при нормальном кариотипе (2-я группа) и у 7 пациентов при аномальном кариотипе (3-я группа). В качестве контрольной (1-й) группы обследовали 37 мужчин с нормальной спермограммой и нормальным кариотипом. Молекулярно-цитогенетический анализ гамет проведен у 3 пациентов из этой группы.

В схему клинико-генетического обследования [5] входило традиционное спермиологическое исследование эякулята [15], количественный кариологический анализ незрелых половых клеток (НПК) из эякулята, цитогенетическое исследование лимфоцитов периферической крови, молекулярно-цитогенетическое исследование препаратов клеток эякулята [14].

Спермиологический анализ эякулята выполнялся дважды у большинства пациентов по методу, рекомендованному ВОЗ [15]. По результатам спермиологического анализа пациентов относили к одной из шести групп [15]. Суховоздушные препараты половых клеток из эякулята получали общепринятыми методами [16, 17] и окрашивали по методу Гимзы для проведения количественного анализа состава НПК по разработанному нами способу [18]. FISH-анализ на препаратах половых клеток из эякулята проводили по M.Guttenbach и соавт.[14].

В целях определения анеуплоидии в половых клетках как показателя нерасхождения хромосом в мейозе в 27 случаях были проведены молекулярно-цитогенетические исследования клеток эякулята. FISH проводили с использованием ДНК-проб, специфичных для гоносом (Х и Y) и аутосом (хромосомы 1, 4, 10, 13+21, 18). В исследовании применяли хромосомо-специфичные ДНК-пробы из оригинальной библиотеки, предоставленные Ю.Б. Юровым [19, 20]. Аутосомные ДНК-пробы применяли для оценки нерасхождения соответствующих хромосом в мейозе.

Результаты и обсуждение

У 3 пациентов с нормальным кариотипом и нормоспермией (1-я группа) не выявлено дисомии хромосом X, Y, по данным молекулярно-цитогенетического исследования гамет.

У некоторых из обследованных нами 17 пациентов с нормальным кариотипом и нарушением сперматогенеза (2-я группа) выявлено увеличение числа дисомных гамет по сравнению с частотой дисомии в сперматозоидах у здоровых мужчин [10, 21]. Согласно данным [10, 21], уровень нерасхождения половых хромосом в сперматозоидах здоровых мужчин с нормальным кариотипом и спермограммой составляет 0,05–0,1%, а уровень нерасхождения аутосом – 0,04–0,4% (в зависимости от хромосомы) от общего числа подсчитанных клеток.

У одного из пациентов с астенозооспермией, у которого молекулярно-цитогенетический анализ сперматозоидов и сперматид проводили дважды, на двух образцах эякулята, полученных с интервалом в 7 мес, в 1-м образце выявлена дисомия по хромосоме 1 в 36% сперматозоидов, во 2-м – в 57% сперматозоидов.

У пациента с кариотипом 46,XY,t(1;13) и азооспермией на суховоздушных препаратах клеток эякулята выявлено лишь 10 сперматозоидов, в 3 из них определена дисомия хромосомы 1. Из 93 сперматид в 22 (около 24%) также определена дисомия хромосомы 1, в 1 сперматиде, а также в 1 из 148 проанализированных сперматоцитов выявлена трисомия по хромосоме 1. Возможно, что транслокация хромосом 13 и 1 у данного индивидуума является причиной нарушения расхождения хромосом в делениях созревания гамет и как следствие – дисомии по хромосоме 1 в сперматидах и сперматозоидах. Не исключено, что высока вероятность передачи лишней хромосомы при дисомии гамет потомству при использовании ИКСИ. Поэтому в схеме клинического обследования следует проводить медико-генетическое консультирование пациента, молекулярно-цитогенетическое исследование гамет, преимплантационную и/или пренатальную диагностику плода на носительство хромосомной патологии [5].

Нами исследованы половые клетки 6 пациентов с синдромом Клайнфельтера (в одном случае – мозаичная форма). При молекулярно-цитогенетическом анализе частоты нерасхождения хромосомы Х в случае мозаицизма 47,XXY[94]/46,XY[6] дисомия выявлена в 43% сперматозоидов и сперматид, определены 3 гибридизационных сигнала и более в 22% клеток. У пациентов с кариотипом 47,XXY частота дисомии Х в сперматозоидах (если таковые выявлялись) и сперматидах колебалась от 6 до 40%. Столь высокую долю дисомии по хромосоме Х в гаметах пациентов с синдромом Клайнфельтера по сравнению с уровнем дисомии, в том числе по хромосоме Х, у мужчин с нормальным кариотипом и нормоспермией [10, 21] можно объяснить нарушением процесса конъюгации и затем – нерасхождения хромосом в мейозе у лиц с нарушением числа (как и у обследованных нами пациентов) или структуры хромосом в кариотипе. В принципе, и у индивидуумов с нормальным кариотипом в 20–25% сперматоцитов на стадии зиготены–пахитены происходит нарушение конъюгации хромосом, и такие клетки дегенерируют, что является физиологической селекцией на уровне гамет [22]. По-видимому, у пациентов с кариотипом 47,XXY высока частота нарушения мейоза на стадии зиготены–пахитены и лишь малая доля сперматоцитов завершает мейоз и переходит в сперматиды и сперматозоиды. Это подтверждается семиологическим исследованием состава НПК эякулята. Такая остановка процесса сперматогенеза приводит к интенсивной гибели половых клеток и может явиться причиной азоо- или олигозооспермии тяжелой степени. В литературе практически отсутствует информация относительно уровня хромосомных аномалий как в зрелых (сперматозоиды), так и в незрелых половых клетках (сперматоциты и сперматиды) у пациентов с полной формой синдрома Клайнфельтера [24].

При использовании гетерологичного оплодотворения ооцитов хомячка сперматозоидами пациента с кариотипом 47,XXY/46,XY (т.е. носителя мозаичного кариотипа) было выявлено увеличение частоты гипергаплоидии – 24,XY сперматозоидов до 0,9% [23]; данные о наличии 2% сперматозоидов с дисомией Х в эякуляте пациента с таким же мозаичным кариотипом были также получены ранее с помощью техники FISH [24]. Полученные нами результаты подтверждают предположение о том, что у пациентов с кариотипом 47,XXY может, по-видимому, происходить предпочтительная конъюгация гомологичных гоносом (в этих случаях хромосомы ХХ) и некоторые из таких гамет способны проходить через мейоз, формируя сперматозоиды [10, 23]. Однако у таких пациентов и в сперматидах и в сперматозоидах высока доля клеток с нерасхождением хромосом, что необходимо учитывать при проведении ИКСИ.

Наши данные прежде всего подтверждают необходимость проведения медико-генетического консультирования, в том числе цитогенетического исследования по лимфоцитам периферической крови пациентов с бесплодием неясного генеза. Установление нормального кариотипа свидетельствует лишь о том, что отсутствуют нарушения числа и структуры хромосом, выявляемые традиционным цитогенетическим методом. Однако это не исключает вероятности наличия микроструктурных перестроек хромосом или генных мутаций, выявление которых требует использования иных, чем традиционные цитогенетические исследования, а именно: молекулярно-цитогенетических методов исследования. Кроме того, как свидетельствуют наши данные, при отсутствии генных и хромосомных нарушений вероятны аномалии развития самих гамет, происходящие и в результате нарушения в них хромосом (вследствие существования определенной автономии гаметогенеза в организме). Это говорит о необходимости проведения в ряде случаев бесплодия анализа поведения хромосом на разных стадиях гаметогенеза. Разработка и использование в последние годы в этих целях молекулярно-цитогенетических методов исследования значительно повысили разрешающую ценность диагностических подходов.

Результаты молекулярно-цитогенетического анализа половых клеток у пациентов с нормальным и аномальным кариотипом и нарушением сперматогенеза подтверждают точку зрения на возможность выявления в гаметах, в первую очередь – в сперматозоидах и сперматидах, определенной доли хромосомных анеуплоидий. Последние могут явиться причиной нарушения сперматогенеза. Некоторые из таких сперматозоидов участвуют в оплодотворении и могут являться причиной формирования эмбриона с численным нарушением кариотипа.

Практические успехи использования ИКСИ значительно опережают темпы разработки методов преимплантационной диагностики и углубления наших представлений о последствиях этих методов для здоровья рожденных таким образом детей и популяции в целом.

Таким образом, нами установлена доля аномалии гоносом у лиц с нарушением сперматогенеза при нормальном и аномальном кариотипе, определены показания для проведения молекулярно-цитогенетической диагностики, подтверждена возможность применения молекулярно-цитогенетических методов для выявления анеуплоидии в интерфазно-подобных ядрах половых клеток.

Решение проблемы определения риска передачи потомству хромосомных и генных мутаций при ИКСИ должно основываться на современных знаниях о хромосомных аномалиях в половых клетках на разных стадиях их развития.

В.О. Шаронин, Л.Ф. Курило, Л.В. Шилейко, Е.В. Мхитарова
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ, НИИ клинической генетики Медико-генетического научного центра РАМН, Москва

Авторы выражают глубокую благодарность проф. Ю.Б. Юрову за предоставление хромосомоспецифичных ДНК-проб и проф. С.Г. Ворсановой за возможность выполнения данной работы и участие в обсуждении полученных результатов.

Генетические причины бесплодия – хромосомные аберрации при бесплодии, делеции Y-хромосомы. Часть 2

» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/geneticheskie-prichiny-besplodija-hromosomnye-aberracii-pri-besplodii-delecii-y-hromosomy-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/geneticheskie-prichiny-besplodija-hromosomnye-aberracii-pri-besplodii-delecii-y-hromosomy.jpg» title=»Генетические причины бесплодия — хромосомные аберрации при бесплодии, делеции Y-хромосомы. Часть 2″>

Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор

• Запись опубликована: 05.01.2021
• Время чтения: 1 mins read

Хромосомные аберрации, или аномалии в структуре или количестве хромосом, являются одними из наиболее распространенных, наиболее понятных и относительно простых для исследования генетических причин бесплодия.

Статистика по хромосомным аберрациям

• Частота хромосомных аберраций у мужчин с низкой фертильностью, обнаруженных в соматических клетках (обычно проверяются мононуклеарные лейкоциты крови) в общей популяции новорожденных детей, составляет примерно 0,7%.
• Среди фенотипически нормальных мужчин с нормозооспермией, но с репродуктивной недостаточностью, частота значительно выше и составляет около 3%. Чаще всего это аберрации, касающиеся структуры аутосомных хромосом (частота взаимных транслокаций составляет 0,93%, робертсоновских транслокаций – 0,46%, инверсий – 0,23%).
• Частота аберраций Х- или Y-хромосомы у этой группы пациентов оценивается в 1,4%, наиболее частые случаи – клеточный мозаицизм числа хромосом (0,93%).
• У фенотипически нормальных мужчин с азооспермией (необструктивной) хромосомные аберрации в лимфоцитах выявляются примерно в 13,2% (в 20 раз чаще, чем в общей популяции новорожденных детей).

Среди хромосомных аберраций мы выделяем числовые аномалии, например, изменения числа половых хромосом: синдром Тернера X0, синдром Клайнфельтера XXY, синдром XXX, синдром XYY, и структурные аномалии – делеция хромосом, хромосомный дефицит, инверсия, дупликация, транслокация, разрыв центромеры. Хромосомные транслокации могут привести к снижению фертильности, самопроизвольным выкидышам и врожденным дефектам. У субфертильных мужчин явно повышенный риск переноса хромосомных аберраций, и их обнаружение важно для оценки бесплодия.

Наиболее распространенный тип аномалии кариотипа у субфертильных мужчин – синдром Клайнфельтера (СК), который вызван наличием дополнительной Х-хромосомы Реже хромосомные аберрации выражаются в виде других числовых (две, три, четыре дополнительные хромосомы) или структурных изменениях. Таким образом, KS проявляется в кариотипе 47, XXY или других кариотипах, например 48, XXXY, 48, XXYY, 49, XXXXY, 46, XY / 47, XXY, 46, XY. Дополнительная Х-хромосома может быть материнской или отцовской из-за нерасхождения во время мейоза.

Кариотип с синдромом Клайнфельтера

Кариотип с синдромом Клайнфельтера

» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/kariotip-s-sindromom-klajnfeltera.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/kariotip-s-sindromom-klajnfeltera.jpg» loading=»lazy» src=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/kariotip-s-sindromom-klajnfeltera.jpg» alt=»Кариотип с синдромом Клайнфельтера» width=»800″ height=»406″ srcset=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/kariotip-s-sindromom-klajnfeltera.jpg 800w, https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/kariotip-s-sindromom-klajnfeltera-768×390.jpg 768w» sizes=»(max-width: 800px) 100vw, 800px» title=»Генетические причины бесплодия — хромосомные аберрации при бесплодии, делеции Y-хромосомы. Часть 2″> Кариотип с синдромом Клайнфельтера

Среди всех мужчин с азооспермией примерно 14% пациентов с синдромом Клайнфельтера характеризуются маленькими яичками и высоким уровнем гонадотропинов. Азооспермия при синдроме Клайнфельтера поражает подавляющее большинство пациентов (почти 98%),

Другая числовая аномалия половых хромосом у женщин – синдром Тернера, который более чем у 80% пациенток проявляется гонадным дисгенетизмом – первичной недостаточностью яичников (сексуальный инфантилизм). Синдром Тернера, помимо ряда других симптомов, характеризуется:

• задержкой полового созревания;
• отсутствием телархе и лобка;
• первичным бесплодием;
• пониженным уровнем эстрогена;
• высокой концентрацией гонадотропинов ЛГ и ФСГ.

Следует подчеркнуть, что примерно у 10-20% пациенток функция яичников частично сохраняется: менархе присутствует, но может исчезнуть. Женщины с сохраненной функцией яичников, вторичными половыми признаками без аномалий и фертильные женщины встречаются редко. Современное развитие генетических методов позволяет обнаруживать синдром Тернера во внутриутробном периоде до 30% случаев.

Кариотип 47, XYY (синдром Якобса), ранее называвшийся синдромом супер-мужчины, является второй полной анеуплоидией половых хромосом, вызванной трисомией половых хромосом с дополнительной Y-хромосомой. Риск анеуплоидии у мужчин с 47 XYY не подтвержден.

Другое заболевание – синдром кариотипа 46, XX, наблюдаемое в основном у мужчин с азооспермией с частотой 0,9%. Фенотип аналогичен синдрому Клайнфельтера. Следует подчеркнуть, что мужчины с синдромом Клайнфельтера обычно не являются умственно отсталыми и всегда бесплодны.

Около 0,9% мужчин с азооспермией (и нормальным фенотипом) имеют кариотип 46, XX (SRY +), который является результатом транслокации между Xp и Yp и включает ген SRY, важный для определения мужского пола. Вторая категория, очень редкая, – это SRY – у мужчин с нормальным фенотипом и с бесплодием, или в случаях истинного гермафродитизма у людей неясного пола. В качестве причин указываются мутации генов, расположенных за пределами Y-хромосомы, участвующих в каскаде, определяющем пол.

Большинство исследований по анализу хромосом в сперме касается лиц мужского пола с аберрацией в структуре соматических хромосом. У мужчин они не имеют фенотипических эффектов и видны во время гаметогенеза. Это результат мультивалентности. Среди расщепления мейотических хромосом в сперматозоидах у носителей транслокаций можно выделить взаимные и робертсоновские транслокации.

Цитогенетические тесты, проводимые у женщин в рамках рутинного скрининга перед вспомогательными репродуктивными технологиями, показывают некоторые аномалии, такие как реципрокные аутосомные транслокации, о которых говорят, когда два фрагмента двух разных хромосом отламываются и меняются местами. Частоты реципрокных транслокаций как у женщин, так и у мужчин существенно не различаются. Например, этот тип аберрации встречается примерно у 1,0% женщин перед ЭКО, а перед ИКСИ – у 0,7%. Большинство реципрокных хромосомных транслокаций наследуются от родителя.

У большинства мужчин, гетерозиготных носителей сбалансированной реципрокной хромосомной транслокации, гистологическая структура, а также гаметогенная активность и количественный состав сперматозоидов являются нормальными, а транслокации, вызывающие полное ингибирование сперматогенеза, встречаются редко. Сильное влияние на сперматогенез оказывает переносчик транслокаций, которые характеризуются расположением хромосомного перелома в непосредственной близости от центромеры, а также транслокаций с участием акроцентрической хромосомы – в этом случае, как было обнаружено в многочисленных исследованиях, наблюдается уменьшение количества сперматозоидов в эякуляте, олигозооспермия или их полное отсутствие. Кроме того, носители транслокации между Х-хромосомой и аутосомой также являются субфертильными,

Робертсоновские транслокации (центрическое слияние) являются наиболее распространенными структурными транслокациями у людей и влияют на фертильность, особенно у мужчин.

Робертсоновские транслокации хромосом

» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/robertsonovskie-translokacii-hromosom.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/robertsonovskie-translokacii-hromosom.jpg» loading=»lazy» src=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/robertsonovskie-translokacii-hromosom.jpg» alt=»Робертсоновские транслокации хромосом» width=»800″ height=»595″ srcset=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/robertsonovskie-translokacii-hromosom.jpg 800w, https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/robertsonovskie-translokacii-hromosom-768×571.jpg 768w» sizes=»(max-width: 800px) 100vw, 800px» title=»Генетические причины бесплодия — хромосомные аберрации при бесплодии, делеции Y-хромосомы. Часть 2″> Робертсоновские транслокации хромосом

Робертсоновские транслокации обнаруживаются у небольшого (0,2%) процента обследованных женщин с проблемами фертильности и не играют существенной роли в патогенезе женского бесплодия. В популяции субфертильных мужчин 0,8% являются носителями центрического слияния, что в 9 раз больше, чем у фертильных мужчин.

Робертсоновская транслокация затрагивает только акроцентрические хромосомы (13-15, 21 и 22), где перелом происходит на центромере или рядом с ней. Соединение двух акроцентрических хромосом дает одну, часто с двумя центромерами, а короткие плечи хромосом, участвующие в слиянии, чаще всего устраняются. Транслокации хромосом 13 и 14, а также 14 и 21 являются наиболее распространенными транслокациями у человека (частота транслокаций Робертсона составляет 1/1500 человек). Они могут передаваться от отца или матери.

Перенос Робертсоновской транслокации не влияет на фенотип, но оказывает сильное влияние на фертильность из-за возможности нарушений гаметогенеза и / или из-за образования несбалансированных гамет. Проблемы с фертильностью у мужчин – носителей этой транслокации, возникают в результате нарушений (разной степени) сперматогенеза, непосредственно связанных с аномалиями в процессе мейоза. Это приводит к образованию значительного процента несбалансированных гамет, которые участвуют в оплодотворении, вызывая аномальный кариотип полученных эмбрионов.

Делеции Y-хромосомы

Среди делеций Y-хромосомы, которые представляют собой вторую группу генетических нарушений, влияющих на фертильность, мы выделяем микроделеции Y-хромосомы и делеции AZF.

Делеции AZF вызывают нарушения сперматогенеза в виде азооспермии и тяжелой олигозооспермии. Микроделеции длинного плеча Y-хромосомы нарушают процесс сперматогенеза примерно у 5-15% мужчин с азооспермией или тяжелой олигоспермией. Эти расстройства передаются по наследству от отца к сыну. Эти микроделеции мешают процессу сперматогенеза, поскольку гены, кодирующие белки, участвующие в производстве сперматозоидов, расположены в области AZF.

Структура AZF-локуса Y-хромосомы

Структура AZF-локуса Y-хромосомы

» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/struktura-azf-lokusa-y-hromosomy.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/struktura-azf-lokusa-y-hromosomy.jpg» loading=»lazy» src=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/struktura-azf-lokusa-y-hromosomy.jpg» alt=»Структура AZF-локуса Y-хромосомы» width=»800″ height=»438″ srcset=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/struktura-azf-lokusa-y-hromosomy.jpg 800w, https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2021/01/struktura-azf-lokusa-y-hromosomy-768×420.jpg 768w» sizes=»(max-width: 800px) 100vw, 800px» title=»Генетические причины бесплодия — хромосомные аберрации при бесплодии, делеции Y-хромосомы. Часть 2″> Структура AZF-локуса Y-хромосомы

Следует подчеркнуть, что существует пропорциональная зависимость между степенью делеции и степенью нарушения выработки спермы – сильные делеции связаны со значительным нарушением сперматогенеза. В 80% делеций AZF происходит удаление AZFc. Что касается других делеций этого типа, то:

• делеция AZFa встречается в 0,5-4% случаев;
• AZFb – в 1-5%;
• AZFbc – в 1-3% случаев.

Комбинация AZFabc сосуществует с другими расстройствами, такими как синдром 46, мужской XX или Iso (Y). Носительство вышеуказанных делеций связано с различными фенотипами, включая азооспермию, хотя есть многочисленные случаи отсутствия отклонений в параметрах спермы. Примерно 2/3 мужчин с делецией фрагмента AZFc демонстрируют наличие сперматозоидов в сперме. В случае делеции AZFc, проявляющейся азооспермией, активность семенного эпителия яичка, формирующего сперматозоиды, сохраняется, и результаты TESE (извлечение спермы из яичек) положительные.

Напротив, в случае делеции фрагмента AZFb шансы получить сперму методом TESE невелики, и у мужчин с делецией AZFa при диагностической биопсии часто обнаруживаются только клетки Сертоли. Более того, мужчины с делецией AZFc, gr51 / gr51 подвержены повышенному риску зачать ребенка с синдромом Тернера (45, X) и подвержены риску развития первичного рака яичка.