Современные методы иммунотерапии рака почки (обзор литературы)

Современные методы иммунотерапии рака почки (обзор литературы)

Тимофеев Илья Валерьевич
Бюро по изучению рака почки,
Российское общество клинической онкологии,
Москва

Почечно-клеточный рак (ПКР) наравне с меланомой традиционно считается моделью для изучения новых подходов иммунотерапии. Еще в 2000-х годах предполагалось, что комбинация двух иммунных препаратов – в то время цитокинов – позволит увеличить общую эффективность лечения [1]. В исследованиях предпринимались неоднократные попытки сочетать интерферон и интерлейкин-2 в различных режимах, однако результаты зачастую оказывались настолько противоречивыми, что монотерапия цитокинами так и осталась стандартом того времени [2]. Вторым направлением было изучение комбинаций цитокинов, колониестимулирующих факторов с вакцинами, что тоже не привело к значимому результату.

Спустя десятилетие иммунотерапия сделала новый виток: появились ингибиторы контрольных точек, блокирующие рецепторы-супрессоры или их лиганды на лимфоцитах и опухолевых клетках. Вместе с тем, появились надежды на комбинации нескольких ингибиторов контрольных точек.

Рак почки стимулирует и подавляет иммунную систему

Известно, что ПКР является иммуногенной опухолью. С одной стороны, опухолеассоциированные антигены, находящиеся на клетках рака почки, активируют специфический иммунитет [3]. С другой стороны, система регуляторных механизмов приводит к иммуносупрессии и дезактивации развивающегося противоопухолевого ответа [4]. Ранее было показано, что присутствие иммунных контрольных точек обуславливает агрессивный фенотип ПКР. В частности, экспрессия рецепторов PD-1 и CTLA-4 на клетках, как первичной опухоли почки, так и метастазов, приводит к худшим показателям общей выживаемости больных метастатическим ПКР [5-7]. Также были описаны два агрессивных фенотипа, связанных с лимфоцитами: CD8+PD-1+Tim-3+Lag-3+ и CD25+CD127-Foxp3+/Helios+GITR+ [8]. Примечательно, что чем больше контрольных точек задействовано, тем агрессивнее течение болезни. Еще в 2009 году Blackburn с соавторами показали, что в отсутствие иммуносупрессорных молекул лимфоцит продуцирует большие количества интерферона-гамма и фактора некроза опухоли, являющиеся показателями активности иммунной клетки [9]. При включении двух контрольных точек активность лимфоцита снижается в 2 раза по сравнению с одной и в 3 раза по сравнению с лимфоцитом без инициированных контрольных точек (рисунок 1). Различия в продукции интерферона лимфоцитом между двумя и тремя активными контрольными точками уже достоверно не определяются. Следовательно, можно предположить, что блокада двух контрольных точек является принципиально значимой для активации иммунной системы.

Рисунок 1. Снижение активности лимфоцита при активации ингибирующих молекул (количество от 0 до 4).
Blackburn et al. Nature Immunology 2009 (адаптировано).

Успех иммунотерапии был предопределен в 2015 году

Пять лет назад были опубликованы первые результаты рандомизированного исследования 3 фазы CheckMate 025, в котором изучался ниволумаб [10]. Ниволумаб является моноклональным антителом, действующим на рецептор PD-1. Связывая этот рецептор, ниволумаб приводит к активации лимфоцитов, которые находят опухолевые клетки и поражают их.

В исследовании CheckMate 025 принял участие 821 пациент с метастатическим ПКР и прогрессированием заболевания на первой или второй линии терапии антиангиогенными препаратами. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала ниволумаб (3 мг/кг, внутривенно, каждые 2 недели), а вторая – эверолимус (10 мг внутрь ежедневно).

Основным критерием эффективности была общая выживаемость. Помимо этого проводили оценку объективного ответа, выживаемости без прогрессирования и безопасности применения препарата.

На GU ASCO в 2020 году авторы продемонстрировали окончательные результаты исследования CheckMate 025. Впервые у пациентов с метастатическим ПКР, получавших ингибитор контрольных точек, была проанализирована долгожданная 5-летняя общая выживаемость, которая составила 26%, а ее медиана – 25,8 месяца [11]. Такие показатели, в 2-3 раза превышающие как российские, так и американские результаты, несомненно, впечатляют. Так, в российском исследовании RENSUR5 5-летняя общая выживаемость составила 8,2% (медиана 11 месяцев) [12], а в американской базе SEER – 12% (рисунок 2) [13]. Следует отметить, как в RENSUR5, так и в SEER анализировались пациенты с впервые выявленным распространенным ПКР, в то время как в CheckMate 025 включались пациенты с прогрессированием болезни на стандартной терапии, и даже в этой ситуации результат был лучше.

Рисунок 2. Непрямое сравнение показателей 5-летней выживаемости в российском исследовании RENSUR5,
американской базе данных SEER и исследовании CheckMate 025 (указаны годы включения пациентов).

Частота объективных ответов также была удовлетворительной – 23%. В случае развития ответа на лечение медиана продолжительности ответа составила 18,2 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования была 4,2 месяца.

Нежелательные явления 3-4 степени были зарегистрированы у 19% больных, получавших ниволумаб [10]. За 5 лет частота этих нежелательных явлений увеличилась лишь до 21%, что теоретически свидетельствует об отсутствии долгосрочной токсичности. Из всех нежелательных явлений 3-4 степени у больных из группы ниволумаба чаще всего была усталость (2%). Среди других нежелательных явлений у больных, получавших ниволумаб, были отмечены кашель, тошнота, сыпь, одышка, диарея, запор, снижение аппетита, боли в спине и суставах. С течением времени кардинальных изменений различных видов токсичности также не наблюдалось.

Следовательно, ниволумаб в монотерапии оказался в 5 раз более эффективной терапевтической опцией при токсичности меньшей, чем у таргетных препаратов. Первые результаты этого исследования послужили основанием для разработки комбинации для использования в первой линии терапии.

Настоящее. Двойная иммунотерапия в первой линии

Логичным было после успеха иммунотерапии у пациентов с прогрессированием болезни на традиционных таргетных препаратах изучить эффективность нового метода в первой линии терапии. Более того, целесообразным представлялось использование комбинации ингибиторов, блокирующих две контрольные точки – PD-1 и CTLA-4. Поскольку первая линия терапии вносит максимальный вклад в общую выживаемость пациентов с метастатическим ПКР, и зная, что есть достоверное влияние на продолжительность жизни во второй линии, можно было предположить, что ниволумаб в комбинации с ипилимумабом существенно улучшат общий результат лечения впервые выявленного метастатического рака почки. Наконец, предположим, что если у пациента появились метастазы, то опухолевые клетки ускользнули от иммунного надзора и, следовательно, нужно оказать незамедлительное воздействие на иммунную систему в первой же линии терапии.

В регистрационном рандомизированном исследовании 3 фазы CheckMate 214 [14] не получавшие ранее терапию по поводу светлоклеточного метастатического ПКР пациенты были рандомизированы в группу ниволумаба в комбинации с ипилимумабом (N=550) или в группу сунитиниба, выбранного в качестве препарата сравнения (N=546). Исследование было спланировано так, чтобы оценить эффективность терапии в группе промежуточного и плохого прогноза согласно критериям IMDC. Ниволумаб использовался в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг каждые 3 недели в количестве 4 доз, далее продолжалась терапия ниволумабом в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. Сунитиниб пациенты получали в стандартном режиме 4/2 в дозе 50 мг. Первичными конечными точками в исследовании были общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования и частота объективных ответов в группе пациентов с промежуточным и плохим прогнозом.

Медиана общей выживаемости в группе сунитиниба была анонсирована в 2018 году и составила 26,6 месяца [14]. Исследователи выявили статистически значимые преимущества в пользу ниволумаба и ипилимумаба со снижением риска смерти при использовании комбинации на 34% (HR=0,66; P 5 years of follow-up in patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 6; abstr 617).

  • Tsimafeyeu I, Zolotareva T, Varlamov S, et al. Five-year Survival of Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma in the Russian Federation: Results From the RENSUR5 Registry. Clin Genitourin Cancer. 2017 Dec; 15(6): e1069-e1072.
  • SEER database 2020.
  • Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Apr 5; 378(14): 1277-1290.
  • Tannir NM, McDermott DF, Escudier B, et al. Overall survival and independent review of response in CheckMate 214 with 42-month follow-up: First-line nivolumab + ipilimumab (N+I) versus sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol. 2020; 38 (suppl 6; abstr 609).
  • Тимофеев И.В., Варламов И.С., Петкау В.В. с соавт. Продолжительность жизни больных метастатическим почечно-клеточным раком в Российской Федерации: результаты многоцентрового регистрового исследования RENSUR3. Злокачественные опухоли. 2019; 9(2): 45-52. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2019-9-2-45-52.
  • Tsimafeyeu IV, Demidov LV, Madzhuga AV, et al. Hypercoagulability as a prognostic factor for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2009; 28(1): 30.
  • Статья предоставлена компанией BMS. Публикуется в редакции авторов.

    Эволюция иммунотерапии рака почки

    • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метастатический рак почки, анти-PD-1-антитела, ингибиторы тирозинкиназ, mTOR, metastatic kidney cancer, anti-PD-1 antibodies, tyrosine kinase inhibitors

    В случае рака почки имеет место резистентность к традиционным цитостатикам. В то же время спонтанные регрессии (до 5%), отмечавшиеся при метастатическом раке почки, способствовали развитию идеи индукции лечебного эффекта за счет воздействия на иммунитет. Правда, идентифицировать больных по клиническим, иммунологическим и патоморфологическим признакам не удалось.

    Первый и достаточно длительный этап (с 1980 по 2007 г.) охарактеризовался применением множества иммуномодуляторов, цитокинов, интерферонов и вакцин. Из них в клиническую практику вошли только интерферон-альфа (ИФН-альфа) и интерлейкин 2 (ИЛ-2). Оба препарата продемонстрировали ограниченную эффективность в общей популяции. Так, при диссеминированном раке почки объективный эффект самостоятельного применения ИФН-альфа и ИЛ-2 не превышал 15%. Медианы длительности эффекта и общей выживаемости достигали шести и 15 месяцев соответственно.

    Из-за отсутствия мишеней для проводимой терапии были определены группы прогноза, основанные на клинических характеристиках, разработанных в MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre – Мемориальный онкологический центр им. Слоуна – Кеттеринга). Действительно, в группе больных с благоприятным прогнозом частота объективного эффекта достигала 20%, медиана продолжительности жизни – 20 месяцев [1].

    Результаты дальнейших исследований канцерогенеза светлоклеточного рака почки позволили установить роль гена VHL и его влияние на транскрипционный фактор, индуцируемый гипоксией (hypoxia inducible factor, HIF-1a и HIF-2a). Повышение уровня последнего в клетке стимулирует синтез факторов роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor – VEGF), тромбоцитарного и инсулиноподобного факторов роста, тирозинкиназных рецепторов к факторам роста, влияющим на развитие неоангиогенеза, апоптоза и пролиферативную активность клеток опухоли. Эти факторы роста, в том числе сигнальный белок mTOR, и стали потенциальными мишенями лекарственного воздействия.

    Читайте также  Как наладить метаболизм в организме после сорока?

    Второй этап лекарственной терапии метастатического рака почки (с 2007 г.) ознаменовался разработкой и внедрением антиангиогенных препаратов. К ним относятся моноклональные антитела к VEGF (бевацизумаб) и мультитаргетные ингибиторы тирозинкиназ (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб и др.). Интересно, что основные эффекты интерферона также связаны с антиангиогенной активностью.

    Подавление ангиогенеза с помощью ингибиторов тирозинкиназ позволило значительно улучшить результаты лечения. Эффективность таргетных препаратов в первой линии составила 26–48%, выживаемость без прогрессирования – около 14,5 месяца. Общая выживаемость превысила два года [2]. Тем не менее предикторы их рационального применения до сих пор не установлены.

    В последнее время накоплены новые данные о механизмах противоопухолевого иммунитета. Перспективными представляются методики иммунотерапии, направленные на демаскировку опухолевых клеток для реализации противоопухолевого иммунитета. Наибольший интерес вызывает белок программируемой смерти PD-1 – член семейства рецепторов CD28, включающих также CTLА-4, ICOS и BTLA, экспрессируемые активированными В-, Т-лимфоцитами и миелоидными клетками [3].

    PD-1 (CD279) является трансмембранным белком I типа, относится к суперсемейству иммуноглобулинов. К нему существуют два лиганда: PD-L1 и PD-L2 [4, 5].

    Например, при нормальной беременности комплекс PD-1/PD-L1 формируется для защиты плода от иммунного воздействия. В случае опухолей лиганды PD-L1 экспрессируются на опухолевых клетках, а PD-1 – на Т-лимфоцитах.

    Установлено, что сигналы, проводимые через комплекс PD-1/PD-L1, уменьшают пролиферацию CD8+ Т-клеток в лимфатических узлах. Помимо этого степень накопления антигенспецифических Т-клеток в лимфатических узлах контролируется за счет индукции в них апоптоза [6], подавления продукции ИЛ-2 и пролиферации Т-клеток. Сигнал от рецептора PD-1 ослабляет увеличение фосфорилирования, необходимого для активации факторов транскрипции ядерного фактора каппа B (nuclear factor kappa B, NF-kB) и АР-1, и продукции ИЛ-2. В целом как PD-1, так и комплекс PD-1/PD-L1 замедляют или блокируют иммунный ответ, в том числе противоопухолевый.

    Высокие уровни экспрессии PD-L1 отмечались в 24–37% случаев светлоклеточного рака почки, что ассоциировалось с более агрессивным течением болезни и неблагоприятным прогнозом. В частности, гиперэкспрессия PD-L1 предопределяла более низкую выживаемость после нефрэктомии в сравнении с ее отсутствием. Пятилетняя выживаемость составила 42 против 83%, а десятилетняя – 37 против 77% [7].

    Столь выраженная связь выживаемости с гиперэкспрессией PD-L1, ограждающей опухоль от иммунного ответа, определила новые цели лекарственного воздействия. Привлекательной была идея замещения PD-L1 за счет конкурентного связывания препарата с PD-1. Его ингибирование должно было способствовать реализации иммунного противоопухолевого эффекта. Появление новых препаратов и новых мишеней для них позволяет говорить о начале третьего этапа лекарственной терапии метастатического рака почки.

    На основании накопленных данных было создано полностью гуманизированное моноклональное антитело – блокатор рецептора PD-1 ниволюмаб (nivolumab, BMS-936558) с высокой аффинностью к PD-1. Отсутствие существенной перекрестной реактивности с CD28, CTLА-4 или ICOS человека позволяло существенно активировать противоопухолевый ответ. Было показано, что применение анти-PD-1-антител в смешанной культуре модулирует иммунные реакции, в частности приводит к увеличению пролиферации Т-клеток, секреции ИЛ-2 и продукции ИФН-гамма.

    Первые результаты клинического применения ниволюмаба оказались впечатляющими. По данным исследования первой фазы, у 34 ранее предлеченных больных метастатическим раком почки ниволюмаб при самостоятельном применении индуцировал объективный эффект у 29% и стабилизацию болезни на срок ≥ 24 недель у 27%. Частота побочных эффектов 3–4-й степени составила 12%, включая гипофосфатемию (6%), повышение аланинаминотрансферазы (3%) и кашель (3%) [8].

    Поиску рационального варианта дозирования ниволюмаба при метастатическом раке почки было посвящено исследование CheckMate-010, в ходе которого изучали три режима введения ниволюмаба – в дозе 0,3, 2 и 10 мг/кг внутривенно каждые три недели. Больные имели неблагоприятный прогноз: из 168 включенных 70% ранее получили две линии лечения и более, в том числе ингибиторы тирозинкиназы (98%), ингибиторы mTOR (38%) и иммунотерапию (24%). 25% имели плохой прогноз по критериям MSKCC.

    Не установлено достоверного влияния дозы на эффективность лечения. Частота эффекта составила 20, 22 и 20% соответственно, выживаемость без прогрессирования – 2,7, 4,0 и 4,2 месяца, разница была статистически недостоверна. Одногодичная выживаемость составила 63, 72 и 70% соответственно. Эффект сохранялся длительно, по предварительным данным свыше 16 месяцев. Были достигнуты очень высокие для данной категории больных значения медиан общей выживаемости: 18,2, 25,5 и 24,7 месяца соответственно в зависимости от режима дозирования.

    Основными побочными эффектами ниволюмаба были слабость, сыпь, диарея, зуд. Выраженные побочные эффекты (3-й и 4-й степени) имели место у 15% больных. Из опасных осложнений следует отметить интерстициальную пневмонию, механизм возникновения которой до конца не изучен. Хотя у нескольких пациентов это осложнение было жизнеугрожающим, при своевременном назначении глюкокортикостероидов симптомы данного заболевания регрессируют.

    Частота развития и выраженность побочных эффектов лечения не коррелировали с дозой препарата [9]. На основании предварительных данных рациональной представляется доза ниволюмаба 2 мг/кг внутривенно один раз в три недели.

    К новому поколению препаратов иммунотерапии можно отнести и ипилимумаб, продемонстрировавший эффективность при меланоме. Ипилимумаб (BMS-734016, MDX010, MDX-CTLA4) – полностью человеческий моноклональный иммуноглобулин G1κ, специфически связывающийся с CTLA-4 (CD152), который экспрессируется рядом активированных Т-клеток. CTLA-4 – негативный регулятор Т-клеточной активации. Ипилимумаб связывается с CTLA-4 и препятствует его взаимодействию с лигандами на антигенсодержащих клетках. Предполагаемый механизм действия ипилимумаба – потенцирование Т-клеток и медиация противоопухолевого иммунного ответа.

    Обнадеживающие результаты были получены в исследовании II фазы монотерапии ипилимумабом при метастатическом раке почки, в том числе у больных, имевших прогрессирование на фоне лечения ИЛ-2 [10]. Основные побочные эффекты были связаны с иммунозависимой токсичностью, обусловленной механизмом действия препарата. Выявлена связь между развитием осложнений и значительным улучшением общей выживаемости.

    Обнадеживающие результаты ранних фаз инициировали более широкие исследования ниволюмаба как при самостоятельном применении, так и в комбинациях с антиангиогенными препаратами (бевацизумабом, сунитинибом, пазопанибом) и ипилимумабом.

    В ходе исследования CheckMate-016 (фаза 1b) изучали безопасность и переносимость двух режимов дозирования ниволюмаба – 3 и 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 и 3 мг/кг у больных метастатическим раком почки в различных линиях лечения (77% из них были ранее предлечены) [11]. После проведения четырех курсов индукции, при отсутствии прогрессирования, больные получали поддерживающую терапию ниволюмабом в дозе 3 мг/кг. Установлено, что более высокие дозы ипилимумаба ассоциированы с худшей переносимостью режима лечения. Судить об эффективности преждевременно, однако объективный эффект был достигнут у 43 и 48% больных, стабилизация болезни – у 24 и 35%; шестимесячная выживаемость без признаков прогрессирования – у 65 и 64% соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,1 и 9,5 месяца соответственно.

    Кроме того, в настоящее время проводится рандомизированное исследование III фазы сравнительной эффективности ниволюмаба с ингибитором mTOR – эверолимусом у больных при прогрессировании на фоне антиангиогенной терапии.

    Особый интерес представляет оценка предиктивной роли потенциального маркера эффективности PD-L1 [12]. Первые результаты исследований, включавших в основном больных меланомой, показали, что уровень экспрессии PD-L1 может служить предиктором ответа на ниволюмаб. Однако необходимы дальнейшие более широкие исследования в этой области.

    Инициирован также ряд исследований I и II фазы других препаратов, влияющих на сигнальный путь PD-1/PD-L1 (AMP-224, CT-011, MPDL3280A, MK-3475).

    Таким образом, демаскировка клеток при раке почки для реализации противоопухолевого иммунитета и восстановление механизма их программной гибели – новый и перспективный этап развития иммунотерапии. Это подтверждают предварительные результаты эффективности применения анти-PD-1-антител. Помимо самостоятельного применения при метастатическом раке почки более интересной представляется их комбинация с ингибиторами тирозинкиназ и mTOR. Возможно, наиболее перспективно применение анти-PD-1-антител в первой линии терапии.

    Выявление факторов, влияющих на чувствительность опухоли к иммунному ответу, и создание на этой основе эффективных препаратов (ниволюмаба и ипилимумаба) позволят говорить о реализации специфической иммунотерапии при раке почки. Актуальной проблемой остается определение групп больных, имеющих максимальные шансы для реализации лечебного эффекта. Этому должна способствовать оценка предиктивной роли концентрации PD-L1 и, возможно, других маркеров.

    Вероятно, демаскировка опухоли является универсальным механизмом реализации противоопухолевого иммунитета не только при раке почки. Более 30 исследований в настоящее время проводятся при меланоме, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, колоректальном раке и др.

    Правда и вымысел вокруг иммунотерапии. Интервью с онкологом Михаилом Ласковым

    В октябре Нобелевку вручили исследователям иммуотерапии. Если и раньше вокруг этого метода ходило много слухов, то после решения Нобелевского комитета ажиотаж возрос еще больше. Мы поговорили с онкологом Михаилом Ласковым о том, что такое иммунотерапия и что выдают за иммунотерапию, при лечении каких видов рака она наиболее эффективна, и почему во многих случаях ее нельзя использовать.

    Что такое иммунотерапия?

    Иммунотерапия – это относительно новый метод лечения онкологических заболеваний. Иммунотерапия не действует напрямую на опухоль, но заставляет иммунитет убивать раковые клетки. Это и есть принципиальное ее отличие от химиотерапии и таргетной терапии.

    По большому счету, иммунотерапия заставляет иммунитет делать то, что он и так должен, но не делает по каким-либо причинам. Например, иногда раковые клетки маскируются под здоровые, тогда иммунная система перестает воспринимать их как инородные и не уничтожает. Иммунотерапия может “снимать маску” с опухолевых клеток и помогать иммунитету распознавать их.

    Справедливости ради нужно сказать, что сейчас поднялся очень большой хайп по поводу иммунотерапии, потому что вышли действительно эффективные препараты: авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, пембролизумаб, ниволумаб и ипилимумаб. Но иммунотерапия началась, конечно же, не сейчас и даже не три года назад. Она очень давно применялась с переменным успехом. Как правило, с не очень большим.

    Читайте также  Тибетский рецепт молодости из 4 трав отзывы для похудения

    Что же произошло сейчас? Появился новый класс препаратов, которые действуют на рецепторы PD1 и PD-L1. Именно эти рецепторы позволяют опухолевой клетке повлиять на иммунитет так, чтобы он перестал распознавать ее, и, следовательно, убивать раковые клетки.

    Для лечения каких видов рака используется иммунотерапия?

    Сначала эти препараты начали применяться при меланоме и имели большой успех. Почему именно при меланоме? Как мы понимаем, есть опухоли, которые лечатся относительно легко, а есть те, что лечатся очень плохо, рак поджелудочной, например.

    Новые препараты стараются разрабатывать именно для труднолечимых раков. Меланома – это как раз один из таких труднолечимых раков, в лечении которого двадцать лет не происходило ничего хорошего, никаких новых высокоэффективных препаратов не появлялось.

    Иммунотерапия показала себя очень эффективно при меланоме, все воодушевились и начали применять этот метод лечения на все раки, которые только могли. Тут, конечно же, очень быстро выяснилось, что где-то он работает, где-то не работает совсем, а где-то работает только в конкретных ситуациях.

    Иммунотерапия сейчас успешно применяется при лечении рака легких. Как мы знаем, есть разные мутации и разные виды этого рака. И при некоторых из них иммунотерапия быстро заменила химию, оказалась и лучше, и безопаснее. Это очень большой успех. Но стоит помнить, что далеко не весь рак легких успешно лечится иммунотерапией.

    В России иммунотерапию также используют при лечении рака почек, а на Западе – в случаях рака головы и шеи, лимфомы Ходжкина, рака мочевого пузыря и некоторых случаях рака печени.

    Как объяснить, что иммунотерапия подходит только по показаниям и небольшому проценту больных?

    Как и все, что есть в онкологии, иммунотерапия – это не панацея от всего рака. Это просто еще один способ воздействовать на опухоль, далеко не всегда эффективный и ни разу не безопасный

    Использовать иммунотерапию можно лишь в ограниченном количестве случаев. На данный момент ее эффективность доказана только для следующих видов рака:

    — немелкоклеточный рак легких;

    — мелкоклеточный рак легких;

    — рак головы и шеи;

    — рак мочевого пузыря.

    *** Иммунотерапия может быть эффективной в строго определенных ситуациях даже при вышеуказанных видах рака.

    К тому же есть ряд побочных эффектов. И довольно серьезных. В некоторых случаях иммунная система начинает атаковать здоровые ткани и органы, что может вызвать такие осложнения, как:

    — проблемы с желудочно-кишечным трактом,

    — нефрит и нарушение функции почек,

    — мышечные боли, боли в костях и суставах,

    — ощущение усталости, слабость,

    — тошнота, диарея, нарушения аппетита и др.

    Впрочем, серьезные осложнения появляются в среднем только в одном случае из шести.

    В октябре вы назвали Нобелевскую премию за иммунотерапию премией для маркетологов. Почему вы отреагировали именно так?

    Вспомним историю прекрасного препарата бевацизумаб. Когда он вышел, маркетологи подняли хайп по поводу этого средства, которое останавливает рост сосудов в опухоли. Начали из каждого утюга говорить о том, какое это чудо-чудо-чудо. В итоге, конечно, никакого чуда не было, и этот препарат нашел свое довольно ограниченное применение. И по соотношению цена-польза он, вежливо говоря, далеко не идеален.

    И вот уже на этой неделе ко мне толпами приходят люди, которые пытаются спастись при помощи иммунотерапии. И только максимум у 10 % из них этот метод можно пробовать с неизвестным результатом.

    Вот про такую ситуацию как раз и было предостережение в этом посте. Потому что на этом сейчас можно быстро срубить много денег в России, именно срубить, а не заработать. Ведь у людей есть все подтверждения: 1) не могли просто так дать Нобелевку; 2) все журналисты написали, что это чудо и панацея; 3) препарат стоит от 200 тысяч в месяц. Все сходится – Нобелевка, цена. Отлично, квартиру продаем.

    И тут еще какой-нибудь радостный доктор из частной клиники предлагает его назначить и прямо сейчас, ведь завтра может быть уже поздно.

    И главное – очень хочется верить, что это спасет. Это ведь не гомеопатия, а высокая наука.

    Как пациенту понять, назначают ему фейковые препараты или нормальные?

    Это сделать можно, но необходимо, конечно, включать голову. Нужно много читать и стараться уметь разбираться в источниках.

    Например, почитать гайдланы для пациентов NCCN или ESMO. Это англоязычные источники, NCCN – американский , ESMO – европейский. Кстати, мы сейчас переводим их на русский язык при помощи благотворительного фонда «Живой».

    Еще можно посмотреть русскоязычные рекомендации, но только профессиональные.

    Тут проблема, конечно, в том, что на русском языке практически ничего нету. Существуют клинические рекомендации, но они для врачей. Для пациентов – почти ничего. Вот у нас (на ютуб-канале Клиники амбулаторной онкологии и гематологии — примечание Profilaktika.Media) есть видео про иммунотерапию. Еще пара моих комментариев и несколько материалов моих коллег на эту тему. Но в общем море «ура-ура, нашли лекарство от рака», «британские ученые доказали…» это может быть очень сложно найти.

    А какие препараты иммунотерапии используются сейчас в России?

    Их всего четыре, и они довольно дорогие. Это атезолизумаб «Тецентрик», пембролизумаб «Кейтруда», ипилимумаб «Ервой» и ниволумаб «Опдиво». И все, больше пока ничего нет, но много всего на предрегистрационной стадии.

    Какие “методики” на рынке выдают за фальшивую иммунотерапию? Например, назначают профилактические капельницы с иммуномодуляторами против рака.

    Инарон, рефнот, вакцины всякие, фракция АСД, всего и не упомнишь.

    Как пациенту понять, что ему нужна и может помочь иммунотерапия и как ее можно попробовать получить в рамках ОМС?

    Поговорить с врачом, почитать надежные источники (об этом выше). По ОМС пойти к химиотерапевту по месту жительства. Все, больше никак.

    За счет чего иммунотерапия такая дорогая? Из чего складывается стоимость лекарства?

    Разработка нового лекарства, действительно нового, как эти ингибиторы, стоит миллиард долларов. И семь лет после разработки формула защищена патентом. После этого срока буквально на следующий же день заранее скопированный препарат начинают продавать дешевле.

    Появляется большая конкуренция. Соответственно, за эти семь лет люди, работающие над созданием лекарства, должны вернуть себе “ярд” и заработать. Один “ярд” что в себя включает? Что из 10 лекарств, которые на ранней стадии компания начинает разрабатывать, до клиник доходит только одно, и это занимает лет двадцать.

    Соответственно, вот и вся экономика, за 7 лет нужно всю стоимость отбить и немного заработать для акционеров. Очень сложно разрабатывать и очень просто копировать.

    Как пациенту понять, что он наткнулся на мошенников?

    Сигнальный значок – это, прежде всего, давление. Когда начинается – давайте скорее, уже вчера надо было начать применять препарат, думать вам некогда, по другим местам ходить нечего. То есть такие довольно простые элементы давления.

    В онкологии, на самом деле, крайне редко бывает так, что необходимо вот прямо сейчас, сию минуту начать лечение.

    Понятно, что если требуют много денег и есть давление по времени, чтобы человек не успел одуматься, то, скорее всего, что-то не так.

    Как делают иммунотерапию?

    Иммунотерапия — относительно новое направление в онкологии. Её суть состоит в том, что для борьбы со злокачественной опухолью используют возможности иммунной системы. Благодаря бурному развитию молекулярной биологии и лучшему пониманию механизмов работы противоопухолевого иммунитета, за последние десятилетия ученым удалось создать новые эффективные препараты, которые помогают активировать иммунную систему и заставить её атаковать опухолевую ткань.

    В международной клинике Медика24 для пациентов доступны все наиболее современные методы иммунотерапии, прошедшие регистрацию на территории России. Мы применяем эти препараты в соответствии с последними международными рекомендациями . Каждый больной получает необходимое лечение в полном объеме, без долгих ожиданий и очередей.

    Мы вам перезвоним, оставьте свой номер телефона

    Противоопухолевая иммунотерапия: разновидности

    Иммунотерапия рака — это несколько разных направлений лечения, каждое из них обладает своими механизмами действия:

    • Цитокины — молекулы, с помощью которых иммунные клетки передают друг другу сигналы. Некоторые из них активируют противоопухолевый иммунитет. При раке почки и меланоме используют , при лимфомах и саркомах — .
    • Ингибиторы контрольных точек из группы моноклональных антител — наиболее современный и перспективный вид иммунопрепаратов. Они представляют собой , которые связываются с определенными веществами, подавляющими противоопухолевый иммунный ответ, и инактивируют их.
    • Противораковые вакцины — в большинстве своем экспериментальные препараты. Они работают так же, как обычные прививки от инфекций, но их действие направлено против раковых клеток.
    • CAR-T-клеточная терапия. Это самый сложный метод иммунотерапии при онкологии. Во время процедуры, напоминающий плазмаферез, кровь пациента пропускают через специальный аппарат, который извлекает из нее иммунные . Их модифицируют в лаборатории путем добавления химерного антигенного рецептора, в результате чего они приобретают способность распознавать и атаковать опухолевую ткань. Затем эти лимфоциты возвращают в тело пациента, и они начинают бороться с раком.

    В настоящее время широкое применение в клинической практике нашли в основном цитокины и ингибиторы контрольных точек.

    Как делают иммунотерапию?

    Ниже мы поговорим о том, как делают иммунотерапию, и сколько курсов лечения нужно пройти, чтобы добиться необходимого результата, на примере некоторых препаратов.

    Как проводят иммунотерапию цитокинами?

    раньше часто использовался в качестве терапии первой линии при распространенном раке почки. Однако, для того чтобы этот препарат работал эффективно, его нужно вводить в высоких дозах, а это чревато серьезными осложнениями. Поэтому в настоящее время врачи назначают только пациентам, здоровье которых позволяет перенести побочные эффекты, а также в случаях, когда не помогают таргетные препараты и другие разновидности иммунотерапии.

    Читайте также  Чем полезен желатин для организма человека

    Интерлейкин вводят внутривенно, обычно в условиях стационара.

    менее эффективен при раке почке, но у некоторых пациентов он все же помогает достичь определенных улучшений. Кроме того, он вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с . При злокачественных опухолях почек интерферон нередко назначают в сочетании с таргетным препаратом бевацизумабом (Авастином). Его вводят в виде подкожной инъекции, обычно три раза в неделю.

    При меланоме показания к применению интерлейкина в последнее время также сократились, так как появились более эффективные и безопасные иммунопрепараты из группы ингибиторов контрольных точек. Тем не менее, он может быть назначен на поздних стадиях, если эти препараты не помогают. Первое время вводят внутривенно в условиях стационара, впоследствии его можно вводить подкожно, некоторые пациенты делают инъекции самостоятельно в домашних условиях.

    Применение ингибиторов контрольных точек

    Ингибиторы контрольных точек блокируют молекулы, которые мешают иммунным клеткам активироваться, распознавать и атаковать злокачественную опухоль. Наиболее распространены препараты из следующих групп:

    • Ингибиторы PD-1 — белка, который находится на поверхности и при активации подавляет их функцию. К этой группе относятся: ниволумаб (Опдиво), пембролизумаб (Китруда). Их применяют при меланоме, немелкоклеточном раке легкого, злокачественных опухолях мочевыводящих путей, лимфоме Ходжкина.
    • Ингибиторы PD-L1. Этот белок находится на опухолевых и некоторых других клетках. При взаимодействии с он подавляет активность . Его можно заблокировать с помощью иммунопрепарата атезолизумаба (Тецентрик). Этот препарат применяют при раке легкого и уротелиальном раке, также он проходит испытания для применения при злокачественных опухолях молочной железы.
    • Ингибиторы CTLA-4. К данной группе относится препарат ипилимумаб (Ервой). Его назначают при распространенной меланоме.

    Перед тем как назначать лечение, врач должен решить, является ли данный пациент кандидатом на противоопухолевую терапию препаратами из группы ингибиторов контрольных точек. Это зависит от стадии рака, от того, получал ли пациент ранее терапию другими препаратами, и насколько хорошо они помогли.

    Все ингибиторы контрольных точек вводятся внутривенно.

    Например, ингибиторы при меланоме вводят один раз в 2–3 недели. Такое лечение может быть назначено при неоперабельной опухоли на поздней стадии или в качестве адъювантной терапии после операции, если меланома успела распространиться в лимфатические узлы. В первом случае цель — максимально продлить жизнь больного, во втором — снизить риск рецидива после хирургического вмешательства.

    Ипилимумаб при меланоме вводят один раз в 3 недели, предусмотрено 4 процедуры. Его также используют на поздних стадиях либо для адъювантной терапии после операции.

    Мы вам перезвоним, оставьте свой номер телефона

    ЦЕНТР КЛЕТОЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ, ИММУНОКОРРЕКЦИИ И ИММУНОТЕРАПИИ

    Адоптивная иммунотерапия — прорывная запатентованная методика лечения рака с использованием цитокин-активированных лимфоцитов, естественных киллеров (NK-клетки).

    Эксклюзивная уникальная методика

    Применима на всех этапах лечения

    Эффективна в случае диссеминированного процесса

    Центр клеточной терапии, иммунокоррекции и иммунотерапии МРНЦ имени А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России является пионером в российской онкологии по созданию и внедрению в клиническую практику эксклюзивного метода лечения рака – адоптивной иммунотерапии. Высоко квалифицированные врачи центра специализируются на наиболее сложных клинических случаях при применении данной методики.

    Что такое адоптивная иммунотерапия?

    Адоптивная иммунотерапия – это персонализированный вид неспецифической клеточной иммунотерапии активированными лимфоцитами. При данной методике иммунные клетки забираются из периферической крови пациента и обрабатываются цитокинами для повышения их функциональной активности. Затем клетки возвращаются пациенту, что приводит к активации различных звеньев иммунитета, усилению иммунного ответа в отношении злокачественной опухоли, преодолению существующей опухолевой иммуносупрессии, снижению выраженности болевого синдрома, улучшению качества жизни онкологического больного.

    NK-клетки — киллеры

    NK-клетки (естественные клетки – киллеры) — это особая популяция клеток крови, способная уничтожить опухолевую клетку (развивается так называемый цитотоксический эффект). Данные клетки составляют не более 10-15% среди всех лимфоцитов. С использованием специальных методик количество NK-клеток может быть значительно увеличено и их введение пациенту позволяет добиться усиления противоопухолевого эффекта.
    Благодаря запатентованной технологии – адоптивной иммунотерапии, проводится in vitro активация клеток иммунной системы (Т-клетки, NKT- лимфоциты, NK-клетки) с использованием цитокин-активированных лимфоцитов, естественных киллеров (NK-клетки).

    Этапы лечения

    Подготовкой к проведению адоптивной иммунотерапии служит детальное иммунологическое исследование – иммунограмма.
    Процедура получения активированных клеток иммунной системы включает в себя следующие этапы:

    1. У больного/донора забирается венозная периферическая кровь;
    2. Из периферической крови в стерильных условиях выделяются мононуклеарные клетки;
    3. С учетом количества этих клеток они помещаются в полную питательную среду с добавлением IL-2 и IL-15 и инкубируются в течение 14 дней в термостате;
    4. Ежедневно осуществляется контроль эффективности роста и активации иммунных клеток в суспензионной культуре, проводится оценка морфологии клеточных культур.

    Этапы лечения (Продолжение)

    5. Осуществляется контроль на стерильность препарата;
    6. Оценивается жизнеспособность и функциональная активность клеток;
    7. Каждые 72 часа культивирования часть суспензионных цитокин-активированных иммунных клеток в количестве от 2 до 10 млн собирается и вводится пацинту паравертебрально внутрикожно в 2-4 точки;
    8. Введение клеток стандартно осуществляется на 3, 5, 7, 9 и 11 дни, далее лечение продолжается по индивидуальной схеме без длительных перерывов;
    9. При необходимости часть активированных клеток помещается на хранение в жидкий азот (онкобиобанк).

    Вопрос о назначении адоптивной иммунотерапии рассматривается в каждом случае индивидуально в составе консилиума врачей-специалистов. Проведение данного вида клеточной иммунотерапии возможно, как в амбулаторных условиях, так и в условиях стационара.

    ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ УРОЛОГИЯ

    ИММУНОТЕРАПИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО РАКА ПОЧКИ

    ИММУНОТЕРАПИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО РАКА ПОЧКИ

    И.М. Ахмедова, И.Г. Русаков, Л.В. Болотина, М.А. Захарова
    г. Москва
    Опухоли почки у взрослых составляют 2-3% всех новообразований. Мужчины болеют при-мерно в 2 раза чаще, чем женщины. Наиболее подвержены заболеванию лица в возрасте 40-60 лет.

    Рак почки в России занимает первое место среди опухолей мочевыводящих путей. К моменту установления диагноза злокачественного новообразования у 20 % пациентов выявляются метастазы, а у 25% — местно-распространенные формы. Кроме того, высок процент прогрессирования заболева-ния после хирургического лечения локализованных форм почечно-клеточного рака без адъювантно-го лечения. Особенностью рака почки является его низкая чувствительность к химио- , лучевой терапии и большая чувствительность к иммунотерапии. В настоящее время применение биологиче-ски активных препаратов при раке почки оправданно в качестве адъювантной терапии местно-распространенных форм, с целью увеличения безрецидивного периода заболевания и снижения час-тоты развития метастазов, а также в качестве основного лечения у больных генерализованным ра-ком почки.

    В МНИОИ им. П.А. Герцена за период с 1996 по 1999г. 62 больных генерализованным раком почки, перенесших нефрэктомию, получали иммунотерапию интерфероном-?2б (Роферон А), ин-терфероном-?2б (Интрон А). Дозы: 6 млн.ЕД через день — 60 млн. ЕД на курс с интервалом между курсами 2 нед. Полной регрессии опухоли отмечено не было. Среди больных с метастазами в легкие (41 человек) отмечена частичная регрессия опухоли у 13 больных (31,5%); стабилизация процесса у 10 больных (24,4%). Медиана продолжительности эффекта составила 13 месяцев. Среднее время до появления эффекта — около 3-х месяцев. При наличии метастазов в кости эффекта от применения иммунотерапии отмечено не было.

    Известно, что комбинация ИФ с различными химиотерапевтическими агентами увеличивает цитотоксический эффект, особенно при использовании 5-фторурацила.

    После в/в введения концентрация 5-фторурацила в плазме уменьшается через 10-20 мин. в 2 раза, и через 3 часа препарат практически не определяется. В отличие от этого препарат этой же группы — капецитобин (кселода)- постепенно высвобождает фторурацил, и в этом случае он продол-жает определяться в плазме через 24 часа. Кроме того, препарат является тумор-активируемым, что позволяет увеличивать концентрацию лекарственного средства непосредственно в опухолевых клет-ках. Вследствие этого, кселода обладает менее выраженными побочными эффектами. Дополнитель-ным преимуществом является таблетированная форма препарата, что позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях.

    С 2000 по 2002г 28 больных распространенным раком почки, с предыдущим удалением пер-вичного очага и не подвергавшимся лекарственному лечению, получали химиоиммунотерапию. До-зы и режим введения: Интерферон ?2 по 6 млн. ME через день — 60 млн. на 1 курс лечения + Кселода по 2500 мг/м. кв. ежедневно (в два приема) в течение 2-ой и 3-ей недели курса. Перерыв между кур-сами — 1 нед. с оценкой результатов лечения после 2, 4 и 6 курсов (программа химиоиммунотерапии предусматривает проведение 6 курсов). К настоящему времени лечение в полном объеме получили 10 больных. Полной регрессии метастазов отмечено не было. У 6 больных отмечена частичная рег-рессия. У 4-х — стабилизация процесса. Кроме того, у 7 из 18 больных, продолжающих лечение, по-сле 4-х курсов достигнута стабилизация процесса. Клинический эффект получен при метастазах в легких, забрюшинных лимфатических узлах. При метастазах в костях отмечено исчезновение болей. В ходе лечения у двоих больных отмечалась выраженная реакция на применение Кселоды в виде экземоподобного дерматита, в результате чего препарат был отменен. Других побочных реакций отмечено не было. Следует отметить, что за наблюдаемый период смерть наступила у 1 больного в результате прогрессирования основного заболевания.

    Таким образом, интерферон 2 обладает определенной лечебной активностью при метастати-ческом раке почки. Наибольший эффект возможен у больных с единичными легочными метастазами и предшествующей нефрэктомией с удовлетворительным общим состоянием. Побочные эффекты при иммунотерапии умеренные и хорошо переносимы. Кроме того, полученные предварительные результаты химиоиммунотерапии свидетельствуют о целесообразности продолжения исследования, которое иллюстрирует увеличение продолжительности жизни больных генерализованными форма-ми рака почки в результате комбинации интерферона и кселоды.