Спадкова нейтропенія в дітей

Спадкова нейтропенія в дітей

Дослідження спадкової нейтропенії (генетично детермінованого агранулоцитозу). Етіологія, патогенез, клінічні симптоми та діагностика захворювання. Аналіз методики лікування системними глюкокортикостероїдами та колоній-стимулюючим фактором ГМ-КСФ.

Рубрика Медицина
Вид статья
Язык украинский
Дата добавления 25.04.2014
Размер файла 13,1 K
  • посмотреть текст работы
  • скачать работу можно здесь
  • полная информация о работе
  • весь список подобных работ

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Спадкова нейтропенія в дітей

Спадкові нейтропенії (агранулоцитоз) являють собою групу рідких захворювань, що характеризуються різким зменшенням числа нейтрофілів або їх відсутністю в периферичній крові й кістковому мозку. Відомо декілька форм цієї патології, різної за характером, спадковістю, клінічним перебігом і прогнозом. глюкокортикостероїд нейтропенія агранулоцитоз

Генетично детермінований агранулоцитоз у дітей вперше описав у 1956 році шведський учений Костман (R. Kostman). Автор спостерігав 14 дітей з агранулоцитозом, батьки яких були в кровному родстві. У всіх дітей відмічалася однотипна клінічна картина нейтропенії з автосомно-рецесивною спадковістю. Діти загинули на першому році життя від різних септичних ускладнень.

Патогенез агранулоцитозу залишається нез’ясованим. Культивування клітин кісткового мозку хворих на агарових культурах показало, що число попередників гранулоцитів нормальне або підвищене з дефектом дозрівання клітин. Єдиної думки щодо причин цього дефекту в літературі немає. Деякі автори (V. Kawaoguchi, 1985) припускають у хворих дисбаланс між активаторами й інгібіторами колоній утворення гранулоцитів. Більш імовірна точка зору авторів, які вважають, що є «внутрішній дефект» родоначальних гемопоетичних клітин. Так, D. Zucker-Franklin і співавтори (1977 рік) проводили цитологічне, цитохімічне та електронно-мікроскопічне дослідження колоній гемопоетичних клітин і дійшли висновку, що більшість колоній складається з моноцитів та еозинофілів. У деяких колоніях відмічається затримка дозрівання на стадії промієлоцит — мієлоцит, а в інших колоніях відмічалися зрілі нейтрофіли, що характеризувалися дисоціацією в дозріванні ядра та цитоплазми з відсутністю специфічної зернистості та наявністю гранул, які нагадують первинні лізосоми. На думку авторів, ці дані вказують на «внутрішній дефект» родоначальних кровотворних клітин.

Агранулоцитоз характеризується в перші тижні й місяці життя гнійнічковими ураженнями слизових оболонок та шкіри. У хворих виникають псевдофурункули, абсцеси підшкірної клітковини, тяжкі стоматити та везикулопустульоз. Генералізація септичної інфекції виявляється частою причиною смерті хворих.

Картина периферичної крові має характерні риси. Кількість лейкоцитів нормальна або дещо понижена, разом із тим відмічається різке зниження відсотка нейтрофілів, іноді до повного їх зникнення. У дітей раннього віку цей показник часто не викликає тривоги у лікарів, які сприймають його за фізіологічну нейтропенію. Але відомо, що у грудних дітей гнійні інфекції супроводжуються нейтрофільозом, а при спадковій нейтропенії є своєрідна «дисоціація» у вигляді численних гнійників і відсутності нейтрофільозу. Одночасно з нейтропенією в хворих спостерігається збільшення кількості моноцитів і еозинофілів. Іноді моноцити мають рихле ядро з поодинокими нуклеолами. Нейтропенія, моноцитоз і еозинофілія при агранулоцитозі спостерігаються не тільки в периферичній крові, але і в кістковому мозку. У мієлограмі виявляється характерний обрив дозрівання нейтрофілів на стадії промієлоцитів. Зміни в картині крові зумовлені не перерозподілом клітинних елементів, а порушенням їх продукування. Уміст у крові еритроцитів, тромбоцитів та їх попередників у кістковому мозку при агранулоцитозі може бути нормальним.

Прикладом спадкової нейтропенії може бути захворювання дитини, яку ми спостерігали на базі Хмельницької обласної дитячої лікарні в гематологічному відділенні.

Хвора К., 2 місяців, надійшла в гематологічне відділення з проявами гнійно-септичних ускладнень. Перші ознаки хвороби відмічалися одразу після народження дитини у вигляді омфаліту, гострого бронхіту, отиту, стоматиту, ентероколіту. Дитина отримувала антибактеріальну терапію в умовах інфекційної лікарні. При обстеженні в крові виявлено різку нейтропенію, у зв’язку з чим дитина була госпіталізована в гематологічне відділення Хмельницької обласної дитячої лікарні. Упродовж спостереження за хворою дитиною відмічалися незначні відхилення від норми в складі еритроцитів на фоні гнійно-септичних ускладнень. У гемограмі — нейтропенія, збільшення кількості лімфоцитів, моноцитів. Кількість лейкоцитів і тромбоцитів була нормальною

У пунктаті кісткового мозку спостерігалося нормальне число мієлокаріоцитів, але відмічалася затримка дозрівання клітин нейтрофільного ряду на стадії промієлоцит — мієлоцит та підвищення кількості еозинофілів і моноцитів. Мегакаріоцитарний і еритроїдний паростки інтактні.

Хворій проводилося лікування системними глюкокортикостероїдами (преднізолон у дозі 2 мг/кг/добу) та колоній-стимулюючим фактором ГМ-КСФ (лейкомакс у дозі 5 мкг/кг/добу) упродовж 7 днів. При ускладненні хвороби гнійно-септичними захворюваннями проводилася антибактеріальна терапія. В останні місяці життя в дитини відмічалися фурункульоз, стоматит, отит, що в подальшому ускладнився сепсисом із летальним кінцем.

Хвороба Костмана — це спадкове захворювання, що передається за аутосомно-рецесивним типом. R. Kostman описав ізолят у Швеції, де мали місце шлюби між родичами, і прослідкував успадкування цього синдрому.

Ефективність трансплантації кісткового мозку при спадковій нейтропенії дозволяє вважати, що ця хвороба повязана з генетичним дефектом попередників гранулоцитопоезу. Прогноз без трансплантації кісткового мозку в більшості хворих несприятливий. Діти помирають від тяжких рецидивуючих інфекцій. Із збільшенням віку дитини перебіг інфекційних захворювань може бути більш легким.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Анатомо-фізіологічні особливості дитячого організму, їх зв’язок з хворобами дихальної системи. Епідеміологія, етіологія, патогенез, клінічні симптоми та методи дослідження хронічного бронхіту у дітей. Фізіотерапевтичні методи лікування хворих дітей.

курсовая работа [47,9 K], добавлен 21.01.2011

Форми бронхіальної астми у дітей, її етіологія та патогенез, клінічні прояви і діагностика. Обгрунтування застосування танцювальної терапії та методики Стрельникової в реабілітації хворих дітей. Аналіз ефективності корекційної програми в умовах санаторію.

курсовая работа [231,9 K], добавлен 17.10.2012

Етіологія, патогенез, клініка, діагностика, лікування та профілактика захворювань сечовидільної системи. Особливості анатомії нирок. Поширеність захворюваності на гломерулонефрит, роль стрептокока в його ґенезі. Основні причини виникнення набряків.

презентация [7,0 M], добавлен 10.12.2014

Принципи і методи діагностики інфекційних хвороб. Основні принципи антибіотикотерапїї. Інфекційні хвороби дихальних шляхів, крові та кишкові інфекції, їх етіологія, патогенез, збудники, клінічні симптоми, методи діагностування та напрямки лікування.

презентация [1,9 M], добавлен 27.10.2013

Збудники дифтерії, їх здатність продукувати різні фактори патогенності: екзотоксин та біологічно-активні речовини. Етіологія та патогенез захворювання. Симптоми дифтерії мигдаликів, переднього відділу носа. План обстеження хворого і методи лікування.

курсовая работа [583,7 K], добавлен 28.05.2014

Врожденные нейтропении

Врожденные нейтропении – это группа генетически детерминированных заболеваний, которые характеризуются снижением уровня нейтрофильных лейкоцитов ниже 1500/мкл, а у детей до 1 года – ниже 1000/мкл. Клинически это проявляется частными бактериальными инфекциями, задержкой в психофизическом развитии. Наиболее распространенным признаком врожденных нейтропений являются частые гингивиты и стоматиты. Диагноз выставляется на основании анамнеза, данных осмотра, общего анализа крови и миелограммы. Тактика лечения зависит от формы патологии. Для стимуляции синтеза нейтрофильных гранулоцитов применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

  • Причины врожденных нейтропений
  • Классификация
  • Симптомы врожденных нейтропений
  • Диагностика
  • Лечение врожденных нейтропений
  • Прогноз и профилактика
  • Цены на лечение

Общие сведения

Врожденные нейтропении – это группа наследственных патологий, которые передаются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу и проявляются уменьшением количества нейтрофилов в периферической крови. Все заболевания, входящие в эту группу, были описаны в ХХ веке:

  • синдром Костмана – в 1956 году;
  • семейная доброкачественная нейтропения – в 1939 году;
  • циклическая нейтропения – в 1910 году;
  • синдром «ленивых лейкоцитов» – в 1964 году.

Встречаются данные патологии редко. Распространенность колеблется от 1-2:100000 до 1 случая на 1 млн. младенцев. Врожденными нейтропениями с одинаковой частотой болеют как мальчики, так и девочки. Прогноз зависит от формы заболевания, при синдроме Костмана летальность достигает 97-100%, в то время как при семейной доброкачественной нейтропении исход, как правило, благоприятный.

Причины врожденных нейтропений

Врожденные нейтропении – это генетически обусловленные заболевания, которые наследуются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Синдром Костмана проявляется мутацией в гене ELA2, находящемся на 19р13.3. Данный ген кодирует фермент – нейтрофильную эластазу. Точная роль ее неизвестна, но, вероятнее всего, при ее дефекте у нейтрофилов еще в костном мозге запускается процесс апоптоза.

Реже данная патология может быть вызвана дефектами генов GFII и 6-CSFR, кодирующих фактор активации эластазы нейтрофилов и рецепторы к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору. Циклическая врожденная нейтропения также развивается на фоне мутации ELA2, однако, апоптоз при данной форме проходит не так интенсивно, что обеспечивает менее выраженный дефицит нейтрофилов. Эти две формы врожденных нейтропении наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром «ленивых лейкоцитов» возникает на фоне нарушения процесса выхода гранулоцитов из костного мозга в системный кровоток. Патогенез данной формы врожденной нейтропении основывается на мутации белка, кодирующего клеточную мембрану нейтрофилов, а также их ускоренном апоптозе. При семейной доброкачественной нейтропении у детей нарушается процесс дифференциации гранулоцитов в костном мозге – нейтрофилы остаются на стадии метамиелоцитов. Также существует целый ряд врожденных синдромов, одним из проявлений которых является уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов. Сюда относятся синдром гипер-IgM, ретикулярная дисгенезия, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Швахмана-Даймонда, Барта и др.

Классификация

В педиатрии нейтропении разделяются на врожденные и приобретенные формы. К врожденным относятся:

  • Синдром Костмана. В основе заболевания лежит ранний апоптоз и отсутствие в периферической крови зрелых форм нейтрофильных лейкоцитов. В костном мозге определяются пролиферирующие клетки до миелоцитов. Характеризуется тяжелой клинической картиной уже на первых месяцах жизни.
  • Циклическая нейтропения. Данная форма врожденной нейтропении проявляется недостаточным гранулоцитопоэзом, который имеет повторяющийся характер. Клинические симптомы возникают одновременно с эпизодами агранулоцитоза.
  • Семейная доброкачественная нейтропения. В основе этой формы врожденной нейтропении лежит нарушение дозревания нейтрофильных гранулоцитов. Клинически проявляется редко. Специфического лечения не требует.
  • Синдром «ленивых лейкоцитов». Суть заболевания заключается в нарушении хемотаксиса нейтрофилов. Проявляется частыми воспалительными заболеваниями уже с младенчества.
Читайте также  Особенности сердечно-легочной реанимации у детей

Симптомы врожденных нейтропений

Клинические картины различных форм врожденной нейтропении имеют как общие аспекты, так и определенные различия. При всех видах часто возникают воспалительные заболевания органов, тесно контактирующих с внешней средой и наиболее чувствительных к ослаблению иммунной системы. Сюда относятся кожа, слизистая оболочка рта, трахеобронхиальное дерево, легкие, внешнее и среднее ухо. Также почти всегда присутствуют астеновегетативный и интоксикационный синдромы. Однако возраст, в котором манифестирует врожденная нейтропения, частота и степень тяжести обострений могут существенно варьировать.

Синдром Костмана характеризуется выраженной симптоматикой уже в первые месяцы жизни ребенка. Первичные признаки – лихорадка неясной этиологии, частые бактериальные заболевания кожи и подкожной жировой клетчатки (фурункулы, флегмоны). У таких детей медленно заживают пупочные ранки, плохо поддается лечению омфалит. Может наблюдаться задержка в психическом и физическом развитии. Постепенно присоединяются гепатоспленомегалия и лимфаденопатия. Характерный признак врожденной нейтропении – поражение слизистых оболочек рта и десен (гингивит и стоматит). При синдроме Костмана также отмечаются рецидивирующие пневмонии, абсцессы легких, циститы, отиты, уретриты, пиелонефриты, гастродуодениты, парапроктиты, перитониты и т. д. Все перечисленные патологии склонны к генерализации, что без раннего лечения приводит к развитию сепсиса и смерти.

Циклическая нейтропения проявляется в возрасте до 1 года. Также характеризуется поражением кожи, внешнего уха, слизистых оболочек рта и десен. Типичной особенностью данной формы врожденной нейтропении является периодичность рецидивов. Обострения могут возникать каждые 14-49 дней, зачастую – каждые 3 недели. В тяжелых случаях, особенно при инфицировании анаэробной микрофлорой, развиваются тяжелые осложнения в виде перитонита и сепсиса, однако их вероятность значительно меньше, чем при синдроме Костмана. С возрастом частота и тяжесть рецидивов снижаются.

Семейная доброкачественная нейтропения проявляется в возрасте от 2-3 месяцев до 1 года. В клинической картине этой врожденной нейтропении превалируют редкие гингивиты и стоматиты, фурункулез. Еще реже встречаются отиты и поражения легких. Перечисленные заболевания, как правило, протекают в легкой форме, общее состояние ребенка нарушено мало. Клиническая картина синдрома «ленивых лейкоцитов» наблюдается уже на первых месяцах жизни. Наиболее часто у пациентов диагностируются бактериальные поражения верхних дыхательных путей (ларингиты, фарингиты, трахеиты), пневмонии, гингивиты и стоматиты.

Диагностика

Диагностика врожденных нейтропений основывается на сборе анамнестических данных, физикальном обследовании, результатах лабораторных и инструментальных исследований. Из анамнеза педиатром или неонатологом обязательно устанавливается наличие подобных наследственных заболеваний у родителей или других родственников. Физикальное обследование может выявить умеренное отставание в физическом развитии, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию. При развитии бактериальных осложнений будут обнаруживаться другие специфические изменения.

Основа диагностики врожденных нейтропений – общий анализ крови и миелограмма. В ОАК определяется снижение уровня лейкоцитов ниже 4,5х109/л, а нейтрофильных гранулоцитов – до 1000/мкл и ниже у грудных детей и до 1500/мкл и ниже у детей старше 1 года. Врожденные нейтропении почти всегда сопровождаются моноцитозом и эозинофилией. В зависимости от формы уровень нейтрофилов может варьировать, как и изменения в костном мозге при его пункции. В миелограмме при синдроме Костмана выявляются только клетки-предшественники нейтрофилов – миелобласты, промиелоциты, миелоциты.

Циклическая нейтропения также проявляется отсутствием зрелых форм, однако при повторных тестах может обнаруживаться лейкоцитоз. Миелограмма при семейной доброкачественной нейтропении характеризуется большим числом метамиелоцитов и дефицитом зрелых нейтрофилов. Синдром «ленивых лейкоцитов» проявляется чрезмерным насыщением костного мозга клетками всех этапов дифференциации, в том числе и зрелыми. Другие изменения в лабораторных или инструментальных тестах соответствуют возникшим осложнениям врожденных нейтропений. При необходимости выполняется генодиагностика.

Лечение врожденных нейтропений

Лечение врожденных нейтропений зависит от формы патологии. Основу терапии составляет гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Данный гормональный препарат стимулирует синтез и дифференциацию нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге. При синдроме Костмана и условии отсутствия генной мутации Г-КСФ применяется пожизненно. Также при данной форме врожденной нейтропении может проводиться пересадка костного мозга. При циклической нейтропении Г-КСФ назначается за 2-3 дня до развития агранулоцитоза. Доброкачественная семейная нейтропения и синдром «ленивых лейкоцитов», как правило, не требуют использования Г-КСФ за исключением тяжелых форм.

При развитии бактериальных осложнений на фоне врожденной нейтропении осуществляется массивная антибактериальная терапия. Как правило, назначаются антибиотики широкого спектра действия – цефалоспорины III-IV поколения, макролиды. В тяжелых случаях могут применяться внутривенные иммуноглобулины. При необходимости проводят дезинтоксикационную терапию, по показаниям используют симптоматические средства.

Прогноз и профилактика

Прогноз при разных формах врожденных нейтропений различается. При синдроме Костмана большинство детей умирают от тяжелых, резистентных к лечению бактериальных осложнений на протяжении первых месяцев жизни. Циклическая нейтропения и синдром «ленивых лейкоцитов» имеют более благоприятный прогноз – летальный исход возможен только при тяжелых вариантах течения и отсутствии своевременной диагностики. Семейная доброкачественная нейтропения в большинстве случаев не приводит к смерти ребенка – с возрастом число нейтрофилов возрастает, иммунитет стабилизируется.

Специфической профилактики врожденных нейтропений не существует. Неспецифические превентивные меры включают в себя оценку риска развития генетических мутаций у ребенка еще до его рождения путем медико-генетического консультирования. Данное обследование можно пройти у врача-генетика в специализированных центрах. Уже беременным женщинам проводят кордоцентез, амниоцентез, плаценто- или хориоцентез с последующим кариотипированием. С целью профилактики спонтанных мутаций, которые также могут сопровождаться врожденными нейтропениями, на период беременности следует полностью исключить воздействие всех тератогенных факторов на плод. В их число входят алкоголь, наркотики, табачные изделия, химикаты, ионизирующее излучение, некоторые медикаменты и др.

Спадкова нейтропенія в дітей

Спадкові нейтропенії (агранулоцитоз) являють собою групу рідких захворювань, що характеризуються різким зменшенням числа нейтрофілів або їх відсутністю в периферичній крові й кістковому мозку. Відомо декілька форм цієї патології, різної за характером, спадковістю, клінічним перебігом і прогнозом.

Генетично детермінований агранулоцитоз у дітей вперше описав у 1956 році шведський учений Костман (R. Kostman). Автор спостерігав 14 дітей з агранулоцитозом, батьки яких були в кровному родстві. У всіх дітей відмічалася однотипна клінічна картина нейтропенії з автосомно-рецесивною спадковістю. Діти загинули на першому році життя від різних септичних ускладнень.

Патогенез агранулоцитозу залишається нез’ясованим. Культивування клітин кісткового мозку хворих на агарових культурах показало, що число попередників гранулоцитів нормальне або підвищене з дефектом дозрівання клітин. Єдиної думки щодо причин цього дефекту в літературі немає. Деякі автори (V. Kawaoguchi, 1985) припускають у хворих дисбаланс між активаторами й інгібіторами колоній утворення гранулоцитів. Більш імовірна точка зору авторів, які вважають, що є «внутрішній дефект» родоначальних гемопоетичних клітин. Так, D. Zucker-Franklin і співавтори (1977 рік) проводили цитологічне, цитохімічне та електронно-мікроскопічне дослідження колоній гемопоетичних клітин і дійшли висновку, що більшість колоній складається з моноцитів та еозинофілів. У деяких колоніях відмічається затримка дозрівання на стадії промієлоцит — мієлоцит, а в інших колоніях відмічалися зрілі нейтрофіли, що характеризувалися дисоціацією в дозріванні ядра та цитоплазми з відсутністю специфічної зернистості та наявністю гранул, які нагадують первинні лізосоми. На думку авторів, ці дані вказують на «внутрішній дефект» родоначальних кровотворних клітин.

Агранулоцитоз характеризується в перші тижні й місяці життя гнійнічковими ураженнями слизових оболонок та шкіри. У хворих виникають псевдофурункули, абсцеси підшкірної клітковини, тяжкі стоматити та везикулопустульоз. Генералізація септичної інфекції виявляється частою причиною смерті хворих.

Картина периферичної крові має характерні риси. Кількість лейкоцитів нормальна або дещо понижена, разом із тим відмічається різке зниження відсотка нейтрофілів, іноді до повного їх зникнення. У дітей раннього віку цей показник часто не викликає тривоги у лікарів, які сприймають його за фізіологічну нейтропенію. Але відомо, що у грудних дітей гнійні інфекції супроводжуються нейтрофільозом, а при спадковій нейтропенії є своєрідна «дисоціація» у вигляді численних гнійників і відсутності нейтрофільозу. Одночасно з нейтропенією в хворих спостерігається збільшення кількості моноцитів і еозинофілів. Іноді моноцити мають рихле ядро з поодинокими нуклеолами. Нейтропенія, моноцитоз і еозинофілія при агранулоцитозі спостерігаються не тільки в периферичній крові, але і в кістковому мозку. У мієлограмі виявляється характерний обрив дозрівання нейтрофілів на стадії промієлоцитів. Зміни в картині крові зумовлені не перерозподілом клітинних елементів, а порушенням їх продукування. Уміст у крові еритроцитів, тромбоцитів та їх попередників у кістковому мозку при агранулоцитозі може бути нормальним.

Прикладом спадкової нейтропенії може бути захворювання дитини, яку ми спостерігали на базі Хмельницької обласної дитячої лікарні в гематологічному відділенні.

Хвора К., 2 місяців, надійшла в гематологічне відділення з проявами гнійно-септичних ускладнень. Перші ознаки хвороби відмічалися одразу після народження дитини у вигляді омфаліту, гострого бронхіту, отиту, стоматиту, ентероколіту. Дитина отримувала антибактеріальну терапію в умовах інфекційної лікарні. При обстеженні в крові виявлено різку нейтропенію, у зв’язку з чим дитина була госпіталізована в гематологічне відділення Хмельницької обласної дитячої лікарні. Упродовж спостереження за хворою дитиною відмічалися незначні відхилення від норми в складі еритроцитів на фоні гнійно-септичних ускладнень. У гемограмі — нейтропенія, збільшення кількості лімфоцитів, моноцитів. Кількість лейкоцитів і тромбоцитів була нормальною

У пунктаті кісткового мозку спостерігалося нормальне число мієлокаріоцитів, але відмічалася затримка дозрівання клітин нейтрофільного ряду на стадії промієлоцит — мієлоцит та підвищення кількості еозинофілів і моноцитів. Мегакаріоцитарний і еритроїдний паростки інтактні.

Читайте также  Опухоли слюнных желез

Хворій проводилося лікування системними глюкокортикостероїдами (преднізолон у дозі 2 мг/кг/добу) та колоній-стимулюючим фактором ГМ-КСФ (лейкомакс у дозі 5 мкг/кг/добу) упродовж 7 днів. При ускладненні хвороби гнійно-септичними захворюваннями проводилася антибактеріальна терапія. В останні місяці життя в дитини відмічалися фурункульоз, стоматит, отит, що в подальшому ускладнився сепсисом із летальним кінцем.

Хвороба Костмана — це спадкове захворювання, що передається за аутосомно-рецесивним типом. R. Kostman описав ізолят у Швеції, де мали місце шлюби між родичами, і прослідкував успадкування цього синдрому.

Ефективність трансплантації кісткового мозку при спадковій нейтропенії дозволяє вважати, що ця хвороба повязана з генетичним дефектом попередників гранулоцитопоезу. Прогноз без трансплантації кісткового мозку в більшості хворих несприятливий. Діти помирають від тяжких рецидивуючих інфекцій. Із збільшенням віку дитини перебіг інфекційних захворювань може бути більш легким.

Спадкова нейтропенія в дітей

Об иммунной нейтропении говорят при обнаружении в сыворотке крови антител к нейтрофилам. Эти антитела могут фиксировать комплемент или опсонизировать нейтрофилы, что приводит к их лизису или фагоцитозу в селезенке.

Аллоиммунная нейтропения новорожденных. Эта форма нейтропении обусловлена трансплацентарным переносом материнских аллоантител (класса IgG) к антигенам нейтрофилов ребенка, подобно тому, как при гемолитической болезни из-за несовместимости по антигенам системы Rh. 1 акие антитела обычно фиксируют комплемент и направлены против антигенов, специфических Для нейтрофилов. У детей в первые 2 нед. жизни наблюдаются позднее отпадение пуповины, кожные инфекции, лихорадка и пневмония. Инфекции поддаются лечению антибиотиками.

Нейтропения, часто тяжелая, развивается на фоне лихорадки и обычных для новорожденных микробных инфекциях. К 7-недельному возрасту, когда из крови ребенка исчезают материнские антитела, число нейтрофилов нормализуется. Лечение сводится к поддерживающим мероприятиям и применению антибиотиков при инфекциях.

Аутоиммунная нейтропения. Аутоиммунная нейтропения аналогична аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Аутоантитела к нейтрофилам могут обнаруживаться как в отсутствие других признаков аутоиммунных заболеваний, так и у больных с аутоантителами к эритроцитам/тромбоцитам или с заболеваниями соединительной ткани. Аутоиммунная отличается от других форм нейтропении не гистологической картиной костного мозга, а лишь присутствием в крови антител к нейтрофилам. Она часто наблюдается у детей с врожденными или приобретенными иммунодефицитами, в том числе дисгаммаглобулинемией.

Детская аутоиммунная нейтропения. По мере все возрастающей доступности методов выявления антител к нейтрофилам это доброкачественное состояние обнаруживается все чаще. В силу своей доброкачественности оно может быть распространено больше, чем считается в настоящее время. По данным одного из исследований, аутоиммунная нейтропения ежегодно развивается у 1 из 100 000 детей от грудного до 10-летнего возраста. У всех больных в момент обследования имелась тяжелая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов менее 500 в 1 мкл), но общее число лейкоцитов оставалось нормальным.

Иногда наблюдается моноцитоз или эозинофилия, но это, по-видимому, не влияет на частоту инфекций. Заболевание обычно диагностируют в возрасте от 5 до 15 мес; отношение девочек к мальчикам 6:4. В описанных случаях признаков других аутоиммунных заболеваний не было. Среди инфекционных заболеваний отмечались средний отит, гингивит, инфекции дыхательных путей, гастроэнтерит и панникулит. Иногда развиваются и более тяжелые инфекции, включая пневмонии, сепсис и абсцессы. Продолжительность детской аутоиммунной нейтропении составляет в среднем примерно 7-24 мес. Введение рекомбинантного Г-КСФ человека позволяет снизить частоту тяжелых инфекций и отложить необходимые оперативные вмешательства.

Аутоиммунная нейтропения новорожденных. Преходящая нейтропения встречается у новорожденных, матери которых страдают аутоиммунными заболеваниями. Продолжительность этой нейтропении зависит от времени исчезновения материнских аутоантител класса IgG из крови ребенка. В большинстве случаев она сохраняется в течение нескольких недель или месяцев и почти всегда протекает бессимптомно.

Нейтропения при неэффективном миелопоэзе. Причиной неэффективного миелопоэза может быть недостаточность витамина В12, развивающаяся после резекции дистальных отделов подвздошной кишки, или дефицит фолиевой кислоты. Длительное применение антибиотиков, блокирующих обмен фолиевой кислоты (например, триметоприм/сульфаметоксазола), или фенитоина, который нарушает всасывание фолата в тонкой кишке, приводит к мегалобластной панцитопении. Нейтропения у детей развивается также при голодании, маразме, нервной анорексии, а иногда при длительном парентеральном питании.

Тяжелая форма наследственной нейтропении (ТФНН, синдром Костманна)

Тяжелые формы наследственной нейтропении включают в себя группу наследственных патологий гемопоэза, которые характеризуются нарушением дифференцировки нейтрофильных гранулоцитов, и, как результат, развивается тяжелая форма хронической нейтропении. При данной патологии абсолютное число нейтрофилов 9 клеток на литр. Исследование костного мозга у большинства пациентов выявляет подавление миелопоэза на уровне промиелоцитов, что обычно приводит к уменьшению количества нейтрофилов, но в это же время увеличивается количество атипичных промиелоцитов.

У этих пациентов риск таких инфекций, как отит, гингивит, кожные инфекции, пневмония, глубокие абсцессы и септицемия, начинает увеличиваться сразу после рождения, и без надлежащего лечения остается высоким на протяжении всей жизни человека. Кроме того, у пациентов с ТФНН повышенный риск развития лейкемии. Мутации в многочисленных генах были связаны с наследственной нейтропенией. Хотя нейтропения является отличительной чертой всех тяжелых форм наследственной нейтропении, тяжесть данного заболевания варьируется и может варьироваться даже у одного и того же пациента с течением времени. ТФНН редкое заболевание: 3-8.5 случаев на миллион человек.

Генетика

Мутации в гене ELANE. Большинство пациентов с аутосомно-доминантным типом наследования ТФНН являются гетерозиготами и имеют мутации в гене ELANE. Ген ELANE кодирует нейтрофильную эластазу, которая представляет собой цитотоксическую сериновую протеазу, которая хранится в азурофильных гранулах и высвобождается после активации нейтрофилов. Нейтрофильная эластаза гидролизует белковые субстраты, включая белки наружной клеточной мембраны (такие как ГКСФ-рецептор), сосудистый белок клеточной адгезии (СБКА), рецепторы факторов роста тучных и стволовых клеток и рецептор CXC-4 хемокинов. Он также участвует в функции нейтрофильных внутриклеточных ловушек (специфическая сетевидная структура, которая формируется при гибели нейтрофила с высвобождением огромного количества ферментов и фрагментов ДНК. Используется для захвата патогенных микроорганизмов). В данный момент идентифицировано более 200 мутаций гена ELANE, которые случайно распределены по всем экзонам, а также находятся в интроне 3 и интроне 4. При некоторых мутациях гена ELANE, в таких как p.C151Y или p.G214R, более высокий риск развития лейкемии, слабый ответ на терапию посредством ГКСФ (гранулоцитный колониестимулирующий фактор, ГКСФ) и высокий риск развития тяжелых инфекций. К тому же, есть случаи фенотипически здоровых родителей с мозаицизмом мутации гена ELANE (то есть у них есть два типа популяций клеток, один с мутацией гена ELANE, а другой — с ELANE немутантного типа), у которых есть больные дети.

Мутации в гене HAX1. Гомозиготные мутации в гене HAX1 могут быть обнаружены у пациентов с аутосомно-рецессивным типом наследования наследственной нейтропении. Есть две изоформы сплайсинга гена HAX1, и исследования генотипа/фенотипа показали, что мутации HAX1, влияющие на обе изоформы (в основном p.Q190X и p.R86X у японских пациентов) вызывают тяжелые врожденные нейтропении с неврологическими симптомами (например, задержка развития и эпилептические припадки). Мутации, которые влияют только на одну изоформу (в основном p.W44X) приводят к тяжелой форме наследственной нейтропении без неврологических проявлений.

Патогенез

Стресс эндоплазматического ретикулума и апоптоз миелоидных клеток. Мутантная нейтрофильная эластаза не может быть должным образом сформирована, проходить процессинг, секретироваться или растворяться в миелоидных клетках пациентов с ТФНН с мутациями в гене ELANE, в зависимости от того, какой домен (участок полипептидной цепи белка, выполняющий какую-либо его функцию) эластазы был затронут. К тому же, мутация гена ELANE, связанная с нейтропенией, которая нарушает начало трансляции, порождает более короткую форму нейтрофильной эластазы, что приводит к неправильной локализации мутированного белка. Внутриклеточное накопление и изменение расположения мутантной нейтрофильной эластазы индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР) и активирует реакцию несвернутых белков (РНБ, unfolded protein response), которая ведет к увеличению скорости апоптоза, связанного с активацией шаперона ЭР, регулируемого глюкозой (GRP78). В РНБ участвуют белки клеточной поверхности и секретируемые белки, синтезируемые в эндоплазматическом ретикулуме , где им надлежит свернуться и агрегироваться, прежде чем подвергнуться транспортировке. Изменения в ЭР, препятствующие надлежащему созреванию белков, порождают механизм реакции несвернутых белков. Величина активации РНБ варьируется в зависимости от различных мутаций в гене ELANE. Остается непонятным факт: одни и те же мутации в гене ELANE активируют РНБ у пациентов с ТФНН, но не у пациентов с циклической нейтропенией.

Повышенный апоптоз миелоидных клеток-предшественников в костном мозге наблюдался у пациентов с ТФНН с мутациями в генах ELANE и HAX1. Уменьшение экспрессии антиапоптотических белков (регулятор апоптоза Bcl2 (BCL2), BCL2-ассоциированный агонист гибели клеток (BCLXL) и повтор-содержащий белок бакуловируса IAP (также известный как ингибитор апоптоза сурвивина)) и повышенная экспрессия BCL2-связанного белка A1 (также известный как BFL1) и антиапоптотической изоформы клеточного дифференцировочного белка MCL1, индуцировающего миелоидный лейкоз, были обнаружены при данной патологии.

Дерегулированная экспрессия факторов транскрипции. Помимо нейтропении, у большинства пациентов с ТФНН повышено количество моноцитов и эозинофилов (от двух до четырех раз). Моноцитоз можно объяснить как компенсаторный механизм врожденного иммунитета при отсутствии нейтрофилов. Это также может быть следствием нерегулируемой передачи сигнала транскрипционных факторов, ответственных за коммитирование (приобретение клеткой структурно-функциональных признаков терминальной стадии дифференцировки) миелоидных предшественников до нейтрофилов или моноцитов. У пациентов с ТФНН экспрессия гранулопоэза-активирующего белка CCAAT / энхансер-связывающего белка-α (С/ЭСБ-а) резко снижается, и экспрессия монопоэз-активирующего транскрипционного фактора ПУ.1 (PU.1) не изменяется или немного увеличивается. Таким образом, нарушено С/ЭСБ-а : ПУ.1 соотношение экпрессии с сильным сдвигом к экспрессии ПУ.1. Повышенное количество эозинофилов в крови и в костном мозге также являются типичной чертой у пациентов с ТФНН.

Читайте также  Сколько готовится картошка в мундире в духовке

Трансдукция сигнала G‑CSFR. Путь передачи сигнала ГКСФ нарушается у пациентов с ТФНН из-за мутаций в генах, участвующих в ГКСФ передачи сигнала. Это объясняет, почему терапия с очень высокой терапевтической дозой ГКСФ эффективна в большинстве случаев. Пациенты с ТФНН не имеют дефектов в синтезе ГКСФ или в экспрессии ГКСФ-Р (их сыворотка содержит повышенное количество ГКСФ, и миелоидные клетки экспрессируют повышенное количество ГКСФ-Р). Дисрегуляция в трансдукции сигнала ГКСФ-Р происходит на уровне эффекторных белков ниже по ходу его пути, что приводит к серьезному нарушению транскрипции генов, которые способствуют пролиферации или дифференциации миелоидных клеток. Вследствие дифференциация нейтрофилов либо уменьшается, либо прекращается вовсе.

Источники

  1. Skokowa J. et al. Severe congenital neutropenias //Nature Reviews Disease Primers. – 2017. – Т. 3. – С. 17032.
  2. Horwitz M. S. et al. ELANE mutations in cyclic and severe congenital neutropenia: genetics and pathophysiology //Hematology/Oncology Clinics. – 2013. – Т. 27. – №. 1. – С. 19-41.

Нейтропения

Нейтрофилы – это самая многочисленная группа гранулоцитов, основной функцией которых является фагоцитоз (уничтожение) патогенной флоры в организме человека.

Нейтропения – это уменьшение количества нейтрофилов в крови, что приводит к риску возникновения бактериальных и грибковых инфекций.

В здоровом состоянии защиту иммунных «границ» предоставляют зрелые сегментоядерные нейтрофилы. Помогают «контролировать» ситуацию и более молодые – палочкоядерные нейтрофилы, но их намного меньше (это хорошо видно по результату анализа крови, где в норме зрелых нейтрофилов насчитывается от 42-72%, а молодых всего от 1-6%).

Но, в случае возникновения тех или других заболеваний, соотношение всех видов нейтрофилов (сегментоядерных, палочкоядерных, миелоцитов, метамиелоцитов) резко нарушается, что приводит к патологическому повышению нейтрофилов или их уменьшению (нейтропении).

При этом количество нейтрофилов в крови человека — не стабильно, в отличие от других клеточных групп лейкоцитарной формулы. На созревание, развитие и нормальное соотношения данных гранулоцитов, влияют не только врожденные, приобретенные патологии, но и резкое эмоциональное потрясение, стресс нарушение рациона питания и т.д.

Нейтропения у детей должна быть тщательным образом исследована, чтобы предотвратить как тяжелые патологии, так и радикальное лечение без серьезных на то причин.

Классификация степеней тяжести нейтропении:

  • Легкая (1-1,5 х 10 9 /л);
  • Умеренная (0,5-1 х10 9 /л);
  • Тяжелая (меньше 0,5 х10 9 /л).

Если уровень нейтрофилов критически снижается – это приводит к развитию инфекции в кишечнике, во рту, вызывая тем самым расстройство пищеварительной системы, гингивиты, стоматиты, грибковые поражения кожи и т.д.

Тяжелая нейтропения при наличии онкопатологии крайне неблагоприятно влияет на работу иммунной системы, приводя к прогрессирующим воспалениям и инфекциям, вплоть до летального исхода.

Этиология

Нейтрофилы развиваются в костном мозге в течение 15 дней, находятся в кровеносном русле около 8 часов, составляют подавляющую клеточную часть лейкоцитарной формулы и при обнаружении «вредителей» тут же отправляются на их ликвидацию.

Основные причины нейтропении, которые нарушают данный физиологический процесс:

  1. Развитие патогенной флоры в организме (бактерии, вирусы, грибки).
  2. Воздействие радиации, проведение химиотерапии.
  3. Патологии в работе костного мозга.
  4. Дефицит фолиевой кислоты.
  5. Врожденные патологии внутренних органов, желез и систем.

Нейтропения у детей, также может развиться в связи с нарушением работы поджелудочной железы и заторможенным умственным развитием (синдром Швахмана-Даймонда-Оски).

Нейтропения разделяется на:

  • Острую;
  • Хроническую.

Острая нейтропения развивается стремительно на фоне быстрого потребления/разрушения нейтрофилов, хроническая — из-за сокращения выработки гранулоцитов или же избыточной селезеночной секреции.

  • Первичную;
  • Вторичную.

Первичная нейтропения связанная с внутренними нарушениями (врожденные патологии, идиопатическая нейтропения, циклическая нейтропения, доброкачественная этническая), вторичная — обусловлена влиянием внешних факторов на созревание и развитие клеток костного мозга.

Вторичная нейтропения

Вторичная нейтропения чаще всего развивается вследствие:

  • Приема определенных препаратов (антибиотики, антигистаминные средства, жаропонижающие, барбитураты, анальгетики);
  • Развития инфекций;
  • Иммунных реакций;
  • Инфильтрации костного мозга.

Вторичная нейтропения провоцирует патологии:

  • Печени, селезенки, почек;
  • Поджелудочной железы, щитовидки;
  • Апластическая анемия;
  • Мегалобластная анемия;
  • Миелодиспластические расстройства;
  • Миелофиброз, лейкоз;
  • Сепсис, ВИЧ, синдром Фелти;
  • Резус-конфликтная нейтропения;
  • Лимфопролиферативные заболевания и т.д.

В случае с вторичной нейтропенией лечить нужно не «анализ» крови, а пациента с конкретными симптоматическими проявлениями.

Первичную и вторичную нейтропению стоит различать, так как в первом случае понижение уровня нейтрофилов – это единственное проявление, тогда как вторичные развиваются на основе инфекций, системных аутоиммунных патологий и онко неоплазий.

Клинические проявления

В большинстве случае нейтропения протекает без каких-либо признаков. Симптомы снижения нейтрофилов обычно возникают только тогда, если развилась вторичная нейтропения, на фоне тех или других патологий.

Общая симптоматика нейтропении:

  • Повышение температуры тела;
  • Рецидивирующие стоматиты, гингивиты, глосситы;
  • Выраженная слабость;
  • Усиленное потоотделение;
  • Озноб;
  • Нарушение мочеиспускания (жжение);
  • Кашель (на фоне пневмонии, воспалительного процесса в легких);
  • Грибковые поражения кожи.

В результате резкого понижения гранулоцитов, также может развиться фебрильная нейтропения. Это лихорадочное состояние отягощенное тахикардией, тремором, ознобом, повышением АД, вплоть до развития сердечно-сосудистого коллапса.

Фебрильная нейтропения обычно развивается вследствие онкопатологий, воздействия лучевой или химиотерапии, в виде гиперергической реакции организма на токсические влияния (цитостатиков, распад здоровых и онкоклеток).

Может проявляться и на фоне тяжелого инфекционного процесса, который провоцируют стафилококки, стрептококки, клостридии, реже грибки и вирусы. В более редких случаях фебрильная нейтропения может развиться на основе первичной аутоиммунной нейтропении.

Диагностика

Диагностика может быть плановой, внеплановой (при наличии специфической симптоматики), а также может проводиться при наличии каких-либо подозрений у лечащего врача (необычные или часто повторяющиеся инфекции).

Плановое исследование крови у детей до 1 года проводится 1 раз в 3 месяца, после года – 1 раз в 6 месяцев (включая взрослых).

Если диагностика засвидетельствовала понижение нейтрофилов в крови, дополнительно должно быть назначено:

  • Скрининговое исследование нейтропении;
  • Дифференциация нейтропении с другими патологиями;
  • Уточнение формы нейтропении;
  • Исследование механизмов развития данного состояния у пациента.

Далее проводится оценка динамики показателей лейкоцитарной формулы (после перенесенных инфекций, между ними, после выздоровления), включая СОЭ (скорость оседания эритроцитов), цветовой показатель и т.д.

Определение причины нейтропении может включать такие диагностические манипуляции:

  1. Визуальный осмотр.
  2. Физикальный осмотр (оценка состояния всех слизистых оболочек).
  3. Рентгенографию.
  4. КТ , ЭКГ, УЗИ, МРТ .
  5. Лабораторные исследования крови (общий анализ, биохимический), мочи.
  6. Культуральный посев (на определение вида бактерий и грибков).
  7. Биопсию.
  8. Исследования костного мозга (для определения причины специфической нейтропении, при лейкемии, апластической анемии, миелофиброзе).

В случае тяжелой нейтропении в острой форме — комплексная диагностика должна быть выполнена максимально оперативно.

Если рассматривается врожденная патология, диагностика включает молекулярно-генетическое исследование нейтропении.

По одному анализу крови, который показал низкий уровень гранулоцитов, невозможно поставить окончательный диагноза. Так как это единственные клетки крови, концентрация которых может меняться ежедневно, ввиду короткой «жизни» в кровяном русле (6-8 часов).

Для точного подтверждения состояния пациента, анализ крови нужно повторить с небольшим интервалом времени (время сдачи анализов устанавливает врач).

Лечение

Интермиттирующая нейтропения обычно проходит без симптомов и тяжелых инфекционных осложнений, поэтому в терапевтическом лечении не нуждается. Особенно в том случае, если пациент тщательно соблюдает правила личной гигиены, употребляет в пищу продукты, которые прошли термическую обработку (блюда из сырой рыбы, мясо с кровью при нейтропении нельзя), пользуется перчатками во время уборки, защищает кожу от длительного воздействия солнца.

При вторичной нейтропении лечение направлено, в первую очередь, на ликвидацию основного заболевания, которое и повлекло за собой патологическое снижение гранулоцитов.

В «Клинике Спиженко» лечение нейтропении проводится с учетом причины возникновения и клинических симптомов и может включать:

  1. Антибактериальную терапию.
  2. Противогрибковую терапию.
  3. Иммунотерапию.
  4. Применение глюкокортикоидов.

Включая лечение ассоциированных состояний (язвы, стоматит, гингивит) с помощью полосканий солевым раствором ротовой полости, применения антисептиков (хлоргексидина), нистатина, клотримазола, флуконазола (при кандидозах).

При острых поражениях слизистых, дополнительно назначается диета (с преобладанием в рационе жидкой пищи) и местное обезболивание. Если снижение нейтрофилов произошло в результате приема лекарственных средств, выход из ситуации – прекратить их использование и перейти на альтернативное лечение.

  1. Противосудорожные (Диазепам, Фенитоин, Вальпроат натрия).
  2. Антидепрессанты (Клозапин, Галоперидол).
  3. Антибиотики (Доксициклин, Линкомицин, Цефалоспорин, Пенициллин, Ванкомицин).
  4. Противовирусные (Ацикловир, Зидовудин).
  5. Антигельминтные (Левомизол, Мебензадол).
  6. Противотуберкулезные (Стрептомицин, Рифампицин, Изониазид, Этамбутол).
  7. Противогрибковые (Гризеофульвин, Микозолон, Аморолфин).

Включая анальгетики (Ибупрофен, Индометацин, Амидопирин, Ацетилсалициловая кислота, Фенилбутазон).

Лечение фебрильной нейтропении

Фебрильная нейтропения требует незамедлительного медицинского вмешательства (в течение 1 часа!).

При нейтропенической лихорадке назначается:

  • Противомикробная терапия;
  • Неотложная диагностика (посев крови, мочи, выделений изо рта, места катетеризации, влагалища/уретры, УЗИ внутренних органов, рентгенография).

Основа современного антибактериального лечения ФН (фебрильной нейтропении) — бета-лактамные антибиотики.

В «Клинике Спиженко» вы сможете пройти комплексное исследование нейтропении, установить точную причину и получить наиболее корректное лечение (при необходимости).

Нейтропения – это не «приговор», но и не повод оставлять данную ситуацию без компетентного медицинского внимания.

Заполните всего три поля
и наш специалист Вам перезвонит!

Ваши данные успешно отправлены! Ожидайте нашего звонка.