Врожденная дисфункция коры надпочечников

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Доктор медицинских наук, профессор, Е. М. Родионова, РГМУ, Москва

Hадпочечники секретируют кортикостероиды, которые по биологическим свойствам можно разделить на 4 группы: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и эстрогены.

Синтез кортизола в надпочечниках плода под влиянием адренокортикотропного гормона (АКТГ) начинается рано, в связи с этим дефект ферментных систем приводит к вирилизации до рождения ребенка. Так как к этому сроку формирование внутренних половых органов заканчивается, вирилизация затрагивает наружные половые органы.

Из различных ферментных дефектов недостаточность 21-гидроксилазы встречается наиболее часто и протекает в виде двух клинических форм: вирильного и сольтеряющего синдромов.

Вирильная форма связана с частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. Как правило, при этом наблюдается компенсация функции коры надпочечников в результате повышенной секреции АКТГ, то есть уровень кортизола определяется на нижней границе нормы. Компенсаторное выделение АКТГ приводит к образованию значительного количества андрогенов, прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, которые угнетают сользадерживающую активность на уровне канальцев почек, что ведет к значительному увеличению продукции альдостерона. У девочек с вирильной формой с рождения имеются признаки ложного гермафродитизма. Клитор гипертрофирован, напоминает по строению половой член, имеющий единое мочеполовое отверстие — урогенитальный синус, открывающийся у корня клитора, мошонкообразные большие половые губы.

Врожденная дисфункция коры надпочечников является наследственным заболеванием, характеризующимся нарушением синтеза кортикостероидов, в основном кортизола, в результате дефицита ферментных систем коры надпочечников с одновременной избыточной продукцией андрогенов в надпочечниках

У мальчиков с рождения отмечается увеличение полового члена, кожа мошонки морщинистая, выражена пигментация шва полового члена, кожи мошонки, передней линии живота, ареолы сосков.

В постнатальном периоде продолжается избыточная секреция андрогенов, усиливаются явления вирилизации. Дети быстрее растут, имеют развитую мускулатуру. Вначале больные обгоняют в росте сверстников, в дальнейшем же, после 9-10 лет, в связи с закрытием зон роста остаются низкорослыми. В возрасте 2–4 лет появляется преждевременное оволосение на лобке, подмышках, туловище, лице. У некоторых мальчиков значительно увеличивается половой член и появляются эрекции. Телосложение девочек мускулинного типа. В пубертатный период менструации не наступают, молочные железы не развиваются, так как повышенная секреция андрогенов надпочечниками по принципу обратной связи тормозит образование и выделение гонадотропинов. У мальчиков по этой причине угнетается развитие яичек — они остаются маленькими.

При сольтеряющей форме дефицит 21-гидроксилазы более глубокий, поэтому наряду с дефицитом образования кортизола происходит резкое снижение биосинтеза альдостерона. Если при вирильной форме потеря натрия, обусловленная избыточной продукцией прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, компенсируется избыточной секрецией альдостерона, то при сольтеряющей форме снижено образование альдостерона. Результатом такого комбинированного действия является развитие клинической картины по типу острой надпочечниковой недостаточности.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в гомозиготном состоянии. Распространенность составляет в среднем 1:4000-5000, а гетерозиготное носительство — 1:35-40 человек

У новорожденных при этом синдроме резко выражены симптомы вирилизации, особенно у детей женского пола — полное заращение половой щели и появление мошоночноподобного образования. На 5–10-й день наступает быстрое ухудшение состояния, связанное с частой рвотой, жидким стулом. Развивается дегидратация, ребенок становится вялым, снижается масса тела. В сыворотке крови нарастает уровень кальция и снижается содержание натрия и хлора.

Гипертоническая форма дисфункции коры надпочечников, связанная с дефицитом 11b-гидроксилазы, встречается реже. В клинической картине, помимо признаков андрогенизации в раннем возрасте, характерно повышение артериального давления. При этой патологии отсутствует гиперплазия юкстагломерулярного аппарата почки и уровень ренина в плазме не повышен.

Дифференциальный диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек первых лет жизни следует проводить с дисгенезией гонад, анорхизмом, истинным гермафродитизмом; у мальчиков — с преждевременным половым развитием различного генеза, в том числе с опухолью яичка, с андрогенпродуцирующей опухолью надпочечника (андростерома). Сольтеряющую форму у новорожденных дифференцируют с пилороспазмом и пилоростенозом.

У девочек старшего возраста при подозрении на врожденную дисфункцию коры надпочечников требуется исключить такие заболевания, как андрогенпродуцирующая опухоль яичника, стромальный текоматоз, поликистоз яичников.

Наиболее приемлемым средством заместительной терапии является преднизолон, который в течение длительного срока сохраняет достаточную концентрацию и обладает некоторым минералокортикоидным действием. Суточная доза его подбирается индивидуально и колеблется в зависимости от возраста: от 1,5–3 мг (для детей младше 3 лет) до 5 мг для детей старшего возраста. Реже применяют преднизолон, кортизон, дексаметазон. Соответственно суточному физиологическому ритму 17-гидроксипрогестерона принимать преднизолон рекомендуется рано утром, в 6-7 часов (причем в это время следует принять 2/3–1/2 дозы) и поздно вечером (23–24 часа). Глюкокортикоиды больные должны получать постоянно, так как отмена препарата ведет к декомпенсации заболевания.

При лечении больных с сольтеряющей формой врожденной дисфункции коры надпочечников к кортикостероидам добавляют минералкортикоиды. Это либо масляный раствор дезоксикортикостерона ацетата (ДОКА), либо таблетированный препарат кортинеф (0,1 мг), который в 5–10 раз активнее первого. Препараты назначаются в течение 1–2 недель ежедневно (ДОКА по 1–2 мл, кортинеф по 1 таб.) с последующим постепенным снижением дозы до оптимальной. Возможно поддерживающую терапию проводить через каждые 1–2 дня. У некоторых больных дефицит минералкортикоидов можно компенсировать добавлением в пищу поваренной соли. Обязательный контроль за весом, артериальным давлением, калием, натрием, ЭКГ.

Начальные дозы кортикостероидов должны быть в два раза выше физиологических.

При адекватном лечении у детей уменьшается мышечная гипертрофия, перераспределяется подкожножировая клетчатка, половое оволосение не прогрессирует. Если лечение начинают до закрытия ядер окостенения, то увеличивается темп роста. В случаях же поздней терапии эти дети так и остаются низкорослыми.

Гипертоническая форма заболевания лечится аналогично вирильной.

При присоединении интеркуррентных заболеваний дозу глюкокортикоидов увеличивают в 1,5–2 раза.

В случае развития острого криза недостаточности коры надпочечников показано внутривенное капельное введение жидкости (физиологический раствор и 5%-ный раствор глюкозы 100-200 мл/кг массы тела в сутки) в 4 приема, ДОКА 2–3 мг/кг массы тела в сутки. В последующие дни доза глюкокортикоидов быстро снижается и больной переводится на пероральный прием преднизолона.

Важное место в лечении врожденной дисфункции коры надпочечников занимает психотерапия, особенно в случае необходимости перемены пола ребенка.

Большинство девочек с этим заболеванием нуждается в проведении феминизирующей пластики наружных гениталий, удалении клитора и формировании малых половых губ после вскрытия урогенитального синуса. Коррекцию наружных гениталий рекомендуется проводить через год после назначения кортикостероидной терапии.

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Врожденная дисфункция коры надпочечников – группа патологий наследственного характера. Нарушения одинаково часто встречаются у крошек обоих половых принадлежностей.

Их главная причина – дефект белковых соединений, принимающих непосредственное участие в выработке кортизола.

Врожденная дисфункция коры надпочечников: основные сведения

Аномалии в структуре надпочечников, вызывают увеличение толщины коры. В следствии патологических изменений повышается объем выработки адренокортикотропного гормона. Существует всего 6 типов врожденных дисфункций коры надпочечников. Большая часть из них несовместимы с жизнью. Поэтому часто младенцы с патологией умирают.

Медицинская статистика показывает, что в 90 % случаев врожденная гиперплазия возникает из-за дефекта 21-гидроксилазы. Указанная форма заболевания имеет высокую зависимость от национальной принадлежности. Дети белой расы болеют реже. Патология диагностируется у одного новорожденного из 14 000. У эскимосов ее фиксируют на каждый 280-й случай.

Неонатальный скрининг позволяет обнаружить отклонения еще в ходе беременности. Это дает возможность начать заместительную гормональную терапию до проявления первых симптомов недостаточности. Острое внимание уделяется диагностике в том случае, если у отца или матери имеются врожденные пороки.

Какой механизм возникновения имеет врожденная дисфункция коры надпочечников

Генетические отклонения снижают уровень выработки в коре белков. Это приводит к уменьшению количества кортизола, а также альдостерона. Длительный недостаток последних и провоцирует аномальные изменения, ухудшение функций, заложенных природой.

Врожденную дисфункцию коры надпочечников считают главной причиной повышения адренокортикотропного гормона. Именно он оказывает влияние на работу органа. Из-за гиперактивной секреции возникает гиперплазия. У больных обоих полов наблюдается усиленная выработка мужских гормонов. Их чрезмерная концентрация вызывает гиперандрогенею. В клинической карте она проявляется отклонениями в развитии детородных органов, избыточной волосистостью.

Какие признаки указывают на патологию врожденной дисфункции коры надпочечников

Дефект белка 21-гидроксилазы вызывает различные симптомы. Степень их выраженности, общая картина зависят от типа и сложности патологии. Всего выделяют три формы заболевания:

Читайте также  Семя льна полезные свойства при похудении отзывы

Сольтеряющая. Встречается наиболее часто. Заболевание диагностируется при полной блокаде белка. Сразу после рождения у младенцев отмечаются симптомы. У девочек наблюдается гермафродитизм (увеличенный клитор, напоминающий форму мужского члена, сращение губ). У мальчиков возникает пигментация мошонки. Половой член имеет ненормальные размеры. Без своевременного лечения представители обоих полов остаются низкорослыми.

Вирильная. Этот тип предполагает частичное сохранение активности ферментатов. Симптоматика проявляется слабо или отсутствует.

Неклассическая. Дефект незначителен. Патология обнаруживается в возрасте12-14 лет. У девочек отсутствует менструация, наблюдаются ее нарушения, волосяной покров имеет мужской тип.

Как проводится диагностика надпочечников

Основной метод выявления отклонений – анализ на анамнестические данные. То есть, медики проводят оценку карт здоровья родственников, прежде всего родителей. Для постановки точного диагноза требуются лабораторные исследования. В ходе их проведения устанавливается уровень 17-гидроксипрогестерона, а также количества андрогенов.

Недостаток гормона надпочечников определяется посредством установления степени активности ренина, содержащегося в составе плазмы. Ее увеличение свойственно для сольтеряющей дисфункции. Инновационные технологии диагностики позволяют проводить генетические тесты.

Сразу после появления младенца на свет, примерно на 4-5 сутки, осуществляется сбор пяточной крови. Она проверяется на 17-гидроксипрогестерон, давая наиболее точные результаты.

Особенности лечения

Дисфункция коры надпочечников врожденного типа поддается коррекции. Методы лечения выбираются с учетом типа и сложности патологии. Основная схема базируется на гормональном замещении. Пациенту придется постоянно возмещать недостаток кортизола, подавлять секрецию андрогеном при помощи глюкокортикоидов. Их дозировка определяется индивидуально, зависит от массы факторов – возраста, пола, веса.

Взрослым пациентам, как правило, назначаются преднизолон, дексаметазон. Эти препараты имеют пролонгированное действие. Детям они не рекомендованы из-за высокого риска задержки роста.

Минералокортикоиды назначаются при недостаточном уровне альдостерона. В данном случае дозировка рассчитываться должна правильно.

В подростковом возрасте гормональное замещение выполняется с учетом половой принадлежности больного.

Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром (АГС) также известен как врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН). Синдром объединяет заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов метаболического пути синтеза стероидов.

Заболевание вызвано наследственным дефицитом ферментов, которые локализованы в коре надпочечников. Гормоны коры надпочечников включают минералокортикоиды (альдостерон), глюкокортикоиды (кортизол) и половые стероиды (тестостерон и эстроген). Синдром возникает, когда дефицит фермента приводит к снижению надпочечникового синтеза глюкокортикоидов. Происходит снижение ингибирующего влияния гормонов коры надпочечников на гипофиз, поэтому синтез и секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) увеличивается по механизму отрицательной обратной связи. АКТГ стимулирует увеличение размеров надпочечников и выработку ими промежуточных субстратов. Включаясь в другие пути синтеза, метаболиты вызывают повышение уровней других гормонов коры надпочечников — минералокортикоидов или андрогенов. Измененные уровни минералокортикоидов и половых гормонов приводят к аномалиям электролитного соотношения, проблемам с дифференциацией пола и другим признакам, и симптомам, в зависимости от дефицита фермента и его степени.

Частота встречаемости заболевания от 1:5000 до 1:67000.

Характеристика заболевания

ВГКН является одним из самых распространенных наследственных моногенных заболеваний, одновременно представляет собой вариант хронической первичной надпочечниковой недостаточности и группу патологии полового развития, а также половой дифференцировки. АГС включен в программу «Национальные приоритетные проекты» и введен в неонатальный скрининг. АГС в стертой (неклассической) форме является одной из причин нарушения репродуктивного здоровья (бесплодие, невынашивание беременности).

95% всех случаев ВДКН связаны с дефектом фермента 21-гидроксилазы. Остальные формы заболевания обусловлены недостаточностью ферментов:

  • 17α-гидроксилазы (P450c17) с недостаточностью 17,20-лиазы или без нее (синдром Биглиери);
  • 11β-гидроксилазы (P450c11): классическая и неклассическая форма;
  • 3β-дегидрогеназы;
  • 18-гидроксилазы (недостаточность альдостеронсинтетазы, дефицит P450c11);
  • недостаточность ароматазы (P450aroma);
  • 20, 22-десмолазы (синдром Прадера);
  • P450-оксидоредуктазы (P450or)

Дефект 21-гидроксилазы: классификация и клинические проявления

Ген CYP21, кодирующий фермент 21-гидроксилазу, локализован на коротком плече 6-й хромосомы. Описано более пятидесяти мутаций этого гена, приводящих к синтезу фермента со степенью активности от 0 до 60 %.

Патогенетической сущностью синдрома является нарушение процесса перехода 17-гидроксипрогестерона и 11-дезоксикортикостерона в 11-дезоксикортизол (рис 1). Развивается гормональная дисфункция, которая сводится к снижению синтеза кортизола альдостерона и избыточному накоплению предшественников кортизола. Избыток прегненолона, прогестерона, 17-гидроксипрогестерона конвертируется в надпочечениковые андрогены.

Рис.1. Недостаточность 21-гидроксилазы. Штриховкой выделены стероиды, синтез которых заблокирован.

Так происходит угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других, вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечивающего один из этапов стероидогенеза.

Существуют 3 варианта дефицита 21-гидроксилазы:

  • дефицит 21-гидроксилазы с сольтеряющим синдромом;
  • простая вирильная форма (неполный дефицит 21-гидроксилазы);
  • неклассическая форма (постпубертатная).

В зависимости от типа нарушения гена 21-гидроксилазы (положение мутации, количество мутации, зиготность), наблюдаются потери активности фермента разной степени. Отсюда разнообразие клинических картин при ВДКН. Формы заболевания можно разделить по тяжести течения: сольтеряющая — тяжелая, простая вирильная — средняя, неклассическая — легкая.

Симптомы недостаточности 21-гидроксилазы

При классической вирильной форме адреногенитального синдрома, наружные половые органы у девочек сформированы по гетеросексуальному типу — гипертрофирован клитор, большие половые губы напоминают мошонку, вагина и уретра представлены урогенитальным синусом. У новорождённых мальчиков явных нарушений выявить не удаётся. С 2–4 лет у детей обоего пола появляются другие симптомы адреногенитального синдрома, то есть андрогенизации: формируется подмышечное и лобковое оволосение, развивается скелетная мускулатура, грубеет голос, маскулинизируется фигура, появляются юношеские угри на лице и туловище. В пубертатном периоде у девочек не растут молочные железы, не появляются менструации. При этом ускоряется дифференцировка скелета, и зоны роста закрываются преждевременно, это обусловливает низкорослость.

При сольтеряющей форме 21-гидроксилазной недостаточности, помимо вышеописанных симптомов, у детей с первых дней жизни отмечают признаки надпочечниковой недостаточности. Появляются вначале срыгивания, затем рвоты, возможен жидкий стул. Ребёнок быстро теряет массу тела, развиваются симптомы дегидратации, нарушения микроциркуляции, снижается артериальное давление, начинается тахикардия, возможна остановка сердца вследствие гиперкалиемии.

Неклассическая форма адреногенитального синдрома характеризуется ранним появлением вторичного оволосения, ускорением роста и дифференцировки скелета. У девочек пубертатного возраста возможны умеренные признаки гирсутизма, нарушения менструального цикла (первый цикл может запаздывать или начаться раньше времени). В позднем возрасте при небольших дефектах гена на адреногенитальный синдром может указывать наличие бесплодия в анамнезе. Менструальный цикл может быть нерегулярным и иметь тенденцию к задержке. Невынашивание беременности при адреногенитальном синдроме встречается у четверти женщин с дефектным геном.

Для диагностики необходимо выполнить генетический анализ. Генетическое исследование гена 21 гидроксилазы и поиск основных мутаций в нем часто применяется в качестве метода подтверждающей диагностики, когда есть клинические проявления заболевания и врач предполагает ВДКН.

Проведение молекулярно-генетического анализа рекомендовано в первую очередь:

  • женщинам с диагнозом «замершая эмбриональная беременность»;
  • женщинам с привычным невынашиванием беременности;
  • женщинам с диагнозом СПКЯ неустановленной этиологии;
  • девушкам пубертатного возраста с проявлениями неклассической формы ВДКН: олигоменореей, гирсутизмом, акне и интерсексуальным типом телосложения;
  • девочкам младшего возраста с вирилизацией наружных гениталий для дифференциальной диагностики ВДКН с идиопатической врожденной вирилизацией наружных гениталий;
  • детям младшего возраста (2–4 года) с признаками преждевременного полового созревания по мужскому типу для дифференциальной диагностики вирильной формы ВДКН с надпочечниковой недостаточностью, гермафродитизмом другого генеза, различными вариантами преждевременного полового созревания и андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников.

Выявление мутаций в гене позволяют определять форму заболевания, прогнозировать его течение, а также определять вероятность рождения больного ребенка, возможности проведения пренатальной диагностики и лечения.

X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум — 2018

ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (ВДКН)

  • Авторы
  • Файлы работы
  • Сертификаты

Ключевые слова: врождённая дисфункция коры надпочечников, дефицит 21-гидроксилазы, 17-гидроксипрогестерон, вирилизация, неонатальный скрининг

Этиология и патогенез

ВДКН наследуется по аутосомно-рецессивному типу, т. е. болезнь проявляется с одинаковой частотой как у мальчиков, так и у девочек. В 90 % случаев врожденная гиперплазия коры надпочечников вызвана дефектом фермента 21-гидроксилазы (Р450с21). Остальные формы относятся к редко встречающимся.

В надпочечниках синтезируется 3 группы стероидных гормонов – минералокортикоиды, глюкокортикоиды и половые гормоны, в основном андрогены. Основным регулятором их биосинтеза является АКТГ, который оказывает также трофическое действие на железистую ткань надпочечников. При недостаточной продукции кортизола вследствие различных ферментативных дефектов по принципу обратной связи резко возрастает биосинтез гипофизом АКТГ. Оставаясь постоянно повышенным, АКТГ вызывает компенсаторную двустороннюю гиперплазию надпочечников, которая может частично компенсировать недостаточную продукцию гормонов. Вместе с тем, АКТГ резко увеличивает биосинтез и повышенную продукцию надпочечниками стероидов-предшественников основных гормонов.

Читайте также  Что такое бурсит и как лечить?

Вирильный синдром при ВДКН. Вирилизация наружных половых органов у плода женского пола при ВДКН происходит вследствие повышенной продукции надпочечниками андрогенов при недостаточности ферментов, которые принимают участие только в биосинтезе глюко- и минералокортикоидов. При постоянно повышенном уровне АКТГ и гиперстимуляции надпочечников в них происходит накопление промежуточных соединений, в частности 17-ОН-прогестерона, а активация вторичных путей их метаболизма (основные блокированы) усиливает образование андростендиона и тестостерона. Этому способствует и гиперплазия надпочечников. Как указывалось, выше, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система начинает функционировать на 10-12 неделе беременности. С 10-й недели происходит также формирование наружных половых органов плода, а повышенное образование андрогенов в надпочечниках нарушает этот процесс. Происходит вирилизация или андрогенизация наружных половых органов плода. Классическими формами ВДКН с вирильным синдромом являются 21- и 11-гидроксилазная недостаточность.

Синдром потери соли при ВДКН. Он развивается в результате недостаточной продукции альдостерона при дефекте ферментов 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и полном блоке 21-гидроксилазы. При этом развивается гипонатриемия, гиперкалиемия и обезвоживание. Описан и вариант недостаточного биосинтеза альдостерона при дефекте 18-дегидрогеназы, последнего фермента по пути биосинтеза этого гормона, при этом другие проявления ВДКН, характерные для остальных его вариантов, отсутствуют.

Синдром артериальной гипертензии. Он характерен для 11-гидроксилазной недостаточности, которая развивается вследствие дефекта кофермента Р450с11, в результате чего в надпочечниках происходит накопление дезоксикортикостерона, который хоть и является промежуточным соединением на пути биосинтеза альдостерона, уже обладает высокой минералокортикоидной активностью. Артериальная гипертензия отмечается и при недостаточности Р450с17 и дефекте фермента 17α-гидроксилазы и блокирования 17-гидроксилирования прогестерона.

Синдром неполной маскулинизации. Развивается у мальчиков с вариантами ВДКН, которые обусловлены недостаточностью ферментов, участвующих в биосинтезе тестостерона. Формирование наружных половых органов у плода мужского пола происходит нормально только при условии достаточной продукции андрогенов тестикулами, что предполагает сочетанный ферментативный дефект и в них. Была продемонстрирована недостаточность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы одновременно в надпочечниках и тестикулах, что предполагает общий генетический контроль биосинтеза тестостерона в этих железах внутренней секреции.

Синдром липоидной гиперплазии. Этот синдром обусловлен двойным дефектом: 1) нарушением стероидогенеза вследствие генетической мутации СТАР-протеина; 2) повреждением клеток за счёт накопления в митохондриях эфиров холестерина. Вследствие полного блока биосинтеза андрогенов (по-видимому, как в надпочечниках, так и в ткани тестикул) наружные половые органы плода обоего пола под влиянием автономной тенденции к феминизации формируются по женскому типу.

Классификация и клиническая картина

В настоящее время выделяют три основные формы ВДКН, которые составляют более 90% всех случаев болезни:

Простая, вирильная или компенсированная форма. Она обусловлена частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. Единственным клиническим признаком болезни при рождении является неправильное строение наружных половых органов.

У мальчиков наружные половые органы сформированы в целом правильно, по мужскому типу, но с различной степенью выраженности макрогенитосомии (увеличения размеров) и пигментации. При незначительной выраженности этих изменений в периоде новорождённости их могут не заметить.

У девочек наружные половые органы сформированы неправильно, с различной степенью выраженности вирилизацией. При лёгкой степени вирилизации отмечается только гипертрофия клитора, его форма не изменена и в ряде случаев эти изменения у новорождённых девочек не замечают. При более выраженной средней степени вирилизации (наблюдается наиболее часто) выявляется гермафродитное строение гениталий: клитор не только гипертрофирован, но и становится пенисообразным, формируется головка и крайняя плоть; уретра открывается одним отверстием с влагалищем, формируя sinus urogenitalis с узким воронкообразным входом во влагалище; малые половые губы гипоплазированы, большие половые губы становятся складчатыми и пигментированными. В более редких случаях при значительной вирилизации большие половые губы могут срастаться, напоминая расщеплённую мошонку; клитор с пенильной уретрой; может отмечаться атрезия наружных двух третей влагалища.

Тяжёлая, сольтеряющая форма. Эта форма обусловлена полным блоком 21-гидроксилазы. Изменения наружных половых органов идентичны простой вирильной форме. Если диагноз при рождении не был поставлен, то самое раннее на 2-3 сутки, иногда в течение первых 2-х недель после рождения появляется рвота фонтаном, жидкий стул, признаки дегидратации с последующим развитием коллапса или шока – развивается острая надпочечниковая недостаточность. Необходима неотложная посиндромная терапия.

Гипертоническая или гипертензивная форма. В основе её развития лежит недостаточность 11α-гидроксилазы. Клинически эта форма полностью идентична простой или вирильной, но сопровождается и артериальной гипертензией.

Редкие формы ВДКН. В случае несоответствия строения наружных половых органов генотипу новорождённого (при генотипе 46XYстроение гениталий женского типа) помимо других вариантов нарушения половой дифференцировки необходимо исключить и такие формы ВДКН, как врождённая липоидная гиперплазия и недостаточность 17-гидроксилазы.

Пренатальная диагностикастала возможной благодаря развитию техники молекулярно-генетических исследований, но ещё не вошла в широкую медицинскую практику и пока носит экспериментальный характер. При этом путём амниоцентеза в клетках амниотической жидкости или в пробах ворсинок хориона определяют возможность мутации Р450с21, в самой амниотической жидкости определяют уровень не только 17-ОН-прогестерона, но и других метаболитов. Родителей пробанда обследуют с нагрузкой препаратами АКТГ для исключения гетерозиготных носителей.

Диагноз надпочечниковой недостаточности

Диагноз острой надпочечниковой недостаточности, в том числе и в периоде новорождённости нередко ставится на основании анамнеза и клинических данных, т.к. необходимо, как правило, неотложное проведение посиндромной терапии по витальным показаниям, не дожидаясь лабораторных данных.

Развитие надпочечниковой недостаточности вероятно у любого остро заболевшего ребёнка с явлениями шока, периферического коллапса с частым пульсом слабого наполнения, у детей с признаками недостаточного питания, отстающих в развитии, с гипертермией, гипогликемией и судорогами. Характерна также гиперпигментация в области разгибательных и крупных складок, наружных половых органов, по белой линии живота, ареол. Гипонатриемия и гиперкалиемия по данным экспресс-анализа электролитов характерны для минералокортикоидной недостаточности, изолированная гипонатриемия может быть одним из проявлений глюкокортикоидной недостаточности.

Неправильное, а тем более гермафродитное строение гениталий всегда должно являться поводом для исключения различных вариантов ВДКН.

При проведении исследования гормонального профиля необходимо помнить о том, что и у здоровых новорождённых уровень кортизола низкий и не имеет ещё характерных для более старшего возраста суточных колебаний, поэтому его лучше определять с использованием нагрузочных проб. Для этого используют 1-часовой нагрузочный тест с АКТГ с последующим капельным введением глюкокортикоидов, солевых растворов. При первичной надпочечниковой недостаточности, включая ВДКН, нагрузочные тесты не требуются, т.к. уже исходный уровень АКТГ в крови резко повышен.

Для уточнения характера ферментативного дефекта и уточнения диагноза проводят исследование различных промежуточных метаболитов биосинтеза стероидов корой надпочечников. Скринингом (и диагностическим маркёром одновременно) наиболее часто встречающихся форм ВДКН является определение в крови новорождённого повышенного уровня 17-ОН-прогестерона, что характерно для недостаточности 21-гидроксилазы, независимо от степени её выраженности. С учётом особенностей клинических проявлений и строения наружных половых органов необходимо помнить, что повышенный уровень 17-ОН-прогестерона может также отмечаться при недостаточности 11-гидроксилазы, а его значительное повышение выявляется также и при дефиците 3β-гидрокси-стероиддегидрогеназы.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (Адреногенитальный синдром) скрининг, диагностика, лечение. Андреева Е.Н, Ужегова Ж.А., методические рекомендации, Москва, 2010

Федеральные клинические рекомендации – протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте, Проблемы эндокринологии №2, 2014г., с.42-50

Врожденная дисфункция коры надпочечников – обнаружении новой мутации гена 21-гидроксилаза / И.Г. Дзенис, О.В. Евграфов, Е.К. Быкова // Вестник РАМН, 2014

Руководство по эндокринологии детского и подросткового возраста / Р.Б. Базарбекова // Алматы, 2014 – с.252

Детская эндокринология. Атлас [Электронный ресурс] / под ред. И. И. Дедова, В. А. Петерковой. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Врожденная дисфункция коры надпочечников представляет собой группу заболеваний, обусловленных дефицитом ферментов, необходимых для синтеза стероидных гормонов надпочечников. В результате нарушения образования конечных продуктов происходит накопление веществ-предшественников, а именно 17OH-прогестерона. Его избыток сбрасывается на синтез мужских половых гормонов в сетчатой зоне коры надпочечников. При неклассическом варианте течения ВДКН дефицит фермента не столь значителен, как при сольтеряющей или вирильной форме, однако длительно существующий гормональный дисбаланс как на уровне желез внутренней секреции, так и на уровне высших звеньев регуляции может приводить к разнообразным нарушениям в работе репродуктивной системы, которые являются причиной бесплодия и невынашивания беременности у пациенток.

Читайте также  Сколько калорий тратится при подъеме по лестнице на 10 этаж

Цель работы: анализ литературы, посвященной современным представлениям о влиянии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников на репродуктивное здоровье женщин. Раскрытие роли нейроэндокринных нарушений в возникновении патологий организма и развитии бесплодия у пациенток.

По данным ВОЗ около 15% семейных пар репродуктивного возраста во всем мире сталкиваются с проблемой бесплодия [1]. Так, распространенность бесплодных браков в европейских странах составляет около 10%, в США – около 15%, в России – 17,5% (4–4,5 млн супружеских пар) [2]. Согласно данным Росстата за последние десятилетия все чаще регистрируется диагноз «бесплодие». С 1990 по 2012 гг. этот показатель вырос на 85% [3]. Такая тенденция обусловлена влиянием множества факторов, таких как генитальная и экстрагенитальная патология одного или обоих супругов, неблагоприятные социально-экономические условия, вредные привычки (курение, употребление алкоголя в больших количествах, избыток или дефицит массы тела), экологическая обстановка. Ведущими формами женского бесплодия являются трубно-перитонеальная, эндокринная, маточная, шеечная, иммунологическая. Эндокринное женское бесплодие, возникающее вследствие нарушения нормального фолликулогенеза в яичниках и овуляции, выявляется у 30% бесплодных пар [4]. К наиболее распространенным наследственным эндокринным заболеваниям, вызывающим нарушение работы репродуктивной системы, относится неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (нфВДКН) [5].

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, синдром Уилкинса) представляет собой наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Выделяют три формы адреногенитального синдрома: классическая (или сольтеряющая), вирильная и неклассическая (или постпубертатная). Последняя форма является самой распространенной и регистрируется в 0,1–0,2% случаев, а в некоторых обособленных группах при наличии близкородственных связей частота встречаемости может достигать 1–2% [6]. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников развивается вследствие дефицита ферментов, участвующих в стероидогенезе. Наиболее часто данная патология возникает из-за нехватки фермента 21α-гидроксилаза (90% случаев) или 11β-гидроксилаза [7]. Причиной развития нфВДКН является мутация структурных генов – преимущественно гена CYP21, который кодирует образование фермента 21α-гидроксилазы [8]. Исходя из того, какая мутация произошла – точечная микроконверсия или крупные нарушения в виде делеции и конверсии, – будет наблюдаться разная степень недостаточности фермента. При сохранении его активности более 5% говорят о неклассической форме ВДКН [6].

Патогенез развития неклассической формы ВДКН при дефиците фермента 21α-гидроксилазы [6]

Главным звеном патогенеза нфВДКН является блок на стадии синтеза кортизола. Известно, что холестерин служит предшественником прогестерона и 17-OH-прогестерона. Под действием фермента 21α-гидроксилазы данные соединения переходят в альдостерон и кортизол, однако в отсутствие фермента наблюдается их снижение, накапливается 17-OH-прогестерон (маркер ВДКН). Не использованный в пучковой зоне коры надпочечников, он утилизируется в сетчатой зоне, что сопровождается увеличением синтеза надпочечниковых андрогенов, преимущественно дегидроэпиандростерона (ДЭА) [6]. ДЭА является предшественником андростендиона и тестостерона. Из-за недостатка кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулируется выработка АКТГ, и порочный круг замыкается (рисунок). Развивается непрерывная гиперсекреция АКТГ, ведущая к стойкой гиперстимуляции коркового вещества надпочечников. Гиперфункция коры надпочечников приводит к ее патологической гиперплазии [4].

Диагностика нфВДКН представляет собой проблему, что связано, во-первых, с разной степенью выраженности клинических проявлений заболевания. У пациенток отмечаются нерегулярный менструальный цикл, рост волос по мужскому типу, себорея, акне, возникающие в постпубертатном периоде. Перечисленные симптомы зависят от степени дефицита фермента и могут не проявляться клинически. Во-вторых, это связано с недостаточной осведомленностью врачей о ВДКН и преуменьшением значения этой эндокринопатии в патологии репродуктивной системы. Таким образом, диагностика не проводится, назначается симптоматическое лечение юношеского акне и гирсутизма, а нерегулярный менструальный цикл связывают с подростковым возрастом.

В современном представлении нфВДКН рассматривается как полиэндокринопатия, так как дисбаланс стероидных гормонов не только отражается в нарушениях на уровне надпочечников, но и вызывает изменения в регуляции высших звеньев репродуктивной системы и приводит к развитию ряда нарушений.

Данная патология может быть причиной возникновения недостаточности лютеиновой фазы цикла вследствие развития гиперпролактинемии, что проявляется нарушением формирования желтого тела, снижением выработки прогестерона и уменьшением толщины эндометрия матки

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – генетическая группа заболеваний, в основе которой лежит дефект одного из транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. Общее в патогенезе данных состояний – снижение синтеза кортизола, ведущее к гиперпродукции АКТГ и, как следствие, развитию гиперплазии коры надпочечников и накопление метаболитов, предшествующих дефектному этапу стероидогенеза.

Из различных ферментных дефектов недостаточность 21-гидроксилазы встречается наиболее часто и протекает в виде двух клинических форм: вирильного и сольтеряющего синдромов.

Вирильная форма связана с частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. Как правило, при этом наблюдается компенсация функции коры надпочечников в результате повышенной секреции АКТГ, то есть уровень кортизола определяется на нижней границе нормы. Компенсаторное выделение АКТГ приводит к образованию значительного количества андрогенов, прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, которые угнетают сользадерживающую активность на уровне канальцев почек, что ведет к значительному увеличению продукции альдостерона.

У девочек с вирильной формой с рождения имеются признаки ложного гермафродитизма. Клитор гипертрофирован, напоминает по строению половой член, имеющий единое мочеполовое отверстие — урогенитальный синус, открывающийся у корня клитора, мошонкообразные большие половые губы.

У мальчиков с рождения отмечается увеличение полового члена, кожа мошонки морщинистая, выражена пигментация шва полового члена, кожи мошонки, передней линии живота, ареолы сосков.

В постнатальном периоде продолжается избыточная секреция андрогенов, усиливаются явления вирилизации. Дети быстрее растут, имеют развитую мускулатуру. Вначале больные обгоняют в росте сверстников, в дальнейшем же, после 9-10 лет, в связи с закрытием зон роста остаются низкорослыми. В возрасте 2–4 лет появляется преждевременное оволосение на лобке, подмышках, туловище, лице. У некоторых мальчиков значительно увеличивается половой член и появляются эрекции. Телосложение девочек мускулинного типа. В пубертатный период менструации не наступают, молочные железы не развиваются, так как повышенная секреция андрогенов надпочечниками по принципу обратной связи тормозит образование и выделение гонадотропинов. У мальчиков по этой причине угнетается развитие яичек — они остаются маленькими.

При сольтеряющей форме дефицит 21-гидроксилазы более глубокий, поэтому наряду с дефицитом образования кортизола происходит резкое снижение биосинтеза альдостерона. Если при вирильной форме потеря натрия, обусловленная избыточной продукцией прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, компенсируется избыточной секрецией альдостерона, то при сольтеряющей форме снижено образование альдостерона. Результатом такого комбинированного действия является развитие клинической картины по типу острой надпочечниковой недостаточности.

Значительно реже встречается гипертоническая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, когда, кроме обычной вирилизации, имеются дефекты сердечно-сосудистой системы, обусловленные длительной артериальной гипертонией. Эту форму нередко диагностируют поздно, уже при вторичных сосудистых изменениях.
У некоторых больных даже в раннем возрасте развиваются гипертонические кризы с кровоизлияниями в мозг, иногда с последующим гемипарезом. Тяжесть гипертонии, как правило, зависит не столько от возраста ребенка, сколько от выраженности дефекта биосинтеза гормонов коры надпочечников, т. е. количества выделяемых 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола. Нередко (при позднем выявлении гипертонии) у больных есть вторичные изменения сосудов почек, сердца, глазного дна. В моче иногда выявляют альбуминурию, лейкоциты, эритроциты, цилиндры. Артериальное давление обычно колеблется от 120/70 до 230/170 мм рт. ст.

Диагностике этого заболевания помогает тщательно собранный семейный анамнез: нарушения полового развития у родственников, сочетание низкорослости с бесплодием, рано умершие новорожденные с неправильным строением наружных гениталий.
Рентгенологические методы включают рентгенографию кистей с лучезапястными суставами. С 2—3 лет устанавливают опережение скелетного созревания, причем в дальнейшем разница между паспортным и костным возрастом увеличивается, так что к 10—12 годам зоны роста, как правило, закрываются. Больным с врожденной дисфункцией коры надпочечников свойственна преждевременная кальцинация костно-хондральных соединений и ребер на рентгенограммах грудной клетки.